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BZD & Ｚ -drug 的 合理及安全性使用

張家銘醫師林口長庚醫院精神科

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請各位醫師協助問卷填寫• 2013 年食品藥物管理局委託計畫 :

• 《鎮靜安眠類管制藥品— Benzodiazepines (BZD) 、 Non-BZD ，醫師處方行為及用藥態度調查》。( 研究編號 102TFDA-JFDA-201)

• 請各位協助醫師問卷填寫，約十分鐘

萬分感謝 !!!

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Outlines

• BZD 的作用與使用

• Z-drug 的作用與使用

• BZD 與 Z-drug 在台灣的使用、副作用

• BZD 與 Z-drug 在台灣的規範

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BZD 的作用與使用

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安眠藥物的演進• 1860: chloral hydrate• 1900: barbiturates• 1960: benzodiazepines(BZDs)• 1980: non-benzodiazepine

GABAA agonists. ex:zolpidem, zaleplon, zolpiclone

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1860:chloral hydrate

1900:barbiturates1960:BZDs

1980:Z-drugs

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安眠藥物的演進Benzodiazepines (BZDs)

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Benzodiazepine pharmacology

Darcourt G, et al. J Psychopharmacol 1999;13:81-93

• Facilitation of GABA neurotransmission via non-selective binding to the Ω1, Ω2 and Ω3 subunits of GABAA receptor

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Classification of BZD

• Fludiazepam (Erispan)

• Chlorazepixide (Librium)

• Lorazepam (Ativan)

• Oxazepam (Serenal)

• Triazolam (Halcion)

• Lormetazepam (Loramet)

• Estazolam (Eurodin)

• Diazepam (Valium)

• Bromazepam (Lexotan)

• Nitrazepam (Modagon)

• Alprazolam (Xanax)

• Flunitrazepam (Rohypnol)

• Midazolam (Dormicum)

• Clonazepam (Rivotril)

• Brotiazolam (Lendormin)

• Flurazepam (Dalmane)

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Choice of BZD

• Onset: rapid or slow • Rapid: feel the onset and interpreting it as therapeutic

• But complain sedation or loss of control

• Potency: high or low• High potency: effective in panic disorder & epilepsy

• But increase the risk of dependence

• Duration: long or short• Distribution:(alpha phase): emergency; single

• Elimination:(beta phase): stable; repeated

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BZD: Route of administration

• Oral:• Well absorbed in stomach, but antacids seriously interfere

• Achieving peak plasma level within 1-3 hrs

• IM:• Valium, Ativan absorbed well in deltoid muscle

• Librium poorly absorbed

• IV:• For emergency sedation, extremely agitation

• Slowly push to prevent respiratory arrest

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BZD: Long / short half life

• Long half-life • Advantages:

• Less frequent dosing• Lack of interdose

rebound anxiety• Withdrawal problems

less

• Disadvantages:• Accumulation • Hangover

• Short half-life• Advantages

• No accumulation• Less daytime

drowsiness

• Disadvantages• More frequent dosing• Rebound insomnia• Interdose rebound

anxiety and early morning anxiety

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BZD: High/ low potency

• High potency & short acting: • Xanax, Midazolam, Ativan, Halcion

• High potency & long acting: • Clonazepam

• Low potency & long acting: • Librium, Valium, Flurazepam

• Low potency & short acting: • Oxazepam, Temazepam

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BZD indication - anxiety• Situational anxiety:

• Valium 2-5 mg tid or Ativan 0.5-1 mg tid• General anxiety disorder:

• Valium 15-30 mg/day• Panic disorder:

• Xanax 2-10 mg/day (tid), rivotril 1.5-5 mg/day(bid - tid )• Simple phobia:

• Ativan 1-2 mg or Valium 5-10 mg( single use )• Obsessive-compulsive disorder:

• Xanax 4-12 mg/day• PTSD:

• Rivotril 1.5-3.0 mg/day

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BZD indication - depression

• Depression: Xanax 2-10 mg/day (tid - qid)

• Depression with anxiety: BZD 1-2wks

• Depression with insomnia: short-term BZD hs for 1-

2 wks

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BZD indication - insomnia

• Difficult to fall sleep: rapid onset BZD • e.g.: Flurazepam, Valium

• Difficult to maintain sleep: long-lasting BZD• e.g.: Flurazepam

• Hangover: long-lasting BZD• e.g.: Flurazepam

• Rebound insomnia: short-acting BZD discontinued

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BZD indication – alcohol withdrawal

• Alcohol withdrawal:

• Valium 5-20 mg or Librium 25-50mg q2h

Ativan 1-5 mg q2h ( elderly, cirrhosis )

• Mania, schizophrenia, agitation:

• Haldol 5mg + Ativan 1-2 mg IM q1-2hr

• Akathisia: BZD, b-blocker

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BZD: short-term use or single dose

• Treatment of insomnia• estazolam, flurazepam,

lorazepam, triazolam

• Acute anxiety or agitation• Lorazepam

• Control of acute psychosis• Lorazepam

• Status epileptics• Rivotril, diazepam

• Preoperative sedation• Lorazepam, diazepam

• Resetting sleep schedule after time zone change• Triazolam

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BZD: long-term use or multiple dose

• Long-term Tx of anxiety• rivotril, eriapan, xanax

• Tx of sleep latency insomnia (> 14 days)• estazolam, triazolam

• Adjunctive use with antidepressants (7-14 days)• diazepam, lorazepam

• Neuroleptic induced akathisia (> 14 days)• Lorazepam, oxazepam

• Any chronic use in elderly• Oxazepam, lorazepam

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BZD: caution

• Elderly and cirrhosis: lorazepam

• Pregnancy: no definite prove of tetraogenesis

• Dependence: physical and psychological dependence

• Tolerance: cross tolerance with barbiturate, alcohol, .....

• Withdrawal: short-lasting BZD discontinued

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BZD: caution

• Disinhibition: easily happened at personality

disorder and past Hx of loosing of control

• Abuse: shift short-acting to long-acting

• Overdose: death often due to polysubstance abuse

• Interaction with alcohol: the same GABA receptor

to inhibit CNS

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Substance abuse (DSM-IV)

• Recurrent use lead to significant impairment or

distress, with at least one occur within 12-month:

• fail the role at work, school, home

• physically hazardous

• legal problems

• social or interpersonal problems

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Substance dependence (DSM-IV)• Maladaptive pattern use lead to impairment or

distress, as with three (or more) occur within 12-month: • tolerance :

• need for markedly increased amounts to achieve intoxication or desired effect

• markedly diminished effect with continued use of the same amount

• withdrawal: • withdrawal syndrome • the same (or a closely related) substance is taken to

relieve or avoid withdrawal symptoms

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Substance dependence (DSM-IV) • often taken in larger amounts or over a longer

period than was intended • persistent desire or unsuccessful to cut down or

control • spent time to obtain, use the substance, or

recover from its effects • social, occupational or recreational activities are

given up or reduced • continued despite knowledge of persistent or

recurrent physical or psychological problem

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Outpatient prescription patterns by psychiatrists between the US vs. Taiwan

Antidepressants

% o

f ou

tpat

ient

s

62.3

18.1

Adapted by Shen WW, based on data: (1) Pincus HA, et al., Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 441-449, (2) Su TP, et al., Chinese Med J 2002; 65: 378-391

*46.3

Benzodiazepines

32.1

70-60-50-40-30-20-10- 0-

*Combining anxiolytics 24.1% with hypnotics 22.2%

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國內有失眠症適應症之安眠藥藥品學名 管制 常見商品名 上市劑量 建議劑量 作用 半衰期

非苯二氮平類藥物

Zolpidem 第四級 Stilnox (使蒂諾斯 ) 10 mg 5-10 mg 短效 1.5-2.4小時

Zopiclone 第四級 Imovane (宜眠安 ) 7.5 mg 3.75-7.5 mg 短效 5-6小時

Zaleplon 第四級 10 mg 5-10 mg 短效 1.0小時

苯二氮平類藥物

Estazolam 第四級 Eurodin (悠樂丁 ) 2 mg 1-2 mg 中效 8-24小時

Triazolam 第三級 Halcion (酣樂欣 ) 0.25 mg 0.125-0.25 mg 短效 2-3小時

Flunitrazepam 第三級 Rohypnol (羅眠樂 ) 1 mg 0.5-1 mg 中效 10-20小時

Brotizolam 第三級 Lendormin (戀多眠 ) 0.25mg 0.25-0.5 mg 中短效 7小時

Nitrazepam 第四級 Mogadon (眠確當 ) 5mg 5-10 mg 中效 18-38小時

Midazolam 第四級 Dormicum (導眠靜 ) 7.5mg 7.5-15mg 短效 1.5-2.5小時

Nimetazepam 第三級 Erimin (愈利眠 ) 5mg 5mg 中效 26小時

Flurazepam 第四級 Dalmadorm (當眠多 ) 15, 30 mg 15-30 mg 長效 40-100小時

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Z-drug 的作用與使用

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Selection of hypnotics

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Zolpidem

• Non-BZD

• BZD-GABA-CL

• Selective w1 (BZ1)

• Short acting (3 hrs), immediate onset

• More sedative/hypnotic, less anxiolytic

• Less dependence, PRN use

• Caution: dependence, memory impairment

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• 台北當代藝術館舉行「使蒂諾斯之夢遊美術館」的藝術展演活動，號召百人帶自己的使蒂諾斯，服藥後進展場參觀展覽

• 第四級管制藥品使蒂諾斯服用後，可能短暫失憶、夢遊，也可能導致成癮性、依賴性，屬於處方藥，但藝術家在「使蒂諾斯之夢遊美術館」展演活動上，竟疑似在現場提供給參加者服用。

• 裝在藥盒子裡的是糖果 ? 展場若發安眠藥 最重罰 75 萬 ( 違反管制藥品管理條例，未經醫師處方擅自使用及調劑管制藥品 )

2011-04-05 中國時報

號召民眾服藥體驗「百人夢遊」，看展覽前先吃安眠藥

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Relative Abuse Liability

0 20 40 60 80 100 120

Likelihood

Toxicity

PentobarbitalMethaqualoneDiazepamFlunitazepamLorazepamGamma-hydroxybutyrateTemazepamZaleplonEszopicloneTriazolamZopicloneFlurazepamZolpidem＊＊EstazolamOxazepamDiphenhydramineQuazepamTrazodoneRamelteon

Score

Griffiths Sr, Johnson MW. J Clin Psychiatry. 2005.

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優眠膜衣錠 Zoldem (10mg)

• ADULT: 10mg qhs. With hepatic or renal

function impairment, or geriatric- Initially 5mg

• Onset: 7~30 mins

• Limit: 10mg/d

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Zaleplon ; Sotalon ; 舒得夢膠囊• Onset: 30~60 mins• Limit: 20mg/d

• 可維持約 6 小時的睡眠，醒來後較無昏沉感，反彈性失眠較少

• 治療難以入睡之失眠病人，僅適用於嚴重、病人功能障礙或招授極度壓力之失眠患者

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Stilnox 10mg tablets 使蒂諾斯錠 衛署藥字第 021531 號

[ 成分 ]每錠（ Tablet) 含有 Zolpidem hemitartate…………….10 公絲[ 適應症 ]失眠症[ 用法、用量 ]口服 本要須由醫師處方使用劑量65 歲以下之成人：每天一錠。65 歲以上之成人或有肝功能不全者：建議劑量為每天半錠，只有極少數案例才能增加一錠。在所有的情況下，劑量都不可以超過每一天一錠 10 公絲。因為沒有相關資料，所以不建議兒童使用 STILNOX 。用法治療期間應當盡量縮短治療期，治療數天，最多治療 4 週。- 偶而失眠：治療 2-5 到天（例如旅行造成的失眠）。- 暫時性失眠：治療 2-3 週（例如嚴重事件有關的失眠）。對於偶而失眠或短暫性失眠，可依患者的症狀，將 STILNOX 處方為持續性治療，或患者需要時使用的治療。有些案例可能需要持續治療 4 週以上，這只有審慎再評估過患者後，方可為之。

（ zolpidem）

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Effects of BZD, zopiclone, zolpidem, zaleplon in insomnia

BZD Zopiclone Zolpidem Zaleplon

Sleep latency ↓ ↓ ↓ ↓

Awakenings ↓ ↓ ↓

Total sleep time ↑ ↑ ↑

Stage 2 ↑ ↑ ↑

Delta Sleep ↓ ↓

REM sleep

Subjective quality

↑ ↑ ↑ ↑

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Stilnox CR: Recommended dose • Stilnox CR 國內核准適應症及用法用量

• 【適應症】：失眠症。可用於治療失眠，其特徵為入睡困難及 / 或睡眠無法持久

• 【用法用量】： Stilnox CR 劑量必須因人而異。成人起始建議劑量為 6.25 毫克，老年人、虛弱的患者、肝功能不全患者建議劑量為 6.25mg ，於睡前服用。

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Stilnox CR特殊雙層錠 = 快速導入睡眠 +整夜睡眠

• 療效 : 延長睡眠時間 1~2 小時• 後半夜睡眠品質好 (減少用量 或合併用藥）

• 安全性 : Stilnox CR 6.25mg 安全性高• 藥物動力學為短半衰期，不影響日間功能• Stilnox CR 6.25mg濃度穩定（失憶、夢遊等事件與血中濃度之正相關

性。）

• 適合對象 :• 初發病人及在意安全性 ( 老年人、女性敏感體質、肝或腎功能不佳者 )

• 服用短效 BZD 、 zolpidem 而效果不夠長的患者• 服用中效 BZD 、 zopiclone 而有日間頭暈等殘餘症狀患者

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BZD 與 Z-drug 在國內的使用、副作用

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主要發現• 使用 non-BZD 類藥物在 8 年 (2000-2007) 的研究期間，

上升 2.3倍之多， zolpidem 是 non-BZD 類藥物中最主要的使用藥物

• 門診處方箋數 non-BZD比例，從六成逐年增加至九成• 台灣引進 non-BZD 類藥物後， BZD 使用並未減少，而

是造就新的 non-BZD 使用族群。服用高劑量 non-BZD的總人數亦倍數成長

• 愈是都會化、人口愈密集的地區使用量愈高，長期使用以女性患者居多

建議事項• Non-BZD 的使用與 BZD一樣需要加強管制

衛生署管管局 2009 科技計畫

BZD & Z-drug 使用趨勢

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Zolpidem 已經發現哪些問題？• 國內外報告陸續發現 : zolpidem 可能出現濫用、依賴、戒斷現象，有研究顯示 zolpidem 其濫用的可能性相似於BZD 。學者主張應該重新評估其依賴的危險性。

• 幻覺 (hallucination ) 、意識混亂（ confusion）、激動（ agitation）、感覺扭曲（ sensory distortion）、頭暈、頭痛、嗜睡、妄想、異常思考、失憶（ amnesia）、夢遊、惡夢、譫妄、癲癇…。

• 高醫研究 zolpidem 使用者 5%出現 amnesia and

somnambulism

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使用 Zolpidem 增加住院老人跌倒風險• Method:

• 林口長庚ㄧ年病人安全通報住院跌倒老人 (n = 165).

• 1:1 配對性別、年齡、同期住院• 比較住院前一日的診斷與用藥

• Results: • 診斷 cancer, 與使用 zolpidem, BZD, narcotics,

antihistamines 顯著增加老人住院跌倒風險 .

• 控制 cancer, zolpidem, narcotics, 及 antihistamine, 住院老人使用 BZD (OR) = 2.26, 95% CI = 1.21-4.23) 及 BZD doses 1 mg/day in diazepam equivalents (OR =2.14, 95% CI =1.04-4.39) 仍顯著增加風險 .

Chang et al. Int J Geriatr Psychiatry 2011

BZD 與 Z-drug 在國內的規範

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Z-drug 健保修訂使用規定 Zaleplon 、 zolpidem 及 zopiclone （ 98/1/1 、 98/5/1 、 98/10/1）1. 使用安眠藥物，病歷應詳載病人發生睡眠障礙的情形，並 作適當的評估和診斷，探討可能的原因，並提供衛教建立 良好睡眠習慣。 (98/5/1)

2. 非精神科醫師、神經科專科醫師若需開立本類藥品，每日 不宜超過一顆，連續治療期間不宜超過 6個月。若因病情 需長期使用，病歷應載明原因，必要時轉精神科、神經科 專科醫師評估其繼續使用的適當性。 (98/5/1 、 98/10/1)

3. 精神科、神經科專科醫師應針對必須連續使用本藥的個 案，提出合理診斷，並在病歷上詳細記錄。 (98/5/1 、 98/10/1)

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4. 依一般使用指引不建議各種安眠藥併用，應依睡眠障礙 型態處方安眠藥，若需不同半衰期之藥物併用應有明確 之睡眠障礙型態描述紀錄，且應在合理劑量範圍內 (98/5/1)

5.對於首次就診尚未建立穩定醫病關係之病患，限處方 7日內 安眠藥管制藥品。 (98/5/1)

6. zaleplon 成分藥品用於治療難以入睡之失眠病人，僅適用於 嚴重，病人功能障礙或遭受極度壓力之失眠症患者，用於 65 歲以上病患時，起始劑量為每日 5mg (98/1/1 、 98/10/1)

Z-drug 健保修訂使用規定

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• 自民國九十八年六月開始，衛生署已開始要求各院所醫師，對異常領用第四級管制藥品之健保病人查詢其用藥情形，並輔導其正確用藥

( 當醫師開立第四級管制藥品時，電腦即自動連線至健保局查核系統，若病人為列管輔導對象，則提示醫師繼續進行用藥查詢作業，並顯示病人近期領用第四級管制藥品情形，供醫師作為開方和用藥輔導之參考 ) 。

健保卡可連線健保局用藥查詢

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• 健保局針對 BZD 及 Z-drug 使用的高關懷名單，

要求醫師連線健保局了解過去半年相關用藥紀錄

(領用 nimetazepam 、 flunitrazepam 、 zolpidem

等三項 )並適當提醒

健保局要求高關懷名單連線

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PRN 、自費、連續處方簽對管制藥物處方的影響

• 問題 : 您會用 PRN 、自費、連續處方簽的方式

開立BZD 或 Z-drug 給病人嗎 ?

• 問題 : 您認為 PRN 、自費、連續處方簽會影響

BZD 或 Z-drug 的濫用與依賴嗎 ?

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患者可能濫用管制藥物的徵兆• 例如 :

• 提前回診拿藥• 聲稱藥物遺失• 初診即要求超過一個月• 要求連續處方簽• 要求自費給藥

• 問題 : 您會拒絕他嗎 ??

• 問題 : 您會建議他看精神科嗎 ?

常見的可能安眠藥物濫用者•第一次就醫，即指定要求特定藥物•不只一次提前回診，以藥物遺失為理由•要求自費買藥•要求長期處方•多重用藥逛醫院•不給藥物即翻臉•精神疾病患者

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怎樣的管制才有效 ??

• 這些管制有效嗎 ?

• 醫院電腦系統管制提醒 ??

• 健保局規定非精神科開立 Z-drug 不宜開立一顆以上，要開立六個月以上要轉介精神科或神經科 ?

• 衛生署鎮靜安眠藥物使用指引 ?

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Summary

• BZD & Z-drug 適應症不同，但皆有濫用依賴性

• BZD & Z-drug 宜盡量短期、低劑量使用

• 失眠人口普遍，但原因不一，應對症下藥

• 醫師對於可能有藥物濫用傾向患者應適當把關

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謝謝大家 !