体温異常cox-1,cox-2 pge2合成阻害 解熱 sendai city medical center , emergency room...
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体温異常
Sendai City Medical Center, Emergency Room Y.Moizumi.MD,PHD
✍体温の上昇✐Fever（発熱）・Hyperpyrexia（異常高熱）✐Hyperthermia（高体温）✐Heat stroke（熱中症）
✍体温の低下
✐Hypothermia（低体温）✍低体温療法
Prologue
Sendai City Medical Center, Emergency Room Y.Moizumi.MD,PHD
体温の基礎
☑正常体温は深部体温（Core temperature）で36〜37.5°Cである。☑口腔温で6:00AM>37.2°C 、4-6:00PM>37.7°Cを発熱と考える。☑深部体温（直腸温）は口腔温より0.6°C高い。☑Temperature-pulse relationship は4.4 beats / min/ 1°Cである。☑酸素消費量は37°C以上では1°C上昇する毎に13%上昇する。☑熱放散が無ければ体温は1.1℃ / h上昇する。☑血管が収縮すると深部体温は1-2℃上昇する。
✍Normal body temperature（正常体温）
148人の健常男女（18〜40歳）で口腔温を測定。平均体温 36.8±0.4°C日内変動 体温は6:00AMで低く、4-6:00PMで高くなった。
6:00AMでの最高温は37.2°Cで、4-6:00PMでは37.7°Cであった。
➢➢ 6:00AM>37.2°C 、4-6:00PM>37.7°Cを発熱と考える。
Mackowiak et al. JAMM 1992; 268: 1578
☑深部体温（直腸温）は口腔温より0.6°C高い。☑Temperature-pulse relationship 4.4 beats / min/ 1°C☑酸素消費量は37°C以上では1°C上昇する毎に13%上昇する。
正常体温は深部体温（Core temperature）で36〜37.5°Cと言われている。
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Thermoregulatory center （体温調節中枢）➢➢Anterior hypothalamus（視床下部視索前野）
✍Thermoregulation（体温調節）
Heat production（熱産生）
Heat dissipation（熱放散）
Set-Point
視床下部は設定された体温（Set-point)になるよう熱産生／放散のバランスをとっている!
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☑安静時の熱産生 100Kcal/h （1Kcal/Kg/h)☑安静時の熱産生は内蔵70-80%、骨格筋25%
➢➣熱放散が無ければ体温は1.1℃ / h上昇
Heat production（熱産生）
Heat dissipation（熱放散）
Heat Loss（熱喪失）の機序発散(Evaporation) 不感蒸泄、発汗放熱(Radiation) 赤外線電磁エネルギーの排出伝導(Conduction) 直接的な熱の移動（冷たいものを触るetc.）対流(Convection) 空気への直接的な熱の移動
Thermogenesis（熱産生）の機序Non-shivering thermogenesis➢➢脂肪組織や筋組織よりの熱産生Shivering➢➢筋組織よりの急激な熱産生
☑血管収縮➢➢深部体温 1-2℃上昇
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CHAPTER 1
✍Fever（発熱）／Hyperpyrexia（異常高熱）体温調節中枢の“Set Point”が上方にシフト
✍Hyperthermia（高体温）
体温調節中枢の“Set Point”は変化しない（熱産生と放熱のバランスの崩壊）
体温の上昇
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Fever（発熱）の機序
Pyrogen（発熱物質）
PGE2⬆ cAMP set-point⬆
熱産生⬆熱放散⬇
発熱
Hypothalamic endothelium
Pyrogenic cytokines⬆
trigger
体温調節中枢の“Set Point”が上方にシフトする機序
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Pyrogen（発熱物質）✍Exogenous pyrogens（外因性発熱物質）➢➢微生物（病原菌）及びその産生物（毒素等）
➢➣サイトカイン：IL-1/IL-6/TNF/CNTF/INF-α
グラム陽性菌TSST-1/Enterotoxin/Exotoxin(Direct toxin/superantigens)
TLR（Toll-like receptor）
グラム陰性菌Endotoxin
MHC-Ⅱ/T cell
炎症・外傷自己免疫疾患
単球・好中球・リンパ球
TSST:Toxic shock syndrome toxin
MHC:Major histocompatibility complex
TNF:Tumor necrosis factorCNTE:Ciliary neutrophic factorINF:Interferon
IL-1/IL-6/TNF⬆Sendai City Medical Center, Emergency Room Y.Moizumi.MD,PHD
✍発熱のFirst StepはPyrogenic cytokinesが体温調節中枢の血管内皮細胞でPGE2を誘導
✍PGの生成➢➢アラキドン酸カスケード
細胞膜リン脂質
遊離アラキドン酸
PGG2
PGH2
PGI2 PGE2 TXA2PGD2 PGF2
Cyclooxygenase
Hydroperioxdase
COX-1,COX-2☛PGE2合成阻害
➢➢解熱
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Pyrogenic cytokenesはCOX-2を誘導
IL-1β
COX-2 ⬆➢➢PGE2 ⬆EP3受容体のmRNA ⬆
Adenylate cyclase⬆
cAMP⬆
✍発熱のSecond StepはPyrogenic cytokinesにより産生されたPGE2 により細胞内cAMPが上昇
cAMPはneurotransmitterとして直接作用する。monoamine neurotransmittersを放出し間接的に作用する。
Thermoregulatory set-point⬆
熱産生⬆熱放散⬇
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体温上昇に対する治療の原則
✍発熱・高熱に対する治療
✍解熱剤の作用機序
✍抗サイトカイン治療
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発熱・高熱に対する治療
発熱の治療開始に関しては議論の余地がある場合もある!!!
中心温の上昇☞酸素消費量の上昇（酸素消費量 : 13%/1°C）☞脈拍の上昇（Temperature-pulse relationship : 4.4 beats/min/1°C）
多くの場合、発熱を放置する有用性はないが・・・・
☑診断☞熱の日内変動（Fluctuation）・・・逆転：腸チフス・結核☞Temperature-pulse dissociation・・・腸チフス・ブルセラ・薬剤性発熱☞熱型・・・マラリアの間欠熱・腸チフスの稽留熱
☑免疫反応の上昇☑発熱による殺菌
➢アスピリン・NSAIDs・アセトアミノフェン➢Cooling
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マクロファージT細胞
解熱PGE2⬇
NSAIDs副腎皮質ステロイド製剤
Exogenous pyrogens（外因性発熱物質）
COX-1 & COX-2
発熱中枢のリセット
PLA-2
IL-1 TNF-αIFN-γ
副腎皮質ステロイド製剤
Acetoaminophen
Oxidized formP450 cytochrome
解熱剤の作用機序
Phospholipase A-2
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抗サイトカイン療法（anticytokine therapies）
✾Point✍原因となっているサイトカインにのみ有効。✍患者の抵抗力を損ね日和見感染の危険性が増す!!
自己免疫疾患・自己炎症性疾患による発熱に著効
Pyrogenic cytokinesを阻害し、PGE2を誘導を抑制することで“Set Point”の上方へのシフト防止し発熱を抑える。
☛IL-1 receptor inhibitors ➢➢Canakinumab（イラリス）☛TNF-alpha inhibitors ➢➢Infliximab（レミケード）
➢➢Adalimumab（ヒュミラ）➢➢Etanercept（エンプレル）
☛an IL-6 receptor inhibitor ➢➢Tocilizumab（アクテムラ）☛anti-IL-12 antibodies☛anti-IL-23 antibodies 抗リウマチ薬
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