Budoucí léčebné postupy vedoucí k optimálním výsledkům

v léčbě NSCLCLucio Crinò

Perugia Hospital, Perugia, Italy

Information about future treatment approaches and clinical trials will be presented, including

unlicensed indications and/or novel agents

Další směry v léčbě NSCLC?

Individualizovaná péče

Nové cíle

Unikátní kombinace

Používání biomarkerů k předpovědi výsledků a k lepšímu rozhodování při výběru léčby

Pokračující výzkum nových signálních cest aktivních při vzniku a růstu nádoru a vývoj nových léků cílených na tyto signální cesty

Použití několika cílených léků a tak blokovat několik signálních cest se synergním účinkem

Mutace EGFR u NSCLC

KK

18

19

20

21

Delece

L858R

Inserce

G719X3,2%

48,2%

42,7%

3,7%

Kinázovádoména

P-klička

C helix

A-klička

Exony

Mitsudomi, et al. Int J Clin Oncol 2006

C-lalok

Aktivační klička

N

N-lalok

P-klička

Vazebné místo ATP

C

C helix

Mutace EGFR se nacházejí zejména na exonech 19 a 21

„Divoký“ typ EGFR

HR=0,74 (0,52–1,05)p=0,0924

Mutace exonu 19 nebo 21

100

80

60

40

20

0

Pře

žití

(%

)

Doba (měsíce)0 6 12 18 24

Zhu, et al. JCO 2008

Erlotinib zlepšuje přežití nemocných s mutací EGFR (malý počet nemocných)

Jasný trend k lepšímu přežití nemocných s „divokým“ typem EGFR

Erlotinib je účinný jak u nemocných s mutaci EGFR, tak při „divokém“ typu EGFT

Medián (měsíce)

Erlotinib (n=115) 7,9

Placebo (n=55) 3,3

Medián (měsíce)

Erlotinib (n=15) 10,9

Placebo (n=19) 8,3

HR=0,55 (0,25–1,19)p=0,1217

100

80

60

40

20

0

Su

rviv

al (

%)

Doba (měsíce)0 6 12 18 24

U nemocných s mutací EGFR dosaženo vysoké četnost odpovědí (ORR) a dlouhé doby do

progrese (TTP)

% CR PR SD

Všichni nemocní s mutací EGFR (n=193) 13,3 57,5 19,3

Exon 19 (n=116) 14,4 59,5 16,2

Exon 21 (n=76) 10,1 55,1 24,6

Sirera, et al. ESMO 2008

ORR: 71 %Exon 19 ORR: 74 %Exon 21 ORR: 65 %

Exon 19 medián = 14 měsíců Exon 21 medián = 11 měsíců

Nemocní s mutací EGFR mohou při léčbě erlotinibem dosáhnout obzvlášť příznivých výsledků

Medián TTP = 12 mos

Všichni nemocní s mutací

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Pra

vděp

od

ob

no

st

Doba (měsíce)0 10 20 30 40

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Pra

vděp

od

ob

no

st

Doba (měsíce)0 10 20 30 40

Prospektivní studie s léčbou nemocných s mutací EGFR inhibitory tyrosinkinázy EGFR

AutorNemocní ve

skríninkuMutace EGFR

LékORR

(%)TTP

(měsíce)

Inque 99 16 Gefitinib 75 9,7

Paz-Ares 1 047 127 Erlotinib 82 13,3

Okamats 118 32 Gefitinib 75 ND

Sutani 100 38 Gefitinib 78 9,4

Morikawa 128 46 Gefitinib 62 9,7

Porta 2 312 307 Erlotinib 73 –

ORR = četnost odpovědí, TTP = doba do progrese

Erlotinib vede ke klinickému benefitu jak u nemocných s mutací EGFR, tak při „divokém“

typu EGFR (studie SATURN)

Log-rank p<0,0001

HR=0,10 (0,04–0,25)

Pra

vděp

od

ob

no

st P

FS

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Doba (měsíce)

Erlotinib (n=22)

Placebo (n=27)

Log-rank p=0,0185

HR=0,78 (0,63–0,96)1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

Doba (měsíce)

Erlotinib (n=199)

Placebo (n=189)

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96

Mutace EGFR „Divoký“ typ EGFR

Interakce p<0,001

Brugger, et al. ASCO 2009; Cappuzzo, et al. ASCO 2009PFS = přežití bez progrese

Mutace EGFR (60 % testované populace)

„Divoký“ typ EGFR (40 % testované populace)

Pra

vděp

od

ob

no

st P

FS

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

00 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24

Doba (měsíce) Doba (měsíce)

Gefitinib (n=132)CP (n=129)

HR=0,48 (0,36–0,64)p<0,0001

Gefitinib (n=91)CP (n=85)

HR=2,85 (2,05–3,98)p<0,0001

Výsledky studie IPASS: benefit gefitinibu je omezen jen na nemocné s mutací EGFR

Mok, et al. Ann Oncol 2008

Potvrzen prediktivní a prognostický význam mutací EGFR Při rozhodování o léčbě by měl být znám stav (mutace) EGFR

PFS = přežití bez progrese

Gefitinib (%)(n=609)

CP (%)(n=608)

Věk <65 let 73 74

Střední věk (rozptyl), roky 57 (24–84) 57 (25–84)

Ženy* 79 79

WHO PS 0/1/2* 26/64/10 26/63/11

Nekuřáci* 94 94

Lehcí bývalí kuřáci* 6 6

Průměrná doba kouření, roky 11,5 (n=38) 14,5 (n=39)

Průměrná doba od ukončení kouření, roky

24,6 (n=38) 23,4 (n=39)

Metastatické onemocnění 75 76

Doba od diagnózy <6 months 96 94

Čínské etnikum‡ 52 50

Japonské etnikum‡ 19 20

*1 ze 3 stratifikačních faktorů‡Nerovná se státní příslušnost

Populace ve studii IPASS byla silně selektovaná na základě klinických

charakteristik

Mok, et al. Ann Oncol 2008

Selekce jen na základě klinických charakteristik nedokáže identifikovat nemocné

s mutací EGFR

Celková četnost mutací EGFR = 59,7 % (261/437)

Sam

ple

s o

f E

GF

R m

uta

tio

n+

(%

)

57,160,7

46,9

57,860,2

56,7

68,5

60,063,0

49,0

80

60

40

20

0 Muži Ženy PS 0/1 PS 0/2 Nekuřáci Lehcí ex-kuřáci

Lokálně pokročilý

Meta-statický

Věk<65 let

Věk≥65 let

Mok, et al. Ann Oncol 2008

EURTAC: erlotinib v první linii u nemocných s NSCLC s mutací EGFR

Primární cíl: přežití bez progrese (PFS)

Sekundární cíle: četnost odpovědí (ORR), jednoleté přežití, celkové přežité (OS), bezpečnost, kvalita života, místo progrese

Erlotinib 150 mg/daydoprogrese

Dosud neléčený NSCLC

Mutace EGFR (exon 19 nebo L858R)

PS 0–2

n~150Chemoterapie

platinovým dubletem

Studii zahájila Spanish Lung Cancer Group (GECP)

Studie rozšířena do Itálie a Francie

R

Prospektivní studie SATURN potvrdila benefit z léčby erlotinibem jak u nemocných s NSCLC s mutací EGFR, tak u nemocných s „divokým“ typem EGFR

– nemocní s mutací EGFR měly benefit z léčby erlotinibem obzvlášť výrazný

Data o výsledcích hodnocení biomarkerů ve studii SATURN viz poster (Brugger et al.)

Mutace EGFR předpovídají vysoký klinický benefit při léčbě erlotinibem

Inhibice receptoru 1 pro insulinu podobný růstový faktor

[Insulin-like growth factor receptor-1 (IGF-1R)]

Nový léčebný postup

Signální cesta IGF-1R

Proliferace Přežití Metastazování

IGFBP = insulin-like growth factor binding protein; IRS1 = insulin receptor substrate 1 Dle: Pollak et al, Nat Rev Cancer 2004

IGF-1R

IGF-II IGF-I

P P

PTEN

mTOR

Akt

IRS-1

Translace Transkripce

PI3K

RAF

MEK

ERK

IGFBPs

RAS

Podklady pro výzkum IGF-1R jako cíle léčby

Nekontrolovaná proliferace a zvýšené přežití jsou důsledkem:

– nadměrné exprese receptoru nebo ligandu1,2

– snížené exprese negativních regulátorů IGFBPs3

Zvýšená signalizace cestou IGF-1R může vést k resistenci na radioterapii, hormonální léčbu či cílenou léčbu4–6

Inhibice IGF-1R suprimuje buněčnou invazi a metastazování in vivo7

1Kaleko, et al. Mol Cell Biol 1990; 2Khandwala, et al. Endocr Rev 20003Quinn, et al. J Biol Chem 1996; 4So, et al. Clin Cancer Res 2008

5Nahta, et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 6Milano, et al. Eur J Cancer 2006; 7Dunn, et al. Cancer Res 1998

R1507 cílený na IGF-1R

R1507

– plně humánní IgG1 monoklonální protilátka proti IGF-1R

– inhibuje aktivaci IGF-1R oběma ligandy (IGF-I a IGF-II)

– výsledkem je „downregulace“ IGF-1R

– nemá agonistickou aktivitu

Blokování cesty IGF-1R brání přenosu signálů

R1507 prokázal klinickou aktivitu Nemocný 7002:

– 27letý už

– Ewingův sarkom hrudní stěny s metastázami do plic (1997)

– SD PR po 25 týdnech léčby R1507 v dávce 1 mg/kg týdně

Nemocná 8012:

– 28letá žena

– Ewingův sarkom kosti křížové s metastázami do plic (2003)

– PR po 6 týdnech léčby R1507 v dávce 9 mg/kg týdně

Vyšetření v týdnu 2529. prosince 2006

Před léčbou19. června 2006

Nemocný 7002

Vyšetření v týdnu 625. ledna 2007

Před léčbou8. prosince 2006

Nemocná 8012

Roche, data on file

Vzájemná komunikace mezi cestami EGFR and IGF-1R může vést k resistenci

U mnoha typů nádoru byly pozorovány zvýšené úrovně IGF-1R a EGFR a příslušných ligandů1,2

Mnoho nemocných s úvodní odpovědí na anti-EGFR léčbu následně relabuje3

Zvýšená signalizace IGF-1R může vést k resistenci na inhibitory EGFR4,5

Kombinace léků, které inhibují obě cesty může vést ke zlepšení výsledků

1Capdevila, et al. Cancer Treat Rev 2009; 2Riedemann, et al. Endocr Relat Cancer 2006;3Pao, et al. PLoS Med 2005; 4Morgillo, et al. Cancer Res 2006; 5Guix, et al. J Clin Invest 2008

IGF-1R

IGF-II IGF-I

PTEN

mTOR

Akt

IRS-1

Translation Transcription

PI3K

MEK

ERK

EGFR

RAF

RAS

Kombinace erlotinibu a R1507 vede ke zmenšení nádoru v modelu s

xenoimplantátem NSCLC Kombinace erlotinibu a

R1507 prokázala statisticky významnou synergii u subkutánních xenoimplantátů H322M NSCLC

Kombinační léčba erlotinibem a R1507 chrání nádorové buňky před anti-apoptotickou a růstovou signalizací IGF-1R and EGFR

Roche, data on file

Objem nádoru v průběhu času

Vehikulum 0 mg/kg p.o.

Kombinace

Medián ± inter quartile range

den studie

Ob

jem

nád

oru

(m

m3)

600

500

400

300

200

100

020 30 40 50 60

Erlotinib50 mg/kg p.o.

R150718 mg/kg i.p.

NO21746: účinnost R1507 plus erlotinibu na dobu přežití bez progrese (PFS) nemocných s NSCLC stádia IIIB/IV s progresí

při léčbě erlotinibem v monoterapii ve druhé/třetí linii

Primární cíl: četnost přežití bez progrese (PFS) po 12 týdnech

Sekundární cíle: – Přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS), četnost odpovědí (ORR), doba do

odpovědi, doba do progrese (TTP), trvání odpovědi– Odpověď dle PET vyšetření po 4 týdnech– Výzkum možných tkáňových a sérových biomarkerů, které by mohly predikovat odpověď– Výzkum mechanismu resistence na erlotinib u NSCLC

12

TÝDNŮ

Ukončení léčby ve studii

Pokračování léčby ve studii

Pokračující léčba erlotinibem 150 mg/den

Přidán R15079 mg/kg týdně

Ano

Ne

Povinná biopsie nádoru do 4 týdnů od zahájení léčby R1507† (pro hodnocení biomarkerů)

CT/MR každých 6 týdnů

PET po 4 týdnech

Povinné kontrolní vyšetření (CT/MR) při známkách progrese

Stádium I: Zhodnocení po zařazení 13 nemocných, dle výsledků:Stádium II: Zařazení dalších 30 nemocných

Nemocní s inoperabilním NSCLC

stádia stage IIIB/IV s progresí

po předchozím klinickém benefitu* při léčbě druhé nebo třetí

linie erlotinibemn=43

PD

NO21160: účinnost dvou dávkových schémat R1507 v kombinaci s erlotinibem u nemocných s pokročilým NSCLC

po chemoterapii první nebo druhé linie

Primární cíl: četnost přežití bez progrese (PFS) po 12 týdnech

n=50

n=50

n=50

R1507 9 mg/kg týdně +

erlotinib 150 mg/den

Placebo týdně+

erlotinib 150 mg/den

Placebo každé 3 týdny+

erlotinib 150 mg/den

R1507 16 mg/kg každé 3 týdny

+erlotinib 150 mg/den

Ukončení léčby ve studii

Pokračování léčby ve

studii

Randomizace

Týdenní režim

Třítýdenní režim

Ano

Ne

2:1

CT/MR každých 6 týdnů

2:1

K dispozici musí být archivní vzorek nádoru z úvodní nebo následné biopsie a odeslána před randomizací Roche

Randomizace

RRandomizace

12

TÝDNŮ

PD

Nemocní s inoperabilním NSCLC stádia IIIB/IV u nichž

selhaly 1 nebo 2 režimy

standardní chemoterapie

n=150

Sekundární cíle– PFS, OS, ORR, doba do odpovědi, doba do PD, trvání odpovědi– Výzkum možných tkáňových a sérových biomarkerů, které by mohly predikovat odpověď

– Výzkum mechanismu resistence na erlotinib u NSCLC

Závěry

Klinické studie prokazují, že všichni nemocní mají benefit z léčby erlotinibem, tento benefit je zvlášť výrazný u nemocných s mutací EGFR

Inhibice IGF-1R je novou slibnou možnosti protinádorové léčby

– klinická aktivita R1507 prokázána u Ewingova sarkomu

– kombinace s erlotinibem je slibnou léčbou NSCLC a je v současné době klinicky testována