目次...once巴九 rery 3 mon 吐ls once every 6 mon吐ls onc巴ev白yw巴巴k rankligand...

2.7.2 臨床薬理の概要

デノスマブ

1

目次

1. 背景及び概観.......................................................................................................................4

1.1 臨床薬理試験プログラムの概観...............................................................................................4

1.2 ヒト生体試料を用いた試験の概要...........................................................................................4

1.3 薬物動態及び薬力学的特性を検討する臨床試験の概要 ......................................................4

1.3.1 試験の分類.......................................................................................................................4

1.3.2 主な試験評価項目 ..........................................................................................................7

1.3.2.1 薬物動態評価項目 ......................................................................................................7

1.3.2.2 薬力学評価項目 ..........................................................................................................8

1.3.2.3 抗体検査 ......................................................................................................................8

2. 個々の試験結果の要約........................................................................................................9

2.1 健康被験者を対象とした薬物動態及び初期忍容性試験 ....................................................13

2.1.1 試験 20010124................................................................................................................13

2.1.2 試験 20030148................................................................................................................17

2.1.3 試験 20030164................................................................................................................21

2.1.4 試験 20030180................................................................................................................25

2.2 内因性要因試験 .........................................................................................................................29

2.3 外因性要因試験 .........................................................................................................................36

2.4 骨粗鬆症又は骨量減少患者での薬物動態及び薬力学情報を与えるその他の試験 ........39

2.4.1 用量設定試験.................................................................................................................39

2.4.1.1 国内第 II 相用量設定試験（20050172） ...............................................................39

2.4.1.2 外国第 II 相用量設定試験（20010223）（参考資料） .........................................44

2.4.2 骨粗鬆症又は骨量減少患者での外国第 III 相試験（参考資料） ..........................52

2.4.2.1 試験 20030216（参考資料） ...................................................................................52

2.4.2.2 試験 20040132（参考資料） ...................................................................................52

2.4.2.3 試験 20050233（参考資料） ...................................................................................53

2.4.3 ホルモン抑制療法に伴う骨量減少患者での外国第 III 相試験（参考資料）......53

2.4.3.1 試験 20040135（参考資料） ...................................................................................53

2.4.3.2 試験 20040138（参考資料） ...................................................................................54

2.5 その他の適応症の患者での薬物動態及び薬力学情報を与える試験 ................................54

3. 全試験を通しての結果と比較の解析................................................................................55

3.1 用量選択のための薬物動態及び薬力学的考察.....................................................................55

3.2 骨粗鬆症患者 .............................................................................................................................60

3.3 腎機能障害患者 .........................................................................................................................61

3.4 ビスフォスフォネート製剤の曝露歴を有する患者 ............................................................61

3.5 デノスマブの薬物動態及び薬力学に及ぼす人口統計学的特性の影響 ............................63


デノスマブ

2

3.5.1 体重及び BMI ................................................................................................................63

3.5.2 年齢.................................................................................................................................69

3.5.3 性別.................................................................................................................................71

3.5.4 人種.................................................................................................................................73

3.6 母集団薬物動態解析 .................................................................................................................77

3.6.1 目的.................................................................................................................................78

3.6.2 母集団解析対象データ ................................................................................................78

3.6.3 母集団薬物動態モデルの構築 ....................................................................................79

3.6.4 主な結果.........................................................................................................................81

4. 特別な試験 ........................................................................................................................86

4.1 デノスマブの薬物動態に及ぼす免疫原性の影響 ................................................................86

4.2 デノスマブの薬物動態及び血清カルシウム変化の関係 ....................................................89

4.3 QT 間隔に及ぼすデノスマブの影響 ......................................................................................92

4.4 OPG に及ぼすデノスマブの影響............................................................................................92

5. 付録 ...................................................................................................................................93

5.1 参考文献 .....................................................................................................................................93

5.2 血清中デノスマブの測定方法.................................................................................................95

5.3 全試験の表 ...............................................................................................................................102

2.7.2臨床薬理の概要

デノスマブ

略号の一覧

略語又は用語定義/解説(英語) 定義/解説(日本語)

製造所A*(和名)A所* 製造所A*(英名)

C所* 製造所C*(英名) 製造所C*(和名)

AUC ar巴aund紅白巴 sermnconc巴ntration-tim巴curv巴 1II.1青中濃度一時間曲線下面積

AUCι16weeks AUC from time zero to 16 w巴巴kspostdos巴投与後 0時聞から第 16週までの AUC

投与後 0時聞から無隈大までの AUCAUCO•mf AUC from time zero to infinity

AUCo.t AUC from time zero to the last q回 ntifiableconcentration

投与後 0時聞から最終定量可能時点までの

AUC

AUCo.tau

AUECoー16weeks

B所事

BMD

BMI

BSAP

CL

CLlP

Cmax

CrCL

CTX1

Cyp

ELISA

ESRD

iPTH

K. k 毘

mRNA

nCmax

NTX

OPG

P1NP

Q3M

Q6M

QW

RANKL

V c

AUC during仕1edosing int巳rval

area under the effect (p巴rcentl吐ribitionversus t1m巴)curv巴企omtime zero to 16 weeks

Dostdose E製造所B*(英名)

bonemmぼ aldensity

bodym肘 sind巴X

bone-sp巴cific alkalin巴phosphat耳目巴

clearance

appar巴ntclearance

m阻 lmums巴rmnconc巴n仕組on

cr巴atinineclearanc巴

C-telopeptide-1

cytochrome P450巴但戸田

巴nzyme-linkedimmunosorbent assay

End-stag巴renaldisease

Intact parathyroid hormone

absorption rat巳constant

quasi-steady-state constant

m巴sseng巴rribonucleic acid

dοse normalized Cm砿

N-telopeptide

ost巴oprotegenn

procollag巴ntype 1 N-terminal propeptid巴

once巴九rery3 mon吐lS

once every 6 mon吐lS

onc巴ev白 yw巴巴k

RANKligand

投与間隔ごとの AUC

投与 16週後までの効果(阻害率一時間)曲

線下面積

製造所B*(和名〉

骨密度

肥満度指数

骨型アルカリホスファターゼ

クリアランス

見かけのクリアランス

最高血清中濃度

クレアチニンクリアランス

C-テロペプチドーI

チトクローム P450

酵素免疫劃定

末期腎不全

インタクト副甲状腺ホノレモン

吸収速度定数

擬定常状態定数

メッセンジャーRNA

用量補正した Cmax

N-テロペプチド

オステオプロテゲリン

1型プロコラーゲン N-プロペプチド

3ヵ月に 1@]

6ヵ月に l田

1週間に l回

RANKリガンド

baseline RANKL ベースライン RANKL

standard deviation 標準偏差

beta-phase half-life s相の半減期

tnneωreachm制 mmns巴rmnconcentrat:lOn 最高血清中濃度到達時間

tmnor necro臼sfactor ~重湯壊死因子

tartrate-resistant acid phosphatas巴5b 酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ 5b

1lIine N-telopeptide 尿中 N-テロペプチド

ぽ ineN-telop巴ptidec叩巴ctedfor urin巴尿中クレアチニン補正尿中 N-テロベプチドcr巳atimne

distribution volmne of血巴 c巴ntralcompar加巴nt 中心コンパートメントの分布容積

3 *新薬承認情報公開時に置き換え


デノスマブ

4

1. 背景及び概観

1.1 臨床薬理試験プログラムの概観

デノスマブの初期安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、及び曝露－反応関係を明らかにす

るため、健康被験者、骨粗鬆症患者、又は骨量減少患者を対象とした 17 件の臨床試験を計画

した。また、ここで得られた薬物動態及び薬力学データは、以下の項目を検討する目的にも

用いた。

• 本承認申請で推奨する用法・用量の選択

• 以下の要因がデノスマブの薬物動態及び薬力学に及ぼす影響

• 骨粗鬆症患者

• 腎機能障害

• ビスフォスフォネート製剤による治療歴

• 人口統計学的特性（体重、BMI、年齢、性別、及び人種）

• デノスマブの薬物動態に及ぼす免疫原性の影響

• デノスマブの曝露量と血清カルシウム濃度の変化量の関係

• デノスマブによる QT 間隔延長の可能性

• オステオプロテゲリン（osteoprotegerin: OPG）に及ぼすデノスマブの影響

• デノスマブ原薬及び製剤の製造変更（モジュール 2.7.1 及びモジュール 3 に要約）

デノスマブの主な薬物動態及び薬力学特性は、以下の試験を通じて評価した。

• 体重換算用量による初期第 I 相試験（対象被験者: 健康閉経後女性及び 50 歳以上の

健康男性被験者）

• 固定用量による第 I 相試験（対象被験者: 健康被験者及び腎機能障害患者）

• 少数サンプリングを伴う第 II 相及び III 相試験（対象被験者: 骨粗鬆症及び骨量減少

患者）

なお、これらの試験を用いた解析及び母集団薬物動態／薬力学解析の結果を第 3.6 項に要

約する。

1.2 ヒト生体試料を用いた試験の概要

ヒト生体試料を使用した in vitro 膜透過性試験、in vitro 代謝試験、及び薬物代謝に関係す

る in vitro 薬物間相互作用試験は実施しなかった（第 1.3.1 項）。

1.3 薬物動態及び薬力学的特性を検討する臨床試験の概要

1.3.1 試験の分類

本製造販売承認申請（以下、承認申請）資料に含まれる 27 件の臨床試験（評価資料 11 試

験、参考資料 16 試験）のうち、デノスマブの安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学プロフ

ァイルに関するデータを提供する試験は 17 試験（評価資料 10 試験、参考資料 7 試験）であ


デノスマブ

る(表 1-1及び図 5-1)。このうち、試験 20030164及び20050172は日本で実施され、それぞ

れ日本人健康閉経後女性30名及び日本人閉経後骨粗穀症患者157名にデノスマブ、が投与され

た。評価試験のうち、試験 20050227、20060286、20030164、20010124、20030180、20030148、

及び 20040245は、本邦で 2012年 1月に製造販売承認を取得したランマーク皮下注 120mg

(デノスマブ[遺伝子組換え])の承認申請資料として提出し、審査済みである。

上記 17試験の試験目的は以下のとおりである。

6試験は、第 I相臨床薬理試験として計画し、健康被験者での薬物動態及び初期忍

容性(試験 20010124、20030148、20030164、及び 20030180)、内因性要因(腎機能

障害) (試験 20040245)、又は外因性要因(ピスブオスフォネートからの切り替え)

(試験 20050241)を評価した。

2試験は、第 II相用量設定試験として計画し、唐、者での薬力学解析及び薬物動態/

薬力学解析を実施した(試験 20050172及び 20010223)。

9試験は、その他の目的(生物薬剤学 3試験、有効性及び安全性 6試験)で計画し

たが、薬物動態及び薬力学データが含まれている。

試験デザインの特徴と主な結果は、臨床薬理試験については表 2-1、臨床薬理試験以外の

試験については表 5-4"'-'表 5-8にまとめた。この分類別に試験の要約を第 2項に記載する。生

物薬剤l学試験についてはそジュール 2.7.1に示した。本モジューノレでは、他の適応症(関節

リウマチ及び進行がん)の患者を対象とした試験から得られた薬物動態及び薬力学データに

ついても、参考として結果を要約した。

モノクローナル抗体であるデノスマブ1土肝臓の代謝機構(チトクロームP450[CYP]など)

により消失しないため、肝機能障害による影響を受けず、また他の薬剤との薬物相互作用を

起こさないと推測される。このことは、米国で実施したミダゾラム (CYP3A4基質) との相

互作用を確認する試験 ~1131 ) によって裏付けられた。デノスマプは RANKL に対する

特異性が高いことから、 {也の薬剤との薬力学的相互作用が起きることは考えにくい。サイト

カインには CYPの発現を調節することが判明しているものがあるが(例インターロイキン

l、インターロイキン 6)、RANKLによる CYPの発現調節への関与は今日まで示されていな

い (invitro及び非臨床試験の文献の調査に基づく)0RANKLは、ヒト成人の肝臓には恒常的

には発現していないと考えられている (Suet al， 2004)。また、 RANKLの受容体である RANK

は、ヒト成人の肝臓で発現していないことが mRNAの発現データから示されている (Suet al，

2004)。このことは、 CYPの発現調節に関与するサイトカインでは、対応する受容体が肝細

胞上に発現していることと対照的である。以上のことから、循環血液中の(全身性)RANKL

が肝細胞表面の RANKと結合して CYPの発現を調節することは考えにくい。デノスマブPが

炎症性サイトカインを介して CYPの発現調節に二次的な影響を与えることも理論的には考

えられるが、げっ歯類の動物を用いた複数の試験では RANKL阻害が炎症性サイトカインの

血中濃度に影響を及ぼすという結果は得られていない (Stolinaet al， 2009; Stolina et al， 2007) 0

さらに、デノスマブは炎症性サイトカインの濃度や活性に影響を及ぼさないことが、臨床デ

ータ (モジュール 2.7.4第 5.1.4.1項)から示されている。つまり、デノスマブが CYPの発現

5


デノスマブ

や活性に対して直接的又は間接的に影響を与える可能性は低い。このことは、米国で実施し

たミダゾラム (CYP3A4 基質)との相互作用を確認する試験 ~1131) によって裏付けら

れた。試験.1131の結果、ミダゾラムの薬物動態はデノスマプの併用投与によって変化し

ないことが示された。

ピスブオスブォネート投与からデノスマブP投与に切り替えた試験 20050241により、デノス

マブの薬物動態に及ぼすピスフォスフォネートの治療歴の影響を評価した。

デノスマブはモノクローナル抗体で、あるため、血柴たん白質と結合する可能性が低いこと

から、血摂たん白質結合に関する臨床評価は実施しなかった。また、デノスマブ、は皮下投与

されるため、経口吸収、経口投与時の生物学的利用卒、食事の影響、及び invitro (溶出)

mVIVo相関を評価する臨床試験は適切ではなく、実施しなかった。

各臨床試験で使用した原薬及び製剤に関する情報は、モジュール 2.7.1表 4-1に要約した。

6


デノスマブ

7

表 1-1 デノスマブの臨床薬理試験の分類 a

試験健康被験者患者初期忍容性/薬物動態

内因性

要因

外因性

要因PD PK

サンプリング b

健康被験者を対象とした初期忍容性及び薬物動態

20010124 intense20030148 intense20030164c

intense20030180 intense

内因性要因

20040245 d intense外因性要因 e

20050241 intenseその他

生物学的同等性 f

20050146 intense20050227 intense20060286 intense閉経後女性を対象とした用量設定試験

20050172c limited

20010223* limited & sparse閉経後女性を対象とした有効性及び安全性試験

20030216* sparse20040132* sparse20050233* sparseホルモン抑制療法に伴う骨量減少における有効性及び安全性試験

20040135* sparse20040138* sparse他の適応症の患者における有効性及び安全性試験

20040144* limited（）主要な臨床薬理学分類、（）収集した臨床薬理データ、PD = 薬力学、PK = 薬物動態、*参考資料

a: 承認申請に用いたすべての臨床試験を図 5-1 に示す

b: intense = 1 回以上投与後に 9 サンプル以上、limited = 1 回以上投与後に 3～6 サンプル、sparse = トラフ時及

び 1 回以上投与後の 3 サンプル未満

c: 日本で実施した臨床試験

d: 健康被験者及び腎機能障害患者

e: ビスフォスフォネート投与歴がデノスマブの薬物動態及び薬力学に及ぼす影響

f: モジュール 2.7.1 に示す

1.3.2 主な試験評価項目

1.3.2.1 薬物動態評価項目

各試験の薬物動態用採血の方法（頻回［intense］、限定的［limited］、又は少数［sparse］サ

ンプリング）を表 1-1 に示す。血清中デノスマブは、バリデートされた標準的なサンドイッ

チ酵素免疫測定（enzyme-linked immunosorbent assay: ELISA）法を用いて定量した。血清中デ

ノスマブ濃度の測定法の詳細は、標準物質及び品質管理（QC）サンプルの真度∙精度、及び

長期安定性の情報と併せて表 5-1 及び表 5-2 に示す。この測定法（表 5-1）では、測定用プレ


デノスマブ

8

ートに固定化した RANKL によってデノスマブを捕捉し、標識された RANKL 又は抗デノス

マブ抗体を用いて検出することから、遊離形のデノスマブが測定される。

1.3.2.2 薬力学評価項目

デノスマブは RANKL 阻害剤であり、非臨床試験において in vitro で破骨細胞の形成、活性

化、及び生存を抑制すること、また in vivo で骨吸収を抑制することが示されている（モジュ

ール 2.6.4）。デノスマブを投与したカニクイザルでは、骨吸収マーカーである血清中 C-テロ

ペプチド-I（C-telopeptide-1: CTX1）及び尿中 N-テロペプチド（urine N-telopeptide: 尿中 NTX）

の低下が骨密度の増大と相関した。

骨代謝マーカーは、骨密度と負の相関を示し、骨吸収抑制療法による効果は骨代謝マーカ

ー低下作用とは正の相関を示すことが知られており、骨代謝マーカーにより骨量減少と骨折

のリスクを予測できることが報告されている（Camacho et al, 2006、Souberbielle et al, 1999）。

また、骨吸収マーカーの変化は、骨吸収抑制療法の開始から 4～6 週間以内に認められ

（Camacho et al, 2006）、薬力学活性の迅速な評価に有用である。このため、デノスマブの非

臨床試験データ及び他の骨吸収抑制薬に関する過去の臨床試験データを参考に、デノスマブ

の臨床薬理学試験では薬力学評価項目として、骨代謝マーカー（主に NTX、血清 CTX1 及び

骨型アルカリホスファターゼ［bone-specific alkaline phosphatase: BSAP］）を用いた。

デノスマブの初期臨床試験では、薬力学エンドポイントの評価指標として、バリデートさ

れた ELISA 法が利用可能であった骨代謝マーカーの尿中 NTX 及び BSAP を測定した。尿中

NTX の尿中濃度の試料間のばらつきは尿中クレアチニン値で補正した。血清中 CTX1 は、バ

リデートされた ELISA 法を構築した後、薬力学エンドポイントに追加した。複数試験を用い

た解析及び母集団解析の評価指標には、結果が技術的及び生物学的に変動しやすい採尿に依

存しない血清中 CTX1 を用いた。血清中 CTX1 及び尿中 NTX 測定法の詳細は、表 5-1～表 5-2

に示す。これらの測定法とその他の薬力学パラメータの評価の詳細は、各試験の治験総括報

告書中にも示した。

第 II 相及び第 III 相試験では、低骨密度の閉経後女性及びホルモン抑制療法に伴う骨量減

少の患者を対象として、骨代謝マーカーの他に、二重 X 線吸収測定法を用いて骨密度を測定

した。骨密度は骨折リスクと負の相関があり、骨折リスクを予測する最も重要な因子の 1 つ

とされている（Faulkner, 2000）。さらに、薬力学評価項目として骨密度を選択することは、

骨粗鬆症治療法の評価の規制ガイドラインでも推奨されている（「骨粗鬆症用薬の臨床評価方

法に関するガイドラインについて」平成 11 年 4 月 15 日付医薬審第 742 号、EMEA, 2006）。

1.3.2.3 抗体検査

デノスマブを投与した被験者での抗デノスマブ抗体の発現有無を各試験期間を通して観察

し、抗体発現がデノスマブの安全性、薬物動態、及び薬力学に及ぼす影響を検討した。抗体

検査に使用した方法は第 4.1 項に要約し、測定法の詳細は免疫原性に関する併合報告書

Integrated Immunogenicity Report（モジュール 5.3.5.3）に示す。


デノスマブ

9

2. 個々の試験結果の要約

試験デザインの特徴及び主な結果を、臨床薬理試験は表 2-1 に、その他の試験は表 5-4～表

5-8 にそれぞれ示す。臨床薬理試験（骨粗鬆症又は骨量減少患者での用量設定試験を含む）

に関する個々の試験の要約は、試験の分類別に第 2.1 項～第 2.4.1 項に示し、主要な薬物動態

及び薬力学の結果は試験ごとに表 5-3 に示す。以下に示す薬物動態及び薬力学データが得ら

れたその他の試験に関する個々の試験の要約は、第 2.4.2 項～第 2.5 項に示す。なお、生物学

的同等性試験の要約はモジュール 2.7.1 に、試験 20040144 はモジュール 2.7.4 に示す。すべ

ての試験の概要及び治験総括報告書は、それぞれモジュール 2.7.6 及びモジュール 5 に示す。

健康被験者を対象とした生物学的同等性試験（20050146、20050227、及び 20060286）

骨粗鬆症又は骨量減少患者を対象とした安全性及び有効性試験（20030216、20040132、

20040135、及び 20040138）

他の適応症に関する安全性及び有効性試験（関節リウマチ［試験 20040144］）


デノスマブ

10

表 2-1 臨床薬理試験のデザイン及び主な結果

試験番号試験デザイン

目的

治験薬、用量・用法、

及び投与経路

主な組み入れ

基準

無作為割付された

被験者数

（曝露された被験者数）

臨床薬理の主な結果

健康被験者における薬物動態及び初期忍容性試験

20010124 安全性、忍容性、薬物動

態、薬力学、及び抗体反

応を評価する、第 I 相、

無作為化、二重盲検、プ

ラセボ対照、単回及び反

復投与試験

単回投与: デノスマブ

（0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、又は 3.0 mg/kg）あるいはプ

ラセボの皮下又は静脈内

投与

反復投与: デノスマブ

（0.1 mg/kg）又はプラセボ

の 84 日間隔で 2 回皮下投

与

健康閉経後女性

（外国人）

年齢: 40～70 歳

105 名

（デノスマブ群 79 名、

プラセボ群 26 名）

デノスマブは概ね良好な忍容性を示し、非線形性の薬

物動態を示した。デノスマブの 1.0 mg/kg 以上の用量

で、骨代謝マーカーの低下は投与後 6 ヵ月以上持続し

た。

20030148 薬物動態、薬力学、安全

性、及び忍容性を評価す

る、第 I 相、無作為化、

盲検、プラセボ対照、単

回投与試験

デノスマブ（0.1、0.3、1.0、又は 3.0 mg/kg）又はプラセ

ボの単回皮下投与

健康男性（外国人）

年齢: 50 歳以上

51 名



デノスマブは良好な忍容性を示し、非線形性の薬物動

態を示した。すべての用量で、プラセボと比較し、骨

代謝マーカーが速やかに低下し、デノスマブの高用量

でより持続した。年齢 50～64 歳と 65 歳以上で薬物動

態に明らかな相違は認められなかった。

20030164 安全性、忍容性、薬物動

態、及び薬力学を評価す


二重盲検、プラセボ対

照、単回投与試験

デノスマブ（0.03、0.1、0.3、1.0、又は 3.0 mg/kg）又は

プラセボの単回皮下投与


（日本人）

年齢: 40～64 歳

45 名




態を示し、プラセボと比較し骨代謝マーカーが速やか

に低下した。この効果の持続期間は、用量とともに増

加した。

20030180 薬物動態、薬力学、安全

性、及び忍容性を評価す


盲検、プラセボ対照、単

回投与試験

デノスマブ（0.03、0.1、0.3、1.0、又は 3.0 mg/kg）又は

プラセボの単回皮下投与


（外国人）

年齢: 40～64 歳

46 名




態を示し、プラセボと比較し骨代謝マーカーが速やか

に低下した。この効果の持続期間は、用量とともに増

加した。

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デノスマブ

11



目的


及び投与経路

主な組み入れ

基準


被験者数



内因性要因を検討した薬物動態試験

20040245 薬物動態、安全性、及び

忍容性を評価する、第 I相、非盲検、単回投与試

験

デノスマブ（60 mg）の単

回皮下投与

腎機能正常（健康）

及び重症度の異な

る腎機能障害を有

する男性及び女性

（外国人）


55 名

（デノスマブ群 55 名）

腎機能障害は、デノスマブの薬物動態に影響を及ぼさ

ないことが示され、デノスマブを腎機能障害患者に投

与する際に、用量調節の必要はないことが示された。

デノスマブの投与により、いずれの腎機能レベルにお

いても、血清 CTX1 濃度のベースラインからの低下が、

速やか、かつ持続的に認められた。また、本試験で認

められた有害事象の発現率及び種類は、デノスマブの

他の試験で認められたものと類似していた。デノスマ

ブが骨吸収抑制剤であることからも、また、他の試験

の結果からも予想されるように、デノスマブ投与後に

血清カルシウム値の一過性の低下が認められた。ただ

し、重度腎疾患及び ESRD の被験者では、低カルシウ

ム血症を発症する可能性が、軽度又は中等度腎疾患の

被験者及び正常腎機能の被験者と比較して高いと思わ

れた。これは、重度腎疾患及び ESRD の被験者では、

尿からのカルシウム再吸収能及び消化管からのカルシ

ウムの吸収能が低下しているために、カルシウム供給

源として骨により大きく依存するためと考えられた。

そのため、骨吸収抑制剤による治療において、このよ

うな被験者には血清カルシウム値の低下が生じやす

い。本試験では、臨床的に意味のある低カルシウム血

症のリスクを低減するために、カルシウム及びビタミ

ン D の補充が有効であった。

Page 2 of 3

ESRD = 末期腎不全


デノスマブ

12



目的


及び投与経路

主な組み入れ

基準


被験者数



外因性要因を検討した薬物動態試験

20050241 安全性（アレンドロネー

トからデノスマブに移

行した被験者の血清カ

ルシウム値の変化）を評

価する、第 I 相、無作為

化、非盲検、単回投与試

験

デノスマブ（15 又は 60 mg）の単回皮下投与

又は

アレンドロネート（70 mg）の単回経口投与

アレンドロネート

（70 mg QW 又は

これに相当する用

量）を 1 年以上服

用している低骨密

度（椎体又は大腿

骨近位部の T スコ

ア: 4以上1以下）

の閉経後女性（外

国人）

年齢: 80 歳以下

20 名


アレンドロネート群 5名）

アレンドロネートからデノスマブへの切り替え後の忍

容性は、全般的に良好であった。アレンドロネートか

らデノスマブに切り替え後、血清カルシウム濃度に臨

床的に重要な変化は認められなかった。デノスマブは

非線形の薬物動態を示した。デノスマブ群では、アレ

ンドロネート群と比較して血清 CTX1 濃度が速やかに

低下し、その抑制作用は 15 mg 投与より 60 mg 投与で

大きく、抑制作用の持続時間は 15 mg 投与より 60 mg投与で長かった。

Page 3 of 3


デノスマブ

13

2.1 健康被験者を対象とした薬物動態及び初期忍容性試験

2.1.1 試験 20010124健康閉経後女性（外国人）を対象として皮下又は静脈内に AMG 162（デノスマブ）を単

回及び反復投与したときの安全性及び忍容性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照第

I 相試験

試験の目的及びデザイン

本試験は、健康閉経後女性（外国人）を対象とした第 I 相、無作為化、二重盲検、プラ

セボ対照、単回及び反復投与試験である。

本試験の主目的は、閉経後女性（外国人）を対象として、デノスマブを皮下又は静脈内

投与したときの安全性及び忍容性を評価することである。副次目的は、閉経後女性（外国

人）にデノスマブを皮下又は静脈内投与したときの、薬物動態プロファイル、薬力学プロ

ファイル（骨代謝マーカーの変化により骨吸収抑制活性を評価）、及び抗デノスマブ抗体の

発現の有無を評価することである。

本試験では、プラセボ又はデノスマブ（0.01、0.03、0.1、0.3、1.0、及び 3.0 mg/kg）の

単回皮下又は静脈内投与の 12 コホート、及び 0.1 mg/kg のデノスマブを 3 ヵ月間隔で 2 回

皮下投与する 1 コホートの計 13 コホートを評価した。骨代謝活性に影響を及ぼす薬剤（カ

ルシトニン及びカルシトリオールを含む）の服用を禁止し、試験期間中はベースラインの

カルシウム補給量を維持することとした。0.1 mg/kg以下の用量では第169日まで、0.3 mg/kg

以上の用量では第 253 日まで、薬物動態用に頻回サンプリングを実施した。

結果

被験者の内訳及びベースラインの特性

合計 105 名（デノスマブ群 79 名、プラセボ群 26 名）の被験者が組み入れられ、治験薬

を少なくとも 1 回投与された。骨代謝マーカーを含むベースラインの特性及び人口統計学

的データは各コホート間で類似していた。被験者の全員が女性で、主な人種は白人（デノ

スマブ群 77%、プラセボ群 65%）であった。各コホートの被験者の平均年齢は 50 歳以上

であり、年齢の範囲は 48～70 歳であった。デノスマブ群（皮下投与コホート［単回及び反

復投与］及び静脈内投与コホート）の平均体重は 60～74 kg であり、デノスマブ群に組み

入れられた各被験者の体重の範囲は 48～96 kg であった。プラセボ群の平均体重は、単回

皮下投与及び静脈内投与コホートでは 73 kg、反復皮下投与コホートでは 75 kg であり、プ

ラセボ群に組み入れられた各被験者の体重の範囲は 52～98 kg であった。

薬物動態

デノスマブは、0.01～3.0 mg/kg の単回皮下及び静脈内投与において、非線形性の薬物動

態を示し、1.0 mg/kg より低い用量で非線形性は顕著であった。投与後 0 時間から無限大ま

での血清中濃度－時間曲線下面積（area under the serum concentration-time curve: AUC0-inf）


デノスマブ

14

の平均値は、皮下及び静脈内投与の両経路において、1.0 mg/kg と 3.0 mg/kg の間でほぼ用

量比例的に上昇（4 倍）した。また、皮下及び静脈内投与後の初回測定時点の血清中デノ

スマブ濃度及び Cmax の平均値も、1.0 mg/kg と 3.0 mg/kg の間でほぼ用量比例的に上昇（3

～4 倍）した。デノスマブの各用量群において、皮下投与後の AUC をもとにした曝露量は、

静脈内投与後の曝露量の約 35%～80%であった。単回皮下投与コホートでは、中央値で 10

日目（範囲: 3～56 日）に Cmax に達した。デノスマブの曝露量の大部分の体内動態を反映

する β 相の半減期（beta-phase half-life: t1/2, β）は、1.0 mg/kg 投与ではその平均値（SD）が

30.2（7.04）日であった。0.1 mg/kg のデノスマブを 3 ヵ月間隔で 2 回皮下投与するコホー

トでは、曝露量は 2 回の投与間で概ね一致しており、Cmax 及び AUC0-inf の平均値の差はそ

れぞれ 1%及び 5%未満であった。これらの結果から、デノスマブの薬物動態は、時間や投

与回数によって変化しないことが示唆された。

デノスマブの定常状態の分布容積の平均値は、静脈内投与の用量範囲ではわずかに増加

した（29～55 mL/kg）。これらの容積は、他のモノクローナル抗体と同様に、血漿の分布容

積（43 mL/kg）に近似していた（Rowinsky et al, 2004、den Broeder et al, 2002）。

非線形性は、血清中デノスマブ濃度－時間プロファイルからも明らかであり（皮下投与

プロファイルを図 2-1 に示す）、デノスマブは用量（0.3 mg/kg 未満）及び血清中濃度が低

いほど速やかに消失することが示された。1.0 mg/kg 投与と 3.0 mg/kg 投与の平均血清中濃

度は、長期にわたって（投与後 24 週間前後まで）平行して低下し、その期間はデノスマブ

の総曝露量の大部分を反映した（図 2-1）。また、その期間での平均半減期は皮下投与と静

脈内投与の間で同様であった（それぞれ約 30 日と約 36 日）。血清中デノスマブの低濃度域

で観察された急速な薬物消失相に相当する半減期の平均値は、すべての用量群で約 3～10

日の範囲であった。


デノスマブ

15

Source: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 - 3602¥Dept 2270 -PKDM¥Clinical¥Abgenix¥PMO P1 20010124 (101755)¥Final Analysis¥Additional Graphs¥20010124 Mean SD PK (4-23-03)

図 2-1 健康閉経後女性（外国人）におけるデノスマブ（AMG 162）の血清中濃度－時間

プロファイル（平均値 ± SD）（試験 20010124、単回皮下投与コホート）

薬力学

骨吸収マーカーである uNTX/Cr の低下は、デノスマブ投与の 12 時間後（最初の評価時

点）という早い時点で認められた。単回皮下投与コホートでは、uNTX/Cr の低下率（平均

値）の最大値は、0.01 mg/kg 投与群で約 43%を示し、1.0 mg/kg 投与群で 82%、3.0 mg/kg

投与群で 84%に上昇した（図 2-2）。uNTX/Cr 抑制の持続時間は、0.3 mg/kg、1.0 mg/kg、及

び 3.0 mg/kg の皮下投与では用量とともに延長し、投与 6 ヵ月後の低下率（平均値）は、

それぞれ 22%、59%、及び 81%であった。血清 NTX の変化は uNTX/Cr と一致しており、

検討したデノスマブの用量範囲において、低下率（平均値）の最大値は約 30%～60%であ

った。骨形成マーカーである BSAP の平均値も、すべてのデノスマブ用量群で用量依存的

に低下し、このことは骨形成と骨吸収の骨代謝サイクルが維持されていることを示してい

る。デノスマブの静脈内投与コホートでも、骨代謝マーカーの抑制は概ね皮下投与と同様

の傾向が認められた。プラセボ群では、試験期間中に uNTX/Cr、血清 NTX、及び BSAP の

顕著な低下は認められなかった。


デノスマブ

16

Output: chg_NTX_UCR_sc.cgm (Date Generated: 16DEC2004) Source Data: btm.sas7bdatProgram: /stat/opg/20010124/analysis/final/graphs/g_btm.sas

placebo (n=13) SC 0.01 mg/kg (n=6)SC 0.03 mg/kg (n=6) SC 0.1 mg/kg (n=7)SC 0.3 mg/kg (n=6) SC 1.0 mg/kg (n=6)SC 3.0 mg/kg (n=7)

Urin

ary

NTX

/cre

atin

ine

Rat

io, %

Cha

nge

from

Bas

elin

e

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

Study Day

1 8 15 29 57 85 169 253

図 2-2 健康閉経後女性（外国人）におけるデノスマブ単回皮下投与後の uNTX/Cr のベー

スラインからの変化率（平均値）

（試験 20010124、単回皮下投与コホート）

安全性

被験者の多く（デノスマブ群 59 名［75%］、プラセボ群 20 名［77%］）で、少なくとも 1

件の有害事象が認められた。有害事象の重症度は、すべて軽度又は中等度であった。有害

事象により試験を中止した被験者はいなかった。重篤な有害事象（腹痛 abdominal pain 及

び胆嚢炎 cholecystitis）は、デノスマブ群の 2 名（3%）に認められたが、いずれも治験責

任医師により治験薬との因果関係は否定された。治験責任医師により治験薬との関連性が

あると判定された有害事象は、デノスマブ群の 10 名（13%）及びプラセボ群の 1 名（4%）

に認められた。

アルブミン補正血清カルシウム値の一過性の低下がデノスマブ群で認められたが、すべ

ての群でその平均値は試験期間を通してベースラインから 10%以内で維持された。デノス

マブ群では、血清カルシウム値の低下に起因するインタクト副甲状腺ホルモン（intact

parathyroid hormone: iPTH）の一過性の上昇も認められた。この上昇は、一過性のカルシウ

ム値の低下に対して予想された代償的な反応であり、低骨密度の患者にデノスマブやビス

フォスフォネート製剤を投与した場合に認められている。

デノスマブの薬効から予想される骨代謝パラメータの変化が見られた以外、凝固因子、


デノスマブ

17

血液生化学検査、血液学的検査、尿検査、免疫グロブリン、並びに T 細胞及び B 細胞数に

臨床的に意味のある変化は認められなかった。心電図については、デノスマブ群とプラセ

ボ群で同様であり、QTc 間隔に臨床的に意味のある変化は認められなかった。デノスマブ

に対する抗体検査で陽性を示した被験者はいなかった。

結論

本試験において、デノスマブの最高 3.0 mg/kg までの単回皮下投与及び単回静脈内投与、

並びに 0.1 mg/kg の 2 回皮下投与は、概ね良好な忍容性を示した。デノスマブは、静脈内

投与及び皮下投与とも広範囲の用量（0.01～3.0 mg/kg）にわたって、非線形性の薬物動態

を示したが、1.0 mg/kg と 3.0 mg/kg の間では、曝露量はほぼ用量比例的に増加した。骨代

謝マーカーの抑制の程度と持続期間は、ほぼ用量とともに増加した。骨代謝マーカーであ

る uNTX/Cr 及び血清 NTX の低下が認められたことから、デノスマブは骨粗鬆症のような

骨代謝亢進を特徴とした病態の治療薬となる可能性が示唆された。

2.1.2 試験 2003014850 歳以上の健康男性被験者（外国人）を対象として AMG 162（デノスマブ）を単回皮

下投与したときの薬物動態及び薬力学を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照試験


本試験は 50 歳以上の健康男性被験者（外国人）を対象とした、第 I 相、無作為化、二重

盲検、プラセボ対照、単回投与試験である。

本試験の主目的は、50 歳以上の健康男性被験者（外国人）を対象に、デノスマブを一定

範囲の用量で単回皮下投与したときの薬物動態及び薬力学プロファイル（尿中 NTX の抑

制）を評価することである。副次目的は、50 歳以上の健康男性被験者（外国人）を対象に、

デノスマブを皮下投与したときの尿中 NTX 以外の薬力学プロファイル（BSAP 及び iPTH）、

安全性、及び忍容性を評価することである。

被験者を年齢により層別化した（50～64 歳及び 65 歳以上）。各層内で、被験者をそれぞ

れプラセボ又はデノスマブ（0.1、0.3、1.0、及び 3.0 mg/kg）を単回皮下投与する群に 1:4

の比で無作為に割り付けた。骨代謝活性に影響を及ぼす薬剤（カルシトニン、カルシトリ

オール、ビタミン D の補給［>1000 IU/day］を含む）の服用を禁止し、試験期間中はベー

スラインのカルシウム補給量を維持することとした。0.1 mg/kg 投与群では第 113 日まで、

0.3 mg/kg 投与群では第 169 日まで、1.0 及び 3.0 mg/kg 投与群では第 253 日まで薬物動態用

に頻回サンプリングを実施した。

結果


合計 51 名が組み入れられ、そのうち 40 名（デノスマブ群 32 名、プラセボ群 8 名）が治


デノスマブ

18

験薬の投与を受けた。骨代謝マーカーを含むベースラインの特性及び人口統計学的データ

は各投与群間で類似していた。被験者の全員が男性で、主な人種は白人（デノスマブ群 84%、

プラセボ群 75%）であった。被験者の平均年齢（SD）は、デノスマブ群全体で 63（8.8）

歳、プラセボ群で 63（9.6）歳であった。平均体重（範囲）は、デノスマブ群全体で 79（60

～95） kg、プラセボ群で 83（69～98）kg であった。

薬物動態

50 歳以上の健康男性（外国人）におけるデノスマブの薬物動態プロファイルは、試験

20010124（第 2.1.1 項）及び試験 20030180（第 2.1.4 項）の健康閉経後女性（外国人）にお

ける薬物動態プロファイルに類似していた。デノスマブは 0.1～3.0 mg/kg の用量範囲にお

いて、非線形性の薬物動態を示し、非線形性は低用量（<1.0 mg/kg）で最も顕著であった。

すべての投与群において、中央値で 9 日目（範囲: 3～14 日）に Cmax に達した。AUC0-inf の

平均値は、0.1 mg/kg から 3.0 mg/kg への用量増加（30 倍）に伴い約 80 倍の上昇を示した

が、1.0 mg/kg と 3.0 mg/kg の間では、ほぼ用量比例的に上昇した（4 倍）。Cmax の平均値は、

0.1 mg/kg から 3.0 mg/kg への用量増加（30 倍）に伴い、ほぼ用量比例的に上昇（40 倍）し

た。さらに、Cmax 及び AUC0-inf の平均値に基づく曝露量については、50～64 歳と 65 歳以

上で差は認められなかった（差は 21%以下）。

50 歳以上の健康男性（外国人）における血清中デノスマブ濃度－時間プロファイル（図

2-3）は、試験 20010124 及び試験 20030180 で等用量を投与した閉経後女性のプロファイル

（図 2-1 及び図 2-7）とほぼ類似しており、これら被験者集団のいずれにおいても、デノス

マブは用量及び血清中濃度が低いほど速やかに消失することが示された。1.0 mg/kg 投与群

と 3.0 mg/kg 投与群では、平均血清中濃度は長期にわたって（投与後 20 週間まで）平行し

て低下し、この期間はデノスマブの総曝露量の大部分を反映した。


デノスマブ

19

図 2-3 50 歳以上の健康男性（外国人）におけるデノスマブ単回皮下投与後の血清中デノ

スマブ（AMG 162）濃度（平均値 ± SD）（試験 20030148）

薬力学

50 歳以上の健康男性（外国人）におけるデノスマブの薬力学プロファイルは、試験

20010124（第 2.1.1 項）及び試験 20030180（第 2.1.4 項）の健康閉経後女性（外国人）にお

ける薬力学プロファイルに類似していた。骨吸収マーカーである uNTX/Cr 及び血清 CTX1

（図 2-4）の低下は、デノスマブ投与後 1 日以内（最初の評価時点）に認められた。いず

れの評価時点でもベースラインからの uNTX/Cr の低下率（平均値）の最大値は、0.1 mg/kg

から 3.0 mg/kg まで同程度であり、71%～78%の範囲であった。プラセボ群と比較して有意

な（p < 0.05）低下率が認められた期間は、0.1 mg/kg 投与群では、約 3.5 ヵ月間（99 日目

まで）、0.3、1.0、及び 3.0 mg/kg 投与群では約 6 ヵ月間（169 日目まで［0.3 mg/kg 投与群

の最終評価時点］）であった。血清 CTX1 の低下率（平均値）も 0.1 mg/kg から 3.0 mg/kg

まで同程度であり、低下率は 83%～88%の範囲であった。uNTX/Cr に対するデノスマブの

作用と同様に、血清 CTX1 の低下も高用量ほど持続性が高く、投与 6 ヵ月後の血清 CTX1

の低下率（平均値）は 0.3 mg/kg 投与群で 49%、1.0 mg/kg 投与群で 81%、及び 3.0 mg/kg

投与群で 84%であった。プラセボ群では試験期間中、uNTX/Cr 及び血清 CTX1 の顕著な低

下は認められなかった。

デノスマブ群では、プラセボ群と比較して試験終了時の骨密度が増加しており、測定部


デノスマブ

20

位の中では特に大腿骨近位部、腰椎、及び大腿骨頸部の増加効果が高かった。

図 2-4 50 歳以上の健康男性（外国人）におけるデノスマブ単回皮下投与後の血清 CTX1

の変化率（平均値 ± SE）（試験 20030148）

安全性

デノスマブ群の 12 名（38%）及びプラセボ群の 5 名（63%）で、少なくとも 1 件の有害

事象が認められた。デノスマブの用量と有害事象の発現率との間に一定の傾向は認められ

なかった。デノスマブ群で 2 名以上に発現した有害事象は、鼻閉 nasal congestion（デノス

マブ群 3 名、プラセボ群 0 名）及び副鼻腔うっ血 sinus congestion（デノスマブ群 2 名、プ

ラセボ群 0 名）であった。デノスマブ投与の約 8 ヵ月後に 1 名の被験者に発現した 2 件の

重篤な有害事象（肺炎 pneumonia［242 日目］及び肺癌 lung cancer［252 日目］）を除き、

有害事象の重症度はすべて軽度であった。2 件の重篤な有害事象は、治験責任医師により

治験薬との因果関係が否定された。有害事象により試験を中止した被験者はいなかった。

治験責任医師により治験薬との関連性があると判定された有害事象は、デノスマブ群の 1

名に認められた（軽度の挫傷 bruising）。


デノスマブ

21

アルブミン補正血清カルシウム値の平均値は、デノスマブ群及びプラセボ群で試験期間

を通してベースラインから 10%以内で維持され、低下率（平均値）の最大値はデノスマブ

群で 7%、プラセボ群で 3%であった。試験期間のいずれの時点においても、アルブミン補

正血清カルシウム値が 2.0 mmol/L（8.0 mg/dL）未満になった被験者はいなかった。デノス

マブを投与した被験者では、iPTH の上昇が認められ、最終評価時点でのベースラインから

の変化率の平均値は 36%～71%であった。この上昇は、一過性のカルシウム値の低下に対

して予想された代償的な反応である。iPTH のわずかな上昇がプラセボを投与した被験者に

も認められた（最終評価時でのベースラインからの変化率の平均値は 15%）。

骨代謝パラメータにデノスマブの薬効から予想される変化が見られた以外、臨床検査値、

心電図、及びバイタルサインに一定の傾向は認められなかった。デノスマブ群の 2 名に、

デノスマブに対する結合抗体の発現が一過性に認められた。別の 2 名（デノスマブ群及び

プラセボ群各 1 名）の投与前の血清サンプルでは、デノスマブに対する結合抗体が陽性で

あった。これらの抗体が、デノスマブの安全性プロファイルに影響を及ぼすことはなく、

薬物動態又は骨代謝マーカーに対する影響も認められなかった。さらに、デノスマブに対

する中和抗体が検出された被験者はいなかった。

結論

年齢 50 歳以上の健康男性被験者（外国人）にデノスマブを単回皮下投与した結果、

3.0 mg/kg まで良好な忍容性が認められた。デノスマブは、0.1～3.0 mg/kg の用量範囲にわ

たって、非線形性の薬物動態を示したが、1.0 mg/kg と 3.0 mg/kg の間では、曝露量はほぼ

用量比例的に増加した。50～64 歳の男性と 65 歳以上の男性との間で、デノスマブの薬物

動態に明らかな差は認められなかった。すべての用量（0.1～3.0 mg/kg）で、プラセボと比

較して uNTX/Cr の有意な低下が認められ、その低下は 3.5～6 ヵ月間持続した。

2.1.3 試験 20030164閉経後女性（日本人）を対象として AMG 162（デノスマブ）を単回皮下投与したときの、

安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照試験


本試験は、健康閉経後女性（日本人）を対象とした第 I 相、無作為化、二重盲検、プラ

セボ対照、単回投与試験である。

本試験の主目的は、閉経後女性（日本人）を対象として、デノスマブを単回皮下投与し

たときの安全性及び忍容性を評価することである。副次目的は、閉経後女性（日本人）を

対象として、デノスマブを単回皮下投与したときの薬物動態及び薬力学プロファイルを評

価することである。

本試験は 5 コホートからなり、各コホート内で被験者をプラセボ又はデノスマブ（0.03、

0.1、0.3、1.0、及び 3.0 mg/kg）を皮下投与する群に 1:3 の比で無作為に割り付けた。骨代


デノスマブ

22

謝活性に影響を及ぼす薬剤（カルシトニン、カルシトリオール、及びビタミン D の補給を

含む［骨粗鬆症治療のためのフルオライド及びビスフォスフォネート製剤は、過去 12 ヵ月

からの使用を禁止］）の服用を禁止し、試験期間中はベースラインのカルシウム補給量を維

持することとした。0.1 mg/kg 以下の投与群では第 113 日まで、0.3 mg/kg 投与群では第 169

日まで、1.0 及び 3.0 mg/kg 投与群では第 253 日まで薬物動態用に頻回サンプリングを実施

した。

結果


合計 45 名が組み入れられ、そのうち 40 名（デノスマブ群 30 名、プラセボ群 10 名）が

治験薬の投与を受けた。骨代謝マーカーを含むベースラインの特性及び人口統計学的デー

タは各投与群間で類似していた。被験者の全員が日本人の女性であり、被験者の平均年齢

（SD）は、デノスマブ群全体で 59（3.3）歳、プラセボ群で 60（3.1）歳であった。平均体

重（範囲）は、デノスマブ群全体で 52（38～68）kg、プラセボ群で 54（49～60）kg であ

った。

薬物動態

健康閉経後女性（日本人）におけるデノスマブの薬物動態プロファイルは、試験 20010124

（第 2.1.1 項）及び試験 20030180（第 2.1.4 項）の健康閉経後女性（外国人）における薬物

動態プロファイル、並びに試験 20030148（第 2.1.2 項）の 50 歳以上の健康男性（外国人）

における薬物動態プロファイルに類似していた。デノスマブは 0.03～3.0 mg/kg の用量範囲

において、非線形性の薬物動態を示し、非線形性は低用量（<1.0 mg/kg）で最も顕著であ

った。すべての投与群において、中央値で 12 日目（範囲: 7～42 日）に Cmax に達した。AUC0-inf

及び Cmax の平均値は、1.0 mg/kg と 3.0 mg/kg の間でほぼ用量比例的に上昇（4 倍）した。

非線形性は、血清中デノスマブ濃度－時間プロファイルからも明らかであり（図 2-5）、

デノスマブは用量（0.3 mg/kg 未満）及び血清中濃度が低いほど速やかに消失されることが

示された。1.0 mg/kg 投与群と 3.0 mg/kg 投与群では、平均血清中濃度は長期にわたって（投

与後 20 週間まで）平行して低下し、この期間はデノスマブの総曝露量の大部分を反映した。


デノスマブ

23

図 2-5 閉経後女性（日本人）におけるデノスマブ単回皮下投与後の血清中デノスマブ

（AMG 162）濃度（平均値 + SD）（試験 20030164）

薬力学

健康閉経後女性（日本人）におけるデノスマブの薬力学プロファイルは、試験 20010124

（第 2.1.1 項）及び試験 20030180（第 2.1.4 項）の健康閉経後女性（外国人）における薬力

学プロファイル、並びに試験 20030148（第 2.1.2 項）の 50 歳以上の健康男性（外国人）に

おける薬力学プロファイルに類似していた。uNTX/Cr の低下は、0.1 mg/kg 以上の用量では

デノスマブ投与後 1 日以内に認められ、0.03 mg/kg の用量ではデノスマブ投与後 2 日以内

に認められた。uNTX/Cr の低下率（平均値）の最大値は、0.03 mg/kg 投与群の約 51%から

0.1 mg/kg 投与群で 71%、3.0 mg/kg 投与群で 84%に上昇した。uNTX/Cr 抑制の持続時間は

用量の増加とともに延長し、投与 6 ヵ月後の低下率（平均値）は、0.3 mg/kg 投与群で 41%、

1.0 mg/kg 投与群で 48%、及び 3.0 mg/kg 投与群で 78%であった。

血清 CTX1 の変化は uNTX/Cr で見られた変化と類似していた。血清 CTX1 の低下は、投

与 1 日後の早期に認められ、CTX1 の低下率（平均値）の最大値は、0.03 mg/kg 投与群の

約 64%から、それ以上の高用量で 91%以上に上昇した（図 2-6）。血清 CTX1 の抑制の持続

時間は用量の増加とともに延長し、投与 6 ヵ月後の低下率（平均値）は、0.1～3.0 mg/kg

で 17%～93%であった（0.03 mg/kg 投与群の投与 6 ヵ月後での血清 CTX1 の測定は実施さ

れなかった）。すべてのデノスマブ用量群で BSAP の平均値の低下が認められ、このことは


デノスマブ

24

骨形成と骨吸収の骨代謝サイクルが維持されていることを示している。プラセボ群では、

試験期間中に uNTX/Cr、血清 CTX1、及び BSAP の顕著な低下は認められなかった。

図 2-6 閉経後女性（日本人）におけるデノスマブ単回皮下投与後の血清 CTX1

（平均値 ± SE）（試験 20030164）

安全性


件の有害事象が認められた。デノスマブ群で比較的よく見られた有害事象（デノスマブ群、

プラセボ群の順）は、鼻咽頭炎 nasopharyngitis（30%、30%）、鼻漏 rhinorrhea（10%、0%）、

及び注射部位疼痛 injection site pain（10%、0%）であった。有害事象の重症度は、すべて

軽度又は中等度であった。有害事象により試験を中止した被験者はいなかった。重篤な有

害事象は認められなかった。治験責任医師により治験薬との関連性があると判定された有

害事象は、デノスマブ群の 12 名（40%）、プラセボ群の 4 名（40%）に認められた。

アルブミン補正血清カルシウム値の平均値は、デノスマブ群及びプラセボ群の両群とも

試験期間を通してベースラインから 11%以内で維持された。デノスマブの 3.0 mg/kg 投与

群の 2 名では、アルブミン補正血清カルシウム値で 2.0 mmol/L（8.0 mg/dL）未満の低下が

認められたが、低カルシウム血症及びカルシウム値の低下と関連して発現した臨床症状は


デノスマブ

25

認められなかった。デノスマブ群では、血清カルシウム値の低下に起因する iPTH の一過

性の上昇も認められた。

骨代謝パラメータにデノスマブの薬効から予想される変化が見られた以外、凝固因子、

血液生化学検査、血液学的検査、尿検査、免疫グロブリン、T 細胞及び B 細胞数、バイタ

ルサイン、及び心電図に臨床的に意味のある変化は認められなかった。デノスマブに対す

る抗体検査で陽性を示した被験者はいなかった。

結論

健康閉経後女性（日本人）を対象とした本試験において、デノスマブの 3.0 mg/kg まで

の単回皮下投与は、良好な忍容性を示した。デノスマブは、0.03～3.0 mg/kg の用量範囲に

わたって、非線形性の薬物動態を示したが、1.0 mg/kg と 3.0 mg/kg の間では、曝露量はほ

ぼ用量比例的に増加した。デノスマブの 1.0 mg/kg 以上の用量では、骨代謝マーカーの低

下が少なくとも 6 ヵ月間維持された。骨代謝マーカーである uNTX/Cr 及び血清 CTX1 の低

下が認められたことから、デノスマブは骨粗鬆症のような骨代謝亢進を特徴とした病態の

治療薬となり得ることが示唆された。

2.1.4 試験 20030180健康閉経後女性（外国人）を対象とした AMG 162（デノスマブ）の薬物動態及び薬力学

を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照試験


本試験は、健康閉経後女性（外国人）を対象とした第 I 相、無作為化、二重盲検、プラ

セボ対照、単回投与試験である。

本試験の主目的は、健康閉経後女性（外国人）を対象として、デノスマブを一定範囲の

用量で単回皮下投与したときの薬物動態及び薬力学プロファイル（尿中 NTX の抑制）を

評価することである。副次目的は、健康閉経後女性（外国人）を対象として、デノスマブ

を単回皮下投与したときの尿中 NTX 以外の薬力学プロファイル（BSAP 及び iPTH）、安全

性、及び忍容性を評価することである。本試験のデザイン及び被験者集団は試験 20010124

（第 2.1.1 項）に類似しており、閉経後女性における薬物動態及び薬力学のデータを追加

収集するために実施した。

本試験は 5 コホートからなり、各コホート内で被験者をプラセボ又はデノスマブ（0.03、

0.1、0.3、1.0、及び 3.0 mg/kg）を単回皮下投与する群に 1:3 の比で無作為に割り付けた。

骨代謝活性に影響を及ぼす薬剤（カルシトニン、カルシトリオール、及びビタミン D の補

給を含む）の服用を禁止し、試験期間中はベースラインのカルシウム補給量を維持するこ

ととした。0.1 mg/kg 以下の投与群では第 113 日まで、0.3 mg/kg 投与群では第 169 日まで、

1.0 及び 3.0 mg/kg 投与群では第 253 日まで薬物動態用に頻回サンプリングを実施した。


デノスマブ

26

結果


合計 46 名（デノスマブ群 35 名、プラセボ群 11 名）の被験者が組み入れられ、治験薬を

投与された。予定被験者数は 40 名（デノスマブ群 30 名、プラセボ群 10 名）であった。6

名（デノスマブ群 5 名、プラセボ群 1 名）で、投与量計算時に間違った体重を使用したた

めに誤投与したことが判明した。そのため、新たに 6 名（デノスマブ群 5 名、プラセボ 1

名）を組み入れ、治験薬を投与した。用量の逸脱は、デノスマブ投与群の 4 名が±20%以内

であり 1 名が+44%であった。

骨代謝マーカーを含むベースラインの特性及び人口統計学的データは各コホート間で類

似していた。被験者の全員が女性で、主な人種は白人（デノスマブ群 89%、プラセボ群 91%）

であった。平均年齢（SD）は、デノスマブ群全体で 57（4.8）歳、プラセボ群で 55（3.8）

歳であった。平均体重（範囲）は、デノスマブ群全体で 75（52～100）kg、プラセボ群で

78（55～98）kg であった。

薬物動態

用量の逸脱が±20%以内で誤投与された 4 名（0.03、0.3、1、3 mg/kg の各 1 名）のデータ

は、薬物動態解析に使用した。用量の逸脱が+44%であった 0.3 mg/kg 投与群の 1 名のデー

タは、薬物動態解析の要約統計から除外した。誤投与された 5 名全員を除外しても、デノ

スマブの用量と曝露量の関係について全般的な結論に影響は認められなかった。

健康閉経後女性（外国人）を対象にした試験 20010124（第 2.1.1 項）と同様に、デノス

マブは 0.03～3.0 mg/kg の用量範囲で、非線形性の薬物動態を示し、非線形性は低用量

（< 1.0 mg/kg）で最も顕著であった。AUC0-inf の平均値に基づく曝露量は、1.0 mg/kg と

3.0 mg/kg の間でほぼ用量比例的に上昇（3.5 倍）した。Cmax の平均値は、すべての用量範

囲にわたりほぼ用量比例的に上昇した。1.0 mg/kg 投与群では、中央値で 7 日目（範囲: 2

～14 日）に Cmax に達した。

非線形性は、血清中デノスマブ濃度－時間プロファイルからも明らかであり（図 2-7）、

デノスマブは用量（0.3 mg/kg 未満）及び血清中濃度が低いほど速やかに消失することが示

された。1.0 mg/kg 投与群と 3.0 mg/kg 投与群では、平均血清中濃度は長期にわたって（投

与後 24 週間まで）平行して低下し、この期間はデノスマブの総曝露量の大部分を反映した。


デノスマブ

27

図 2-7 健康閉経後女性（外国人）におけるデノスマブ単回皮下投与後の血清中デノスマ

ブ（AMG 162）濃度（平均値 ± SD）（試験 20030180）

薬力学

デノスマブ投与によって、uNTX/Cr はプラセボと比較して有意に低下した（p < 0.05）。

uNTX/Cr の有意な低下は、0.3 mg/kg 以上の用量ではデノスマブ投与後 1 日以内（最初の評

価時点）に認められ、0.03 mg/kg 及び 0.1 mg/kg の用量では投与後 2 日以内に認められた。

いずれの評価時点においても uNTX/Cr のベースラインからの低下率（平均値）の最大値は、

0.03 mg/kg 投与群の約 50%から 3.0 mg/kg 投与群で 82%に上昇した。uNTX/Cr 抑制の持続

時間は用量の増加とともに延長し、投与 6 ヵ月後の低下率（平均値）は、0.3 mg/kg 投与群

で 24%、1.0 mg/kg 投与群で 61%、及び 3.0 mg/kg 投与群で 73%であった。血清 CTX1 の変

化も uNTX/Cr で見られた変化と類似しており、低下率（平均値）は約 67%～90%であり、

すべての用量範囲にわたり用量依存的な低下が認められた（図 2-8）。プラセボ群では試験

期間中、uNTX/Cr 及び血清 CTX1 の平均値に顕著な低下は認められなかった。デノスマブ

群では BSAP の平均値についても、0.1～3.0 mg/kg では用量依存的な低下が認められ、こ

のことは骨形成と骨吸収の骨代謝サイクルが維持されていることを示している。


デノスマブ

28

0.03 mg/kg の用量では BSAP の低下は認められなかった。

図 2-8 健康閉経後女性（外国人）におけるデノスマブ単回皮下投与後の血清 CTX1 の

変化率（平均値 ± SE）（試験 20030180）

安全性


件の有害事象が認められた。デノスマブの用量と有害事象の発現率との間に一定の傾向は

認められなかった。比較的よく見られた有害事象（器官別大分類）は、「感染症及び寄生虫

症」であった（デノスマブ群 46%、プラセボ群 27%）。両群間での「感染症及び寄生虫症」

の発現の違いは、プラセボ群と比較してデノスマブ群で、主として尿路感染 urinary tract

infections（デノスマブ群 17%、プラセボ群 0%）及び上気道感染 upper respiratory infections

（デノスマブ群 9%、プラセボ群 0%）の発現率が高いことによるものであった。デノスマ

ブ群で 3 名以上に発現した有害事象は、これら 2 事象に加えて腰痛 low back pain（デノス

マブ群 9%、プラセボ群 0%）であった。

デノスマブを投与した 1 名に 3 件の重篤な有害事象（中等度の腹圧性尿失禁 urinary stress


デノスマブ

29

incontinence、重度の胃腸炎 gastroenteritis、及びそれによる重度の脱水 dehydration）が発現

した。これらの重篤な事象は、いずれも治験責任医師によって治験薬との因果関係が否定

された。その他の有害事象の重症度は、軽度から中程度であった。有害事象により試験を

中止した被験者はいなかった。治験責任医師が治験薬との関連性があると判定した有害事

象の発現率は、デノスマブ群（20%）とプラセボ群（18%）で同程度であった。

アルブミン補正血清カルシウム値の平均値は、デノスマブ群及びプラセボ群の両群とも

試験期間を通してベースラインから 10%以内で維持され、低下率（平均値）の最大値はデ

ノスマブ群で 8%、プラセボ群で 2%であった。試験期間のいずれの時点においても、アル

ブミン補正血清カルシウム値が 2.0 mmol/L（8.0 mg/dL）未満になった被験者はいなかった。

デノスマブを投与した被験者では、0.03 mg/kg を除くすべての用量で、iPTH の平均値の上

昇（39%～68%）が投与後 1 日以内（2 日目まで）に認められた。この上昇は、一過性のカ

ルシウム値の低下に対して予想された代償的な反応である。プラセボ群では、iPTH はベー

スラインから 2 日目時点で平均 9%、最終評価時点で平均 16%上昇した。

骨代謝パラメータにデノスマブの薬効から予想される変化が見られた以外、臨床検査値、

心電図、及びバイタルサインに臨床的に意味のある変化は認められなかった。デノスマブ

に対する抗体検査で陽性を示した被験者はいなかった。

結論

40～64 歳の健康閉経後女性（外国人）を対象にデノスマブの 3.0 mg/kg までの単回皮下

投与は、良好な忍容性を示した。デノスマブは、0.03～3.0 mg/kg の用量範囲にわたって、

非線形性の薬物動態を示したが、1.0 mg/kg と 3.0 mg/kg の間では、曝露量はほぼ用量比例

的に増加した。評価したすべての用量（0.03～3.0 mg/kg）において、プラセボと比較して

uNTX/Cr 及び血清 CTX1 が有意に低下し、その作用は 22 日間（最低用量）から約 8 ヵ月

間（最高用量）持続した。

2.2 内因性要因試験

第 1.3 項に示したように、デノスマブはモノクローナル抗体であり、肝代謝（CYP など）

による消失ではないことから、肝機能障害の被験者を対象とした試験は実施しなかった。

以下に、腎機能障害の被験者（外国人）を対象としたデノスマブの試験について記載する。

試験 20040245腎機能の程度が異なる被験者（外国人）を対象とした AMG 162（デノスマブ）の非盲検

単回投与薬物動態試験


本試験は、健康被験者、並びに軽度から重度の腎疾患及び透析を要する末期腎不全

（end-stage renal disease: ESRD）の被験者（外国人）を対象とした第 I 相、非盲検、単回投


デノスマブ

30

与試験である。

本試験の主目的は、腎機能の程度が異なる被験者（外国人）を対象として、デノスマブ

の単回皮下投与時の薬物動態を評価することである。副次目的は、腎機能の程度が異なる

被験者（外国人）を対象として、デノスマブの単回投与時の安全性及び忍容性を評価する

ことである。

Cockcroft-Gault の計算式（Cockcroft and Gault, 1976）で算出したクレアチニンクリアラン

ス（creatinine clearance: CrCL）に基づいて、腎機能正常（CrCL > 80 mL/min）、軽度腎疾患

（CrCL = 50～80 mL/min）、中等度腎疾患（CrCL = 30～49 mL/min）、重度腎疾患（CrCL <

30 mL/min）の腎機能グループに被験者を割り付けた。血液透析の必要な ESRD の被験者

は 5 つ目のグループに割り付けた。すべての被験者にデノスマブ 60 mg を単回皮下投与し

た。予定組み入れ被験者数は、40 名（腎機能正常群が 12 名、腎機能障害群が各 7 名）で

あった。カルシウムの補給不足及びビタミン D の低値が原因と見られる臨床的に意味のあ

る低カルシウム血症が 3 名（軽度腎疾患 1 名、重度腎疾患 2 名）に認められたため、低カ

ルシウム血症の発現の可能性を最小限に抑えるため、複数のリスク軽減措置を含めるよう

治験実施計画書を改訂した。これらの変更には、カルシウム及びビタミン D の補給をする

こと、すべての被験者でビタミン D 値をモニターすること、重度腎疾患及び ESRD の被験

者ではベースラインの iPTH 値及び 1,25 水酸化ビタミン D 値が腎機能不全の程度に応じて

正常範囲にあること、すべての被験者で試験第 6 日の採血を追加しアルブミン補正血清カ

ルシウム値を評価することが含まれた。改訂された治験実施計画書では予定組み入れ被験

者数は 46 名（腎機能正常群が 12 名、軽度及び中等度腎疾患群が各 10 名、重度腎疾患及び

ESRD 群が各 7 名）であり、重度腎疾患被験者の組み入れを継続するかどうかは、治験実

施計画書の改訂以降に組み入れられた軽度及び中等度腎疾患被験者 6 名（各 3 名）の第 15

日の安全性データをもとに決定した。第 197 日（投与 6 ヵ月後）の試験終了まで薬物動態

用に頻回サンプリングを実施する予定であったが、その後に第 113 日（投与 4 ヵ月後）ま

で実施することに変更した。

結果


合計 55 名が組み入れられ、治験薬の投与を受けた。このうち 12 名が腎機能正常、13 名

が軽度腎疾患、13 名が中等度腎疾患、9 名が重度腎疾患、及び 8 名が ESRD の被験者であ

った。被験者の人口統計学的データは腎機能グループ間でほぼ類似していた。組み入れら

れた被験者の性別は、男性（49%）と女性（51%）でほぼ同数であり、主な人種は白人（69%）

であった。ベースラインの平均年齢（SD）は 64（14.8）歳であり、平均体重（SD）及び

平均 BMI（SD）は、80.3（16.6）kg 及び 28.3（5.7）kg/m2 であった。腎機能グループ間で

ベースラインのアルブミン補正カルシウム値（中央値）に差は認められず、カルシウム及

びビタミン D の補給を義務づけた治験実施計画書の改訂の前後で比較しても、差は認めら

れなかった（改訂前の中央値は 2.4 mmol/L、改訂後の中央値は 2.3 mmol/L）。


デノスマブ

31

薬物動態

デノスマブの薬物動態プロファイルは、腎機能障害の程度の違いによって大きく影響を

受けることはなかった（図 2-9）。各腎機能障害グループと腎機能正常グループとの間で、

投与後 0 時間から第 16 週までの AUC（AUC0-16 weeks）（図 2-10）及び Cmax の平均値の差は、

腎機能正常グループ内の被験者間で見られる曝露量のばらつきと比較して小さいものであ

った。パラメトリック及びノンパラメトリック解析のいずれにおいても、腎機能と薬物動

態パラメータとの間に明らかな関係は認められなかった。これらの結果は、腎機能障害の

程度の違いによって、デノスマブの薬物動態が変化を受けないという結論を支持するもの

である。

Time (day)

0 28 56 84 112

Ser

um D

enos

umab

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

0.1

1

10

100

1000

10000

100000 Normal (N = 12)Mild (N = 13)Moderate (N = 13)Severe (N = 9)ESRD (N = 8)

Source: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 PMO - 3602¥Study 20040245 (105386) P1 RENAL¥PKDM¥Final Analysis¥Graphs ¥20040245 Graphs.jnb

図 2-9 腎機能の程度が異なる被験者（外国人）にデノスマブ 60 mg を単回皮下投与した

ときの血清中デノスマブ濃度－時間プロファイル（平均値 ± SD）（試験 20040245）


デノスマブ

32

Normal Mild Moderate Severe ESRD

AU

C0-

16 w

eeks

(ug*

day/

mL)

0

100

200

300

400

500

600

700

N=9 N=11 N=13 N=9 N=8Individual AUC0-16 weeks values have been offset for readability.Source: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 PMO - 3602¥Study 20040245 (105386) P1 RENAL¥PKDM¥Final Analysis¥Graphs ¥20040245 Graphs.jnb

図 2-10 腎機能の程度が異なる被験者（外国人）にデノスマブ 60 mg を単回皮下投与

した後の各被験者の AUC0-16 weeks（試験 20040245）

薬力学

デノスマブの薬力学プロファイル（血清 CTX1 の変化）は、腎機能障害の程度の違いに

よって大きく影響を受けることはなかった（図 2-11）。デノスマブの投与により、いずれ

の腎機能レベルにおいても、血清 CTX1 濃度のベースラインからの低下が、一貫して速や

かに、かつ持続的に認められた。予想されたとおり、ESRD グループ群では、腎機能障害

によって CTX1 のクリアランス（clearance: CL）が低下するため（Pagani et al, 2000）、他の

グループよりもベースラインの血清 CTX1 の中央値が高かった。しかし、CTX1 濃度の低

下率（中央値）については、腎機能グループ間でほとんど差が認められなかった。


デノスマブ

33

Source Data: /stat/clinpharm/AMG162/20040245/analysis/final/statdata/adam/albbnsp.sas7bdatOutput: /stat/clinpharm/AMG162/20040245/analysis/final/graphs/output/g_ctx_pchng_median.cgm (Date Generated: 18OCT2008)Program: /stat/clinpharm/AMG162/20040245/analysis/final/graphs/program/g_ctx_pchng_median.sas

Note: Values on the x-axis have been shifted slightly for ease of reading.ESRD=End-stage renal disease.

Renal Impairment Group: Normal (N=12) Mild (N=13) Moderate (N=13)Severe (N=9) ESRD (N=8)

Med

ian

(Q1,

Q3)

Per

cent

Cha

nge

from

Bas

elin

e fo

r CTX

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

Study Day

2 3 4 6 8 11 15 22 29 43 57 71 85 99 113 141 169 197

図 2-11 腎機能の程度が異なる被験者（外国人）にデノスマブ 60 mg を単回皮下投与した

ときの血清 CTX1 のベースラインからの変化率（中央値［Q1, Q3］）（試験 20040245）

安全性

腎機能正常グループ 6 名（50%）、軽度腎疾患グループ 10 名（77%）、中等度腎疾患グル

ープ 12 名（92%）、重度腎疾患グループ 8 名（89%）、及び ESRD グループ 8 名（100%）

の計 44 名（80%）で、少なくとも 1 件の有害事象が認められた。多くの有害事象の重症度

は、軽度から中等度であった。有害事象の種類は、検討した各グループにおける基礎疾患

の随伴症状と一致していた。全体での発現率が 10%以上の有害事象（全体; 腎機能正常グ

ループ、軽度腎疾患グループ、中等度腎疾患グループ、重度腎疾患グループ、及び ESRD

グループの順）は、低カルシウム血症 hypocalcemia（15%; 0%、8%、23%、22%、25%）、

四肢痛 pain in extremity（15%; 0%、23%、15%、22%、13%）、及び悪心 nausea（11%; 0%、

15%、8%、0%、38%）であった。治験薬との関連性がある有害事象（治験責任医師の判定

による）は、23 名（42%）に認められた。全体での発現率が 5%以上の治験薬との関連性

のある有害事象（全体; 腎機能正常グループ、軽度腎疾患グループ、中等度腎疾患グルー

プ、重度腎疾患グループ、及び ESRD グループの順）は、低カルシウム血症 hypocalcemia

（13%; 0%、8%、15%、22%、25%）、血管穿刺部位血腫 vessel puncture site hematoma（9%;

0%、8%、23%、11%、0%）、続発性副甲状腺機能亢進症 secondary hyperparathyroidism（5%;

0%、0%、15%、0%、13%）、及び筋痙縮 muscle spasms（5%; 0%、0%、8%、22%、0%）


デノスマブ

であった。重篤な有害事象は 10名 (18%) に認められた。そのうち、治験責任医師により

治験薬との関連性があると判定されたものは、 2名に認められた低カルシウム血症

hypoca1cemiaであった。いずれも重度腎疾J磨、の被験者であり、カルシウム及びビタミン D

の補充を庄、要とした治験実施計画書の改訂以前に組み入れられた被験者であった。その他

に複数の被験者に認められた重篤な有害事象はなく、治験薬との関連性があると判定され

た重篤な有害事象もなかった。試験期間中に、有害事象による試験の中止又は死亡は認め

られなかった。

低カノレシウム血症を有害事象として報告する基準を特に規定していなかったため、広範

囲の血清カルシウム値の被験者で低カルシウム血症の有害事象が報告されたが、このうち

の多くは正常範囲内にあり、必ずしも症候性ではなかった。このことから、本試験期間中

に頻回に測定した臨床検査の血清カルシウム値について、以下に考察する。アルブミン補

正血清カルシウム値が一過性に 7.5mg/dL (1.9 mmol/L)未満(治験実施計画書で臨床的に

意味のある低カルシウム血症と定義)に低下した被験者が 5名認められた(表 2-2)。上述

したように、このうち 3名(軽度腎疾患 1名[被験者山材0001 ]及び重度腎疾患 2名[被

験者山材0002 及び山帥0003 J)は、カルシウム及びビタミン D の補充を必要とした治験

実施計画書の改訂以前に組み入れた被験者であった血清カルシウム値が低値を示した重

度腎疾患の 2名は入院したため、治験責任医師は重篤な有害事象として報告した。被験者

山材0003 は症候性であったが、被験者山材0002 は無症候であった。 7.5mg/dL

(1.9 mmol止)未満のカルシウム値が認められたその他の 2名(被験者山材0004 及び

山0005 )は ESRDの被験者であり、カルシウム及びビタミン D の補充を必要とした治

験実施計画書の改訂後に組み入れた。治験責任医師によると、これら 2名はカルシウム補

充を順守せず、間欠性の低カルシウム血症の既往歴があった。

試験期間中に、アノレブ戸ミン補正血清カルシウム値が l回以上 8.0mg/dL (く2.0mmol/L)

未満に低下した被験者は 12名であった (表 2-2)。これら 12名(上記の 5名を含む)はい

ずれも、試験終了までに 8.0mg/dL (2.0 mmol/L)を超える値に回復した。



デノスマブ

表 2・2 アルブミン補正血清カルシウム値が 8.0mg/dL (2.0 mmol/L)来満となった被験者

(外国人)のアルブミン補正血清カルシウム値の最小値(試験 20040245)

R巴nalFunction Enrolled Before or AftぼSubj巴ctID Group Arn巴ndrnenta

件特本0001 Mi1d Before

本本材木0006 Moderate Befor巴

本本件本0007 Moderate Befor巴本件特0002 Sever巳 Befor巴

本本料*0003 Sever巳 Befor巴

本本料*0008 ESRD Before

本本件本0009 Mi1d A丘巴I

件特本0010 Sever巴 A丘巴I

材料*0011 ESRD After

料持率0012 ESRD After

*材料0004 ESRD A丘巴I

* 本料*0005 ESRD A丘巴I

a: P町roωt口侃c∞Oω1arn悶悶E町endme釘entr印eq中uiringcalcαII山uma加ndVi此tarninD s叩upplementa瓜山tIonb: calcαII叩l

Minirnurn Calciurn Value rng/dL rnrnollL grad巴C

7.10 1.77 2

7.70 1.92 2

く 8.00dく 2.00d 2

6.20 1.55 3

7.30 1.82 2

7.70 1.93 2

7.98 く 2.00d 2

7.90 1.97 2

7.52 1.88 2

7.90 1.97 2

7.28 1.82 2

7.36 1.84 2

c: gra吋de= Common Ter口rn百minolo略gyCr口川1此ten悶af，白OrAdverse Events v3.0 grade 2 (< 8.0 to 7.0 mg/dL [< 2.0 to 1.75 mmol 危)) or grade 3 (< 7.0 to 6.0 mgほL[< 1.75 to 1.5 mmol/L]) d: calcium values roullded up to 8.00 mg札L(or 2.0 mmol/L) ESRD = end-stage renal disease So世 "Ce:Listing 14， St吟120040245CSR

デノスマブの薬効から予想されるアルブミン補正血清カルシウム値、リン、及び総アノレ

カリホスブアターゼ、の低下、並びに iPTH (代償反応)の上昇が見られた以外、血液生化

学検査、血液学的検査、及び尿検査に臨床的に意味のある変化は認められなかった。

試験期間中、腎機能障害グループの数名に心電図の異常 (QTc間隔 >480 msec、ベース

ラインからの QTc間隔 >30 msecの変化又は治験責任医師が臨床的に意味があると判定し

た異常)が認められたが、腎機能正常グ、ノレープの被験者lこ心電図の異常は認められなかっ

た。このデータに影響を与えたと考えられる併存疾唐、として、心血管疾唐、、虚血性心疾愚、

高血圧症及び電解質異常が考えられた。心電図の異常とデノスマプ投与との関連性は認め

られなかった。さらに、上述の低カノレシウム血症/血中カルシウム値低下の有害事象と関

連して報告された心血管系事象はなかった。

デノスマブに対する結合抗体が発現した被験者はいなかった。

結論

本試験の結果から、腎機能障害は、デノスマブの薬物動態及び薬力学に影響を及ぼさな

いことが示され、デノスマブを腎機能障害患者に投与する際に、用量調節の必要はないこ

とが示された。さらに、本試験で報告された有害事象の発現率及び種類について、デノス

マブ 60mgを投与した他の試験で報告されたものとほとんど差は認められなかった。デノ

スマブが骨吸収抑制剤であることからも、また、他の試験の結果からも予想されるように、

デノスマブ投与後に血清カルシウム値の一過性の低下が認められた。ただし、重度腎疾唐、

35 *新薬承認、情報公開時に置き換え


デノスマブ

及びESRDの被験者では、低カルシウム血症を発症する可能性が、軽度又は中等度腎疾患

の被験者及び腎機能正常の被験者と比較して高いと思われた。これは、重度腎疾患及び

ESRDの被験者では、尿からカルシウムを再吸収する能力及び消化管からのカルシウムの

吸収能が低下し、カルシウム供給源として骨により大きく依存するためと考えられた。そ

のため、骨吸収抑制剤による治療において、このような被験者には血清カルシウム値の低

下が生じやすい。本試験では、臨床的に意味のある低カルシウム血症のリスクを低減する

ために、カルシウム及びビタミン Dの補充が有効であった。

2.3 外因性要因試験

第 1.3項に示したように、デノスマプはそノクローナル抗体で、あり、肝代謝 (CYPなど)

により消失されないこと、さらに、薬物代謝酵素の CYPが局在する部位である肝細胞には、

IgG免疫複合体はほとんど取り込まれないことが報告されていること (Johanssonand

Lovda1， 1996)から、他の薬剤どの薬物相互作用を起こさないと推測される。このことは、

米国で実施したミダゾラム (CYP3A4基質)との相互作用を確認する臨床試験 u骨折リス

クの高い閉経後骨粗穀症の治療」の適応症に対するデノスマブの米国での承認申請時に製

造販売後の要件として指示された試験)によって裏付けられた。試験.1131の結果、ミ

ダゾラムの薬物動態はデノスマブの併用投与によって変化しないことが示された。外因性

要因試験としては、ピスフォスフォネー卜による治療歴 (1年以上)がある低骨密度の患

者を対象として、デノスマブの薬物動態及び薬力学を評価する試験を実施し(試験

20050241)、本項にその結果を要約した。また、アロマターゼ阻害剤との併用治療がデノス

マプの薬物動態及び薬力学に及ぼす影響を評価した結果を第 3.6項に記載する。

試験 20050241

低骨密度の閉経後女性(外国人)を対象としてアレンドロネート投与からデノスマブ単

回投与に切り替えたときの安全性を評価する無作為化試験


本試験は、アレンドロネ}ト投与歴のある低骨密度の閉経後女性 (外国人)を対象とし

た、無作為化、非盲検、単回投与試験である。

本試験の主目的は、アレンドロネートからデノスマブに切り替えたときの血清カルシウ

ム(総カルシウム及びイオン化カルシウム)のプロファイルを評価することである。面1]次

目的は、デノスマブ単回投与後のその他の安全性、忍容性、骨代謝マーカー、リン濃度、

及びデノスマブの薬物動態を評価することである。

被験者をデノスマブ単回皮下投与又はアレンドロネート経口投与 (70mgの 1週間に l

回 [QwJ又はこれに相当する用量)の継続のいずれかに 3:1の比で無作為に割り付けた。

デノスマブに割り付けた最初の 3名に 15mgを単回皮下投与した。この 3名について、投

与 2週後に測定した総カルシウム値は 7.0mg/dL以上、イオン化カルシウム値は 3.2mg/dL

36


デノスマブ

37

以上と事前に規定した値を満たしたため、デノスマブ群の他の 12 名には 60 mg を単回皮

下投与した。被験者にはカルシウム（1000 mg／日以上）及びビタミン D（400 IU／日以上）

を補給し、試験中は骨代謝活性に影響を及ぼす薬剤（カルシトニン及びカルシトリオール

［低カルシウム血症の治療用を除く］）の服用を禁止した。

107 日目まで薬物動態用に頻回サンプリングを実施した。アレンドロネートの骨中での

半減期が長いため（推定 10 年以上［Gertz et al, 1993］）、アレンドロネートは本試験期間中

も骨中に高濃度で存在すると考えられた。このため、本試験の薬物動態データを他の試験

のデータと比較することにより、デノスマブの薬物動態に対する骨中アレンドロネートの

作用を検討することができる。これらの試験間比較については第 3.4 項に記載する。

結果


合計 20 名（デノスマブ群 15 名、アレンドロネート群 5 名）の被験者を組み入れ、治験

薬を投与した。全被験者が白人女性であった。ベースラインの人口統計学的データ、総カ

ルシウム及び血清イオン化カルシウム値、並びにビタミン D 濃度などのベースラインデー

タについて、両群間に差は認められなかった。被験者の平均年齢（SD）はデノスマブ群で

63（11.9）歳及びアレンドロネート群で 71（6.7）歳であり、平均体重（範囲）はそれぞれ

69（47～86） kg 及び 65（57～85）kg であった。

薬物動態

健康被験者、ビスフォスフォネート投与歴のない低骨密度の閉経後女性、及びがん患者

と同様に、アレンドロネート投与歴のある低骨密度の閉経後女性においても、デノスマブ

は 15 mg と 60 mg の用量間で非線形の薬物動態を示した。Cmax 及び AUC0-t の平均値に基づ

く曝露量は、用量比例性を上回る増加を示した（15 mg から 60 mg の 4 倍の用量増加に対

して 7～8 倍の曝露量の増加）。Cmax の中央値（範囲）は 15 mg 群では 21 日目（14～21 日

目）に、60 mg 群では 13 日目（3～28 日目）に認められた。60 mg 群の t1/2,β の平均値（SD）

は 34.1（6.7）日であった。

薬力学

デノスマブの投与後 1 日以内（初回評価時）で血清 CTX1 の低下が認められた。デノス

マブ 60 mg 群では、15 mg 群及びアレンドロネート群よりも大きく低下し、持続時間が長

かった（図 2-12）。血清 CTX1 のベースラインからの低下率（平均値）の最大値はデノス

マブ 60 mg 群で 73%、15 mg 群で 60%、及びアレンドロネート群で 42%であった。


デノスマブ

38

図 2-12 低骨密度の閉経後女性（外国人）におけるデノスマブ 15 又は 60 mg 単回皮下投

与、あるいはアレンドロネート継続投与（70 mg の週 1 回又はこれに相当する用量）後の

血清 CTX1 のベースラインからの変化率（平均値 ± SE）（試験 20050241）

安全性

デノスマブ群の 11 名（73%）（15 mg 群 1/3 名、60 mg 群 10/12 名）及びアレンドロネー

ト群の 1 名（20%）に有害事象が認められたが、いずれも治験薬との因果関係は否定され

た。有害事象の多くは軽度又は中等度であった。副鼻腔炎 sinusitis がデノスマブ群の 2 名

に発現したが、それ以外に複数の被験者に発現した有害事象はなかった。有害事象により

試験を中止した被験者はいなかった。重篤な有害事象が、3 名（デノスマブ 60 mg 群 2 名、

アレンドロネート群 1 名）に発現したが、治験責任医師により治験薬との因果関係は否定

された。デノスマブ群の 2 名に認められた重篤な有害事象は、それぞれ自動車事故による

偶発的死亡 accidental death 及び脊柱管狭窄症 spinal column stenosis であった。アレンドロ

ネート群の 1 名の重篤な有害事象は心房細動であった。治験薬との関連性があると判定さ

れた有害事象は認められなかった。

総カルシウム値及びイオン化カルシウム値は、デノスマブ 15 mg 群、60 mg 群、アレン

ドロネート群のいずれにおいても、一過性のわずかな低下を示したが、いずれの投与群に

おいても、試験期間を通して、平均値はそれぞれ 8.0 mg/dL 以上及び 4.0 mg/dL 以上を維持

していた。試験期間中の総カルシウム値の範囲は、デノスマブ 15 mg 群で 8.3～10.2 mg/dL、

60 mg 群で 8.0～10.7 mg/dL、及びアレンドロネート群で 8.2～10.2 mg/dL であった。イオン

化カルシウム値の範囲は、デノスマブ 15 mg 群で 4.6～5.4 mg/dL、60 mg 群で 4.6～5.6 mg/dL、

● アレンドロネート（N = 4～5）○ デノスマブ 15 mg（N = 2）▼ デノスマブ 60 mg（N = 9～11）


デノスマブ

39

及びアレンドロネート群で 4.7～5.5 mg/dL であった。グレード 2 以上の血清カルシウム値

の低下又は低カルシウム血症の症状が発現した被験者はいなかった。

血清総カルシウム値のベースラインからの低下率（平均値）の最大値は、デノスマブ

15 mg 群 11%、60 mg 群 9%、及びアレンドロネート群 6%であり、イオン化カルシウム値

の低下率（平均値）の最大値は、それぞれ 5%、6%、及び 5%であった。ベースラインから

の最大低下時までの平均時間は、総カルシウム値ではデノスマブ 15 mg 群約 8 日、60 mg

群約 11 日、及びアレンドロネート群約 6 日であり、イオン化カルシウム値ではそれぞれ約

5 日、約 20 日、及び約 3 日であった。

アレンドロネート又はデノスマブの投与後、iPTH 及びリン濃度にベースラインからの変

化が見られた。血清カルシウム値の低下により、iPTH が代償的に上昇したが、試験終了時

にはベースライン値に回復した。リン濃度は試験期間を通して全般的に低下した。血清リ

ン濃度の低下と関連して発現した臨床症状は認められなかった。

血液生化学検査、血液学的検査、又は尿検査のいずれにおいても、投与群間及びデノス

マブ用量群間で臨床的に重要な差は認められず、臨床検査値、バイタルサイン、心電図所

見に臨床的に明らかな変化が認められた被験者はいなかった。また、デノスマブに対する

抗体検査で陽性を示した被験者はいなかった。

結論

アレンドロネート投与（70 mg QW 又はこれに相当する用量）中の低骨密度の閉経後女

性が、デノスマブ 15 又は 60 mg の皮下投与に切り替えたときの忍容性は、概ね良好であ

った。アレンドロネートからデノスマブの投与に切り替えた被験者の血清カルシウム値（総

カルシウム及びイオン化カルシウム）に臨床的に意味のある変化は認められなかった。デ

ノスマブを投与した被験者における安全性の結果は、これまでに実施したデノスマブの臨

床試験の結果と一致していた。

2.4 骨粗鬆症又は骨量減少患者での薬物動態及び薬力学情報を与えるその他

の試験

2.4.1 用量設定試験

2.4.1.1 国内第 II 相用量設定試験（20050172）

閉経後骨粗鬆症患者（日本人）を対象とした AMG 162（デノスマブ）の無作為化二重盲

検プラセボ対照用量設定試験


本試験は、日本人の閉経後骨粗鬆症患者（腰椎の骨密度 T スコアが4.0～2.5、あるい

は大腿骨頸部又は大腿骨近位部の T スコアが3.5～2.5）を対象とした、第 II 相、多施設

共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量設定試験である。

本試験の主目的は、日本人の閉経後骨粗鬆症患者を対象に、投与 12 ヵ月後の腰椎骨密度


デノスマブ

40

に対するデノスマブの有効性、及び評価した用量範囲におけるデノスマブの安全性プロフ

ァイルをプラセボと比較することである。副次目的は、投与 12 ヵ月後の腰椎骨密度の変化

及び 12 ヵ月間の安全性プロファイルに基づき、国内第 III 相骨折評価試験に用いるデノス

マブの至適用量を選択すること、腰椎骨密度に対するデノスマブの効果発現時期を評価す

ること、腰椎以外の部位（大腿骨近位部、大腿骨頸部、及び橈骨遠位端 1/3）で測定した

骨密度のベースラインからの変化率によりデノスマブの有効性を評価すること、日本人の

閉経後骨粗鬆症患者におけるデノスマブの薬物動態プロファイルを明らかにすること、12

ヵ月間における新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪（半定量評価法でグレード 1 以上の

増加）の発生率を評価すること、12 ヵ月間の骨代謝マーカーの変化に対するデノスマブの

効果をプラセボと比較すること、及び 12 ヵ月間のデノスマブの安全性と忍容性を評価する

ことである。

デノスマブ 14、60、100 mg、又はプラセボの 4 群のいずれかに被験者を無作為に割り付

けた（1: 1: 1: 1 の比）。被験者には、6 ヵ月に 1 回（Q6M）の治験薬の皮下投与を 2 回行っ

た。被験者を最終投与から 6 ヵ月間（計 12 ヵ月間）観察した。被験者にはカルシウム（600 mg

／日以上）及びビタミン D（400 IU／日以上）を補給し、試験中は骨代謝活性に影響を及

ぼす薬剤（カルシトニン及びカルシトリオールなど）の服用を禁止した。薬物動態用の採

血は、初回投与後の 6 ヵ月間は限定的サンプリングを実施し、2 回目投与後の 6 ヵ月間は

少数サンプリングを実施した。

結果


合計 226 名を組み入れ、212 名（デノスマブ群 157 名、プラセボ群 55 名）に治験薬を投

与した。ベースラインの骨密度 T スコア及び骨代謝マーカーを含む人口統計学的データに

両群間で差は認められなかった。被験者はすべて日本人の女性であった。4 群の被験者の

平均年齢（SD）は 65（6.8）歳であり、平均体重（範囲）はデノスマブ群全体で 50（36～

75）kg、プラセボ群で 51（37～73）kg であった。

有効性（薬力学を含む）

デノスマブ群の投与 12 ヵ月後の腰椎骨密度は、プラセボ群に比べいずれも有意に増加し

（いずれも p < 0.0001［多重性調整済］）、平均増加率は用量依存的であった。また、大腿

骨近位部、大腿骨頸部、及び橈骨遠位端 1/3 の骨密度についても、各デノスマブ群の投与

12 ヵ月後のベースラインからの変化率はプラセボ群より高かった（いずれも p < 0.05、た

だし、デノスマブ 100 mg 群の橈骨遠位端 1/3［p = 0.054］を除く）。これらの部位の骨密度

の平均増加率に用量依存性は見られなかった。デノスマブの効果発現は速く、試験期間を

通して持続した（腰椎骨密度については図 2-13 参照）。各デノスマブ群の骨密度の変化率

は、腰椎及び大腿骨近位部で投与 1 ヵ月後、大腿骨頸部で投与 3 ヵ月後にプラセボ群と比

較し有意に増加した（いずれも p < 0.05）。橈骨遠位端 1/3 の骨密度の変化率については、


デノスマブ

41

投与 12 ヵ月後に各デノスマブ群でプラセボ群に比べて有意に高かった（p < 0.05、ただし、

デノスマブ 100 mg 群の橈骨遠位端 1/3［p = 0.054］を除く）。

* p-value < 0.05 vs. placebo based on t-test; ** p-value < 0.0001 vs. placebo based on t-test

図 2-13 閉経後骨粗鬆症患者（日本人）におけるデノスマブを Q6M で 2 回皮下投与後の

腰椎骨密度のベースラインからの変化率（平均値 ± SD）

（試験 20050172［Full Analysis Set, Last Observation Carried Forward Imputation］）

デノスマブ群の uNTX/Cr 及び血清 CTX1 のベースラインからの低下率の中央値は、第 8

日（投与 7 日後: これらのマーカーの初回評価時）でプラセボ群と比較して高く、BSAP

及びオステオカルシンのベースラインからの低下率（中央値）は、投与 3 ヵ月後（これら

マーカーの 2 回目の評価時）でプラセボ群と比較して高かった。骨代謝マーカーに対する

デノスマブの効果は、概ね投与間隔を通して持続したが、低用量（14 mg）群では時間と

ともに抑制効果の減弱が認められた。投与間隔の終了時点に近づくにつれて、骨代謝マー

カーの値がベースライン値に戻り始めたことから、デノスマブ投与による骨代謝の抑制効

果は可逆的であることが示された。

試験期間中に新規椎体骨折又は既存椎体骨折の増悪（半定量評価法でグレード 1 以上の


デノスマブ

42

増加）が認められた被験者はいなかった。

薬物動態

14～100 mg の用量範囲でデノスマブは非線形の薬物動態を示したが、非線形の程度は低

用量（< 60 mg）で顕著であった（表 2-3）。投与間隔ごとの平均血清中濃度時間曲線下面

積（AUC0-tau）の平均値は、14～60 mg の範囲では用量比例性を上回る増加を示した（4.3

倍の用量増加に対して 5.4～7.0 倍の増加）。しかし、60～100 mg の範囲では、AUC0-tau の平

均値は用量にほぼ比例して増加した（1.7 倍の用量増加に対して 1.7～1.8 倍の増加）。Cmax

の平均値に基づく曝露量の増加は、14 mg から 100 mg の 7.2 倍の用量増加に対して用量に

ほぼ比例した（7.2～7.7 倍）。いずれの用量においても累積は認められず、累積比の平均値

は 0.961～1.14 であった。薬物動態用の採血時期が初回投与と 2 回目投与で異なっていた

が、いずれの用量においてもCmax及びAUC0-tauの平均値の初回投与と2回目投与の差は28%

未満であり、デノスマブの薬物動態は時間又は反復投与によって変化しないことが示され

た（図 2-14）。

図 2-14 閉経後骨粗鬆症患者（日本人）におけるデノスマブ 14 mg、60 mg、及び 100 mg

Q6M で反復皮下投与後の血清中デノスマブ濃度時間プロファイル（平均値 + SD）

（試験 20050172）


デノスマブ

43

表 2-3 閉経後骨粗鬆症患者（日本人）におけるデノスマブ 14 mg、60 mg、及び 100 mg

Q6M 投与後の血清中デノスマブ薬物動態パラメータ（平均［SD］）（試験 20050172）

用量投与回数 tmaxa（日） Cmax（μg/mL） AUC0-tau（日·μg/mL） AR

1 (n = 52) 30 (24-35) 1.24 (0.37) 45.6 (18.4)b

14 mg2 (n = 48) 30 (20-47) 1.35 (0.72) 57.9 (37.1)c

1.14(1.05)c

1 (n = 54) 30 (24-41) 5.72 (1.53) 317 (120)60 mg

2 (n = 51) 34 (16-44) 5.78 (1.77) 310 (125)d

0.961(0.224)d

1 (n = 48) 30 (23-36) 9.54 (1.98) 549 (162)e

100 mg2 (n = 44) 34 (21-42) 9.71 (2.46) 548 (207)

0.987(0.199)f

a: 中央値（範囲）、b: n = 46、c: n = 25、d: n = 49、e: n = 47、f: n = 43AR = 累積比

試験 20050172 治験総括報告書表 10-1 から引用

安全性

有害事象は、デノスマブ 14 mg 群の 94%（50/53）、60 mg 群の 87%（47/54）、100 mg 群

の 94%（48/51）、及びプラセボ群の 91%（49/54）に発現したが、その多くは軽度から中等

度であった。試験期間中の死亡はなく、重篤な有害事象は、14 mg 群の 11%（6/53）、60 mg

群の 7%（4/54）、100 mg 群の 4%（2/51）、及びプラセボ群の 7%（4/54）に認められた。有

害事象により試験を中止した被験者の割合は、デノスマブ群（14 mg 群 6%［3/53］、60 mg

群 6%［3/54］、100 mg 群 4%［2/51］）とプラセボ群（4%［2/54］）で同程度であった。す

べての有害事象、治験薬との関連性があると判定された有害事象、及び試験中止に至った

有害事象の発現率とデノスマブの用量との間に一貫した関連性は認められなかった。

比較的よく見られた有害事象は（いずれかの群で 10%以上）、それぞれ、鼻咽頭炎

nasopharyngitis（14 mg 群 34%、60 mg 群 41%、100 mg 群 43%、プラセボ群 39%）、背部痛 back

pain（6%、15%、18%、7%）、湿疹 eczema（11%、7%、12%、9%）、頭痛 headache（13%、

11%、6%、9%）、上気道炎症 upper respiratory tract inflammation（8%、6%、12%、15%）、

挫傷 contusion（2%、7%、2%、15%）、関節周囲炎 periarthritis（2%、2%、2%、11%）、感

覚鈍麻 hypoesthesia（2%、4%、10%、6%）、及び関節捻挫 joint sprain（2%、2%、10%、

4%）であった。

予想された血清カルシウム、リン、及び総アルカリホスファターゼの軽度の低下、並び

に iPTH の代償的な上昇を除き、デノスマブ投与中に血液生化学検査又は血液学的検査に

臨床的に意味のある傾向は認められなかった。これらの検査値の変化に伴う臨床症状は認

められなかった。デノスマブ 14 mg 群の 1 名に、治験薬との関連性があると判定された有

害事象として、軽度の低カルシウム血症が発現した。試験中にデノスマブ抗体が発現した

被験者はいなかった。また、デノスマブ投与による臨床的に意味のある心電図の異常は認

められなかった。


デノスマブ

44

用量選択

国内第 III 相骨折評価試験に用いるデノスマブ用量を選択するにあたり、本試験の有効性、

薬物動態、及び安全性の結果を含むデータを総合的に検討した。本試験の結果は、低骨密

度の閉経後外国人女性を対象に類似の試験デザインで実施した外国第 II 相用量設定試験

20010223（第 2.4.1.2 項）の結果とほぼ一致していた。試験 20010223 では、骨密度、骨代

謝マーカー、安全性、及び薬物動態のプロファイルに基づき、至適用量としてデノスマブ

60 mg Q6M が選択された。両試験とも、デノスマブ 60 mg Q6M 投与では、投与間隔を通

してすべての部位の骨密度の増加及び骨代謝マーカーの抑制が示された。デノスマブ

14 mg Q6M では、投与間隔を通して骨代謝マーカーの十分な抑制を維持することができず、

これと整合して、投与間隔の終了時点に多くの被験者で血清中デノスマブ濃度が定量測定

限界未満であった。また、60 mg Q6M から 100 mg Q6M に用量を増加しても、骨密度の増

加及び骨代謝マーカーの最大抑制率に関して、さらなる有効性の増大は認められなかった。

さらに、用量に依存した有害事象の発現は認められなかった。以上のことから、国内第 III

相骨折評価試験には、デノスマブ 60 mg Q6M を用いることとした。

結論

閉経後骨粗鬆症患者（日本人）にデノスマブ 14～100 mg を Q6M で 12 ヵ月間反復皮下

投与したときの忍容性は、概ね良好であった。デノスマブは、海綿骨及び皮質骨が豊富な

部位の骨密度を効果的に増加させ、骨吸収及び骨形成マーカー（uNTX/Cr、血清 CTX1、

BSAP、及びオステオカルシン）を顕著に低下させた。曝露量（AUC0-tau に基づく）は 14

～60 mg の範囲では用量比例性を上回る増加を示し、60～100 mg ではほぼ用量比例的に増

加した。さらに、デノスマブの薬物動態は時間又は Q6M 反復投与によって変化しなかっ

た。骨密度、骨代謝マーカー、安全性、及び薬物動態のプロファイルに基づき、60 mg Q6M

がデノスマブの臨床推奨用量であることが示された。

2.4.1.2 外国第 II 相用量設定試験（20010223）（参考資料）

低骨密度の閉経後女性（外国人）における AMG 162（デノスマブ）の有効性、安全性、

及び忍容性を評価する第 II 相無作為化二重盲検プラセボ対照用量設定試験


本試験は低骨密度（腰椎で−4.0 ≤ T スコア ≤ −1.8、あるいは大腿骨近位部又は大腿骨頸

部で−3.5 ≤ T スコア ≤ −1.8）の閉経後女性（外国人）を対象とした、第 II 相、多施設共同、

無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量設定試験である。

本試験の主目的は、低骨密度の閉経後女性（外国人）の腰椎骨密度に対するデノスマブ

12 ヵ月間投与の効果をプラセボと比較することである。副次目的は、外国第 III 相試験に

用いる用量を選択すること、48 ヵ月間のデノスマブの有効性（骨密度及び骨代謝マーカー

の変化に基づく）及び安全性をプラセボと比較すること、デノスマブの投与中止の影響並


デノスマブ

45

びにデノスマブ再投与後の有効性及び安全性を評価することである。

本試験では 9 つの投与群を評価した。8 つの投与群では、被験者を最初の 24 ヵ月間は、

プラセボ、デノスマブ 6 mg、14 mg、30 mg の 3 ヵ月に 1 回（Q3M）皮下投与、又はデノ

スマブ 14 mg、60 mg、100 mg、210 mg の Q6M 皮下投与する群のいずれかに無作為に割り

付けた。もう 1 つの投与群では、被験者を最初の 24 ヵ月間は、アレンドロネート 70 mg QW

で経口投与する群に無作為に割り付けた（アレンドロネート群のみ非盲検）。投与 24 ヵ月

後以降は、デノスマブ 6 mg Q3M 及び 14 mg Q3M の 2 群、並びにデノスマブ 14 mg Q6M、

60 mg Q6M、及び 100 mg Q6M の 3 群の計 5 群については、デノスマブ 60 mg Q6M 投与に

再び割り付け（これらをまとめて継続投与群）、デノスマブ 210 mg Q6M 群にはプラセボ

Q6M を投与し（投与中断群）、デノスマブ 30 mg Q3M 群には投与 24 及び 30 ヵ月後にプラ

セボを投与した後、投与 36 及び 42 ヵ月後にデノスマブ 60 mg を投与した（再投与群）。

プラセボ群はプラセボを継続した。非盲検の経口アレンドロネート QW 群では投与を行わ

ず、投与 48 ヵ月後まで観察した。被験者にはカルシウム（1000 mg／日以上）及びビタミ

ン D（400 IU／日以上）を補給し、試験中は骨代謝活性に影響を及ぼす薬剤（カルシトニ

ン及びカルシトリオール）の服用を禁止した。薬物動態用の検体は投与前（1 日目）、4 日

目、投与 12 ヵ月後までの月 1 回採取し、その後投与 24 ヵ月後までは 3 ヵ月に 1 回、投与

24～48 ヵ月後までは 6 ヵ月に 1 回採取した。

結果

被験者の内訳及びベースライン特性

合計 412 名を組み入れ、406 名に治験薬を少なくとも 1 回投与した（デノスマブ 314 名、

プラセボ 46 名、アレンドロネート 46 名）。全被験者が女性であり、ほとんどが白人であっ

た（86%）。骨密度 T スコア、骨代謝マーカーなどを含むベースラインの人口統計学的デー

タに、デノスマブ群、プラセボ群、及びアレンドロネート群の間で差はなく、各デノスマ

ブ用量群間にも差は認められなかった。被験者の平均年齢（SD）は、デノスマブ群全体

62（8.0）歳、プラセボ群 64（9.1）歳、及びアレンドロネート群 63（8.2）歳であり、平均

体重（範囲）は、それぞれ 68（41～114）kg、67（41～93）kg、及び 69（47～99）kg であ

った。ベースラインの腰椎骨密度 T スコアの平均値（SD）は、それぞれ−2.14（0.77）、2.24

（0.70）、及び2.03（0.87）であった。各群の約半数に骨折歴があった。

有効性（薬力学を含む）

投与 12 ヵ月後の腰椎骨密度は、プラセボ群ではベースラインから 0.8%低下したのに対

して、すべてのデノスマブ群では増加が認められ（範囲: 3.0%～6.7%）、各デノスマブ群と

プラセボ群との差は統計的に有意であった（p < 0.001）。

最初の 24 ヵ月間で、プラセボ群では腰椎骨密度が 1.3%低下したのに対して、すべての

デノスマブ群では増加が認められた（範囲: 3.9%～8.8%）（図 2-15 及び図 2-16）。各評価時

で、大腿骨近位部、橈骨遠位端 1/3、全身（頭部を除く）、大腿骨頸部、及び転子部の骨密


デノスマブ

46

度の安定した増加が認められ、投与 24 ヵ月後まですべてのデノスマブ群でプラセボ群より

高い骨密度を示した。各部位の骨密度の増加率については、全体的にデノスマブ群とアレ

ンドロネート群で同程度であった。デノスマブ用量群間の比較では、14 mg Q6M 投与群を

除き、骨密度の増加率はほぼ同程度であった。

Source Data: adam.abmdxa Output: g1-01_003_002_bmdxa_lsm_95ci_bmd_spine_cont_dmab_noaln.cgm (Date Generated: 12JUL2007: 7:59:57) Program: /stat/amg162/osteo/20010223/analysis/final_48mon/graphs/program/g_bmdxa_lsm_95ci.sas

as the dependent variable and treatment, geographic location and baseline value as independent variables. Note: Least squares means and its 95% confidence intervals are from a linear model with percent change from baseline value Population includes all subjects who had at least one baseline and at least one postbaseline measurement

Placebo (N=46) 6 mg Q3M (N=40) 14 mg Q3M (N=43)14 mg Q6M (N=53) 60 mg Q6M (N=46) 100 mg Q6M (N=41)

Lum

bar S

pine

Per

cent

Cha

nge

(%)

-5-4-3-2-10123456789

1011121314

Month

BL 1 3 6 12 18 24 36 48

図 2-15 低骨密度の閉経後女性（外国人）におけるデノスマブ継続投与群の腰椎骨密度の

ベースラインからの変化率の最小二乗平均値（+95%信頼区間）

（試験 20010223［48 ヵ月解析］）


デノスマブ

47

Source Data: adam.abmdxa Output: g1-01_003_001_bmdxa_lsm_95ci_bmd_spine_ot.cgm (Date Generated: 20JUN2007:15:10:19) Program: /stat/amg162/osteo/20010223/analysis/final_48mon/graphs/program/g_bmdxa_lsm_95ci.sas

as the dependent variable and treatment, geographic location and baseline value as independent variables. Note: Least squares means and its 95% confidence intervals are from a linear model with percent change from baseline value Population includes all subjects who had at least one baseline and at least one postbaseline measurement

Placebo (N=46) 30 mg Q3M (N=40)210 mg Q6M (N=46) Alendronate (N=46)

Lum

bar S

pine

Per

cent

Cha

nge

(%)

-5-4-3-2-10123456789

1011121314

Month

BL 1 3 6 12 18 24 36 48

図 2-16 低骨密度の閉経後女性（外国人）におけるデノスマブ投与中断群と再投与群の腰

椎骨密度のベースラインからの変化率の最小二乗平均値（+95%信頼区間）

（試験 20010223［48 ヵ月解析］）

デノスマブ投与によって、骨代謝マーカーである血清 CTX1 及び uNTX/Cr は 24 ヵ月間

にわたり速やかにかつ持続的に低下した。デノスマブ用量群間で低下率に差はなく、低下

率（中央値）の最大値は血清 CTX1 で 87%～89%、uNTX/Cr で 67%～73%であった。低下

の持続時間は、Q3M 及び Q6M の各群内で用量の増加とともに延長した。低用量群では骨

代謝マーカーのトラフ値はベースライン値に戻る傾向を示した。投与 24 ヵ月後の血清

CTX1 及び uNTX/Cr の低下率（中央値）は、Q3M 群でそれぞれ 51%～84%及び 20%～50%、

Q6M群で8%～86%及び−2%～47%であった。プラセボ投与群では、血清CTX1及びuNTX/Cr

（中央値）の顕著な低下は認められなかった。

本試験の後半の 24 ヵ月間（投与 24～48 ヵ月後）は、デノスマブ継続投与群ですべての

測定部位の骨密度が引き続き増加したが、プラセボ群ではすべての測定部位の骨密度が減

少した。投与 48 ヵ月後の腰椎骨密度では、デノスマブ群で 10.3%増加したのに対して、プ

ラセボ群では 2.4%減少した。骨代謝マーカーは投与 24～48 ヵ月後の期間においてもベー

スライン値を下回っていた。

投与中断群では、投与中断の 1 年目（投与 36 ヵ月後）に全部位の骨密度が減少し、ほぼ

ベースライン値まで減少した。投与中断の 2 年目（投与 48 ヵ月後）には骨密度の一層の減

少は見られず、投与 36 ヵ月後の値が維持された。デノスマブ投与中止後に骨代謝マーカー


デノスマブ

48

のベースライン値を上回る一過性の上昇が認められたが、投与 48 ヵ月後にベースライン値

に回復した。

デノスマブ再投与群の被験者は投与 24 ヵ月後にデノスマブ投与を休止し、投与 36 ヵ月

後に再開した。デノスマブ投与を休止した後、すべての測定部位の骨密度が減少し、投与

36 ヵ月後にベースライン値付近まで減少した。投与 42 及び 48 ヵ月後（再投与から 6 及び

12 ヵ月後）には、デノスマブの初回投与時とほぼ同程度まで骨密度が増加した。腰椎骨密

度の増加率の平均値は投与 6 ヵ月後で 4.4%、投与 12 ヵ月後で 6.7%であり、投与 42 ヵ月

後で 5.1%、投与 48 ヵ月後で 9.0%であった。12 ヵ月間の投与休止期に骨代謝マーカーの一

過性の上昇が認められ、投与中断群で認められた上昇とほぼ同程度であったが、デノスマ

ブ投与の再開によって、骨代謝マーカーは試験前半の 24 ヵ月間に見られた程度と同程度ま

で低下した。

薬物動態

6～30 mg Q3M 投与及び 14～210 mg Q6M 投与の用量範囲で、デノスマブは非線形の薬

物動態を示したが（Q6M の薬物動態パラメータを表 2-4 に示す）、非線形の程度は低用量

（< 60 mg）で顕著であった。AUC0-tau に基づく曝露量は、用量比例性を上回る増加を示し

た（5～15 倍の用量増加に対して 10～36 倍の増加）。Q6M 群では、用量 14～60 mg の範囲

で AUC0-tau の平均値は用量比例性を上回る増加を示したが（4.3 倍の用量増加に対して 7.5

倍の増加）、用量 60～120 mg では用量にほぼ比例して増加した（3.5 倍の用量増加に対し

て 4.8 倍の増加）。また、Cmax の平均値に基づく曝露量の増加は、Q3M 群及び Q6M 群のい

ずれにおいても、全用量範囲にわたり用量にほぼ比例した。Cmax 到達までの時間の中央値

は、Q3M 群で 1 週間未満、Q6M 群で 3～4 週間であった。いずれの用法・用量においても

著明な累積は認められなかった。60、100、及び 210 mg 群では、曝露量（AUC に基づく）

の大部分と Q6M の投与間隔の大部分におけるデノスマブの体内動態を示す t1/2 の平均値が

類似しており、約 25～34 日であった。

Q3M 及び Q6M のいずれの投与スケジュールにおいても、最初の 12 ヵ月間で、初回投与

後と 2 回目以降の投与後の平均曝露量に大きな差は見られなかった（20%未満）（Q6M の

血清中濃度の推移を図 2-17 に示す）。また、前半 24 ヵ月間における投与 3 ヵ月後の平均血

清中デノスマブ濃度は、Q6M の用量群間で差が 32%未満であった。いずれの用法・用量に

おいても、投与 48 ヵ月後までのデノスマブの血清中トラフ濃度の平均値は、各群内で類似

していた。以上の結果から、デノスマブの薬物動態は、時間、あるいは Q3M 又は Q6M の

反復投与の影響を受けないことが示された。


デノスマブ

49

図 2-17 低骨密度の閉経後女性（外国人）におけるデノスマブ 14、60、100、及び 210 mg

Q6M 投与後の血清中デノスマブ濃度－時間プロファイル（平均値 + SD）（試験 20010223）

表 2-4 低骨密度の閉経後女性（外国人）におけるデノスマブ 14、60、100、及び 210 mg

Q6M 投与後の血清中デノスマブ薬物動態パラメータ（平均値［SD］）（試験 20010223）

用量投与回数tmax

a

［日］Cmax

［ng/mL］AUC0-tau

［日·μg/mL］t1/2

［日］Cmin［ng/mL］ AR

4.0 1490 64.4 01(2.0-35) (681) (39.0)

NA(0)

21 1390 59.8 014 mg

2 (2.0-37) (672) (36.5) NA (0)

1.74

26 7930 503 25.4 1371 (2.9-32) (2950) (239) (8.47) (334)29 6940 448 27.1 13260 mg

2 (1.9-42) (3180) (239) (8.99) (334)

0.910

28 14200 937 30.1 2881 (2.9-38) (5300) (341) (10.3) (397)22 13200 863 28.7 262100 mg

2 (2.0-37) (4550) (319) (7.39) (358)

1.02

26 32300 2230 32.6 13901 (2.9-35) (11900) (865) (8.84) (1430)27 30000 2140 33.7 1470210 mg

2 (2.9-39) (12700) (988) (11.9) (1470)

1.02

a: 中央値（範囲）t1/2 = half-life describing the majority of exposure (t1/2, when determinable)Cmin = trough serum denosumab concentrationAR = 累積比

試験 20010223 治験総括報告書表 10-2 から引用


デノスマブ

50

安全性

デノスマブの忍容性について用量群間で差が認められなかったことから、デノスマブ群

の安全性の結果については、すべての用量群をまとめて表示する。

有害事象は、デノスマブ群の 293 名（93%）、プラセボ群の 43 名（94%）、アレンドロネ

ート群の 44 名（96%）に認められ、ほとんどの事象が軽度又は中等度であった。デノスマ

ブ群に比較的よく見られた有害事象は、上気道感染 upper respiratory tract infection（デノス

マブ群 28%、プラセボ群 24%、アレンドロネート群 30%）、関節痛 arthralgia（24%、30%、

17%）、及び背部痛 back pain（20%、13%、15%）であった。

重篤な有害事象は、デノスマブ群 18%、プラセボ群 11%、及びアレンドロネート群 17%

に認められた。デノスマブ群で 1%以上認められた重篤な有害事象は、狭心症 angina

pectoris（デノスマブ群 1.3%、プラセボ群 2.2%、及びアレンドロネート群 0%）、骨関節炎

osteoarthritis（1.0%、0%、4.3%）、及び失神 syncope（1.0%、0%、0%）であった。治験薬

との関連性があると判定された重篤な有害事象は、デノスマブ群の 1%のみであった。死

亡はデノスマブ群の 4 名に認められた（胃癌、肺腺癌、脳新生物、及び脳血管発作）が、

治験責任医師により治験薬との因果関係は否定された。試験中止に至った有害事象は、デ

ノスマブ群 4%、プラセボ群 4%、及びアレンドロネート群 7%に認められた。

器官別大分類の「感染症及び寄生虫症 infections and infestations」に該当する有害事象の

発現率は、デノスマブ群 66%、プラセボ群 67%、及びアレンドロネート群 70%であり、感

染症の発現率に投与群間で差は見られなかった。デノスマブ群では感染症が発現して入院

した被験者が 3%認められたが、プラセボ群及びアレンドロネート群では感染症によって

入院した被験者はいなかった。入院した被験者に合併症の発現はなく、標準的な抗生物質

治療が有効であった。まれな病原体や日和見感染（結核など）の典型的な原因菌は認めら

れなかった。

試験後半の 24 ヵ月間における投与中断群及び再投与群の有害事象の種類及び発現率は、

デノスマブ継続投与群及び前半の 2 年間と比較して、特に変化は見られなかった。

予想された血清カルシウム、リン、及び総アルカリホスファターゼの軽度の低下を除き、

デノスマブ投与中の血液生化学検査又は血液学的検査に一定の傾向は認められなかった。

投与中断群及び再投与群では、デノスマブの投与中止時に、一部の被験者でアルカリホス

ファターゼの一過性の上昇が認められた。この変化は BSAP の上昇によるものと考えられ

た（総アルカリホスファターゼ測定では BSAP との交差反応が見られている）。

Bazett 式又は Friedericia 式で算出した QTc 値に関して、デノスマブ用量群間、又はデ

ノスマブ群全体とプラセボ群及びアレンドロネート群の間で、臨床的に重要な差は認め

られなかった。デノスマブ用量又は曝露期間と QTc 延長が認められた被験者の割合に

（> 470 msec、> 500 msec、ベースラインからの変化> 30 msec、又はベースラインからの変

化> 60 msec で評価）、明らかな関連性は認められなかった。

2 名の被験者で治験薬投与後に 1 回、デノスマブの非中和結合抗体が発現したが、デノ

スマブの薬物動態に対する影響は認められなかった。また、この 2 名の安全性及び有効性


デノスマブ

51

のプロファイルに、抗体陰性の被験者との差は見られなかった。

免疫細胞に対するデノスマブの作用を評価するため、小規模のサブスタディーとして、

本試験の前半 24 ヵ月に、T 細胞及び B 細胞（CD3、CD4、CD8、及び CD19）、並びにナチ

ュラルキラー細胞（CD16/CD56）の数を測定した。デノスマブの投与後に、これらの細胞

数に対する臨床的に重要な影響は認められなかった。

骨生検サブスタディーで評価可能であった検体の組織学的検査の結果、正常な骨構造、

層状の外観、及びミネラル化が認められ、線維性骨や骨髄線維症などの病理学的所見は認

められなかった。このことから、骨組織学的パラメータは、デノスマブ投与による影響を

受けないことが示された。骨生検検体の組織形態学的検査の結果、骨代謝の低下及び骨リ

モデリングの遅延と一致する変化が認められた。デノスマブは骨のミネラル化を阻害しな

かった。

骨生検サブスタディーで得られたマイクロ CT データでは、12 ヵ月間の投与後に測定

した海綿骨及び皮質骨のパラメータに関して、一貫したベースラインからの変化は認め

られなかった。骨生検マイクロ CT 解析の結果、時間又は薬剤投与による重要な所見は

認められなかった。

用量選択

外国第 III 相試験に用いる用量として、デノスマブ 60 mg Q6M を選択した。デノスマブ

6 mg、14 mg、及び 30 mg の Q3M 投与、並びにデノスマブ 14 mg、60 mg、100 mg、及び

210 mg の Q6M 投与は骨量減少を抑制し、Q3M 群と Q6M 群で類似の用量反応関係が認め

られた。デノスマブ 60 mg Q6M の投与によって、すべての測定部位の骨密度が確実に増加

し、全投与期間を通して骨代謝マーカーが低下した。さらに、用量に依存した有害事象の

発現は認められなかった。また、デノスマブ 60 mg 以上の Q6M 投与の有効性は、アレン

ドロネート 70 mg QW 投与と同等以上であると考えられた。デノスマブは Q3M 及び Q6M

のいずれにおいても有効であったことから、利便性とともにコンプライアンス遵守が期待

できる Q6M を選択した。

結論

低骨密度の閉経後女性（外国人）において、デノスマブの忍容性は良好であり、海綿骨

及び皮質骨の骨密度を効果的に増加させた。また、投与の中断によって骨密度がベースラ

イン値に戻ったことから、デノスマブの作用は可逆的であることが確認された。60 mg よ

り高い用量に増量しても骨密度及び骨代謝マーカーにおける有効性は増加しなかったこと

から、骨量減少患者を対象とした外国第 III 相試験に用いるデノスマブの用法・用量とし

て、60 mg Q6M を選択した。Q6M 投与群において、平均曝露量（AUC0-tau に基づく）の増

加は、用量 14～60 mg では用量比例性を上回り、60～210 mg では用量にほぼ比例した。ま

た、デノスマブの薬物動態は時間によって変化せず、Q3M 又は Q6M の反復投与回数によ

っても変化しなかった。


デノスマブ

52

2.4.2 骨粗鬆症又は骨量減少患者での外国第 III 相試験（参考資料）

閉経後骨粗鬆症又は低骨密度の閉経後女性を対象とした試験 20030216、20040132、及び

20050233 から得られた重要な薬物動態及び薬力学のデータは第 3.2 項に示し、本項では、

これらの試験から得られた薬物動態及び薬力学の結果について簡単に要約する。

2.4.2.1 試験 20030216（参考資料）

試験 20030216 は、閉経後骨粗鬆症患者（外国人）を対象にデノスマブの有効性（新規椎

体骨折の発生率及び非椎体骨折発生までの期間）、安全性、及び忍容性を評価するためにデ

ザインした第 III 相無作為化二重盲検プラセボ対照試験である（Fracture REduction

Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every 6 Months: FREEDOM）。被験者にデノスマブ

60 mg 又はプラセボを Q6M で 36 ヵ月間（計 6 回）皮下投与した。本試験では、薬物動態

及び骨代謝マーカーに関するサブスタディーを実施した。これらのサブスタディーの結

果を以下に要約し、本試験の概要についてはモジュール 2.7.3 第 2.2.1 項にまとめた。

薬物動態サブスタディーには被験者 803 名を組み入れ、デノスマブの血清中濃度及び骨

代謝マーカー（別に報告する母集団薬力学解析用）を測定するため、血液検体を採取した。

投与 1 ヵ月後の血清中デノスマブ濃度（平均値及び中央値）は、閉経後女性を対象に実施

した過去の臨床試験の投与 1 ヵ月後の値と類似していた。デノスマブの血清中トラフ濃度

の平均値及び中央値、並びに定量可能濃度の被験者の割合は、投与 6～36 ヵ月後までほと

んど変化しなかった。以上の結果から、デノスマブの薬物動態は時間に伴って変化しない

ことが示された。

骨代謝マーカーサブスタディーには被験者 160 名を組み入れ、骨代謝マーカーを測定す

るための血液検体を採取した。デノスマブを投与した被験者では、骨吸収マーカーである

CTX1 及び酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ 5b（tartrate-resistant acid phosphatase 5b: TRAP 5b）

のベースラインからの低下率が、すべての評価時点でプラセボ群より高かった（p < 0.0001、

ただし、TRAP 5b の 1 日目の 6 時間目のみ p = 0.0679）。骨吸収抑制薬に予想されるとおり、

骨形成マーカーである BSAP 及び 1 型プロコラーゲン N-プロペプチド（procollagen type 1

N-terminal propeptide: P1NP）の最大低下率は、骨吸収マーカーよりも遅れて認められ（6

ヵ月後）、その後、投与期間終了時まで低下は持続した。iPTH はデノスマブ群で 1 ヵ月後

に上昇し、血清カルシウム値の一過性の低下に対する代償反応と考えられたが、その後、

ベースライン値に回復した。血清 OPG 値については、投与群間に差は認められなかった。

2.4.2.2 試験 20040132（参考資料）

本試験は、低骨密度の閉経後女性（外国人）におけるデノスマブの有効性（骨密度）、安

全性、及び忍容性を評価するためにデザインした第 III 相無作為化二重盲検プラセボ対照

試験である（DEnosumab FortifiEs BoNe Density: The DEFEND Trial）。被験者にデノスマブ

60 mg 又はプラセボを Q6M で 24 ヵ月間皮下投与後、投与を中止して 2 年間観察を続けた。

本承認申請資料には 24 ヵ月の治療期及び投与中止後の 24 ヵ月の無治療期のデータを含め


デノスマブ

53

た。薬物動態及び薬力学の結果を以下に要約し、本試験の概要についてはモジュール 2.7.3

第 2.2.3 項にまとめた。

デノスマブ血清中トラフ濃度は治療期 24 ヵ月にわたって同様であったことから、デノス

マブの薬物動態は時間に伴って変化せず、反復投与による累積もないことが示された。投

与中止後の無治療期の前半 12 ヵ月で血清中濃度は定量限界の下限を下回っていた。

治療期 24 ヵ月の各評価時点でデノスマブ投与による血清 CTX1、P1NP、及び TRAP 5b

などの骨代謝マーカーの低下が認められた（p < 0.0001、ただし、TRAP 5b の 1 日目の 6 時

間目の評価を除く）。iPTH、OPG、及び RANKL の平均血清中濃度の変化は、いずれの投

与群においても認められなかった。

2.4.2.3 試験 20050233（参考資料）

現在進行中の本試験は、試験 20010223（第 2.4.1.2 項）を終了した被験者（外国人）を対

象に、デノスマブの長期安全性を評価するためにデザインした多施設共同非盲検単一群延

長投与試験である。被験者にデノスマブを Q6M で 48 ヵ月間（計 8 回）皮下投与した。本

承認申請資料には投与開始後 12 ヵ月間のデータを含めた。薬物動態及び薬力学の結果を以

下に要約し、本試験の概要についてはモジュール 2.7.3 第 2.2.9 項にまとめた。

デノスマブ血清中トラフ濃度は試験期間中同様であったことから、デノスマブの薬物動

態は時間に伴って変化しないことが示された。また、投与 6 ヵ月後と投与 12 ヵ月後の血清

中トラフ濃度の平均値は、試験 20010223 の 60 mg Q6M 群の投与 6～48 ヵ月後までの値と

類似していた。投与約 1 ヵ月後に観察された血清中デノスマブ濃度の範囲は、同様の対象

集団の他の試験と類似していた。

試験 20010223 の 4 年間のデータと本試験の 1 年目のデータから、低骨密度の閉経後女性

ではデノスマブの継続投与によって、骨代謝マーカーの低下が 5 年間持続したことが示さ

れた。過去の投与歴及び投与中断期間にかかわらず、デノスマブ投与による骨代謝マーカ

ーの反応が見られた。

2.4.3 ホルモン抑制療法に伴う骨量減少患者での外国第 III 相試験（参考資料）

ホルモン抑制療法によって骨量が減少した非転移性乳癌又は前立腺癌患者を対象とした

試験 20040135 及び 20040138 から得た薬物動態及び薬力学の結果を試験別に要約する。

2.4.3.1 試験 20040135（参考資料）

本試験は、アロマターゼ阻害剤治療を受けている非転移性乳癌の女性患者（外国人）を

対象に、デノスマブの有効性（骨密度）、安全性、薬物動態、及び薬力学を評価するために

デザインした第 III 相無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。薬物動態及び薬力学の

結果を以下に要約し、本試験の概要についてはモジュール 2.7.3 第 2.2.11 項にまとめた。

投与 3 ヵ月後と投与 15 ヵ月後（3 回目投与の 3 ヵ月後）の血清中デノスマブ濃度の平均

値は類似しており、血清中トラフ濃度は投与 24 ヵ月後まで安定していたことから、デノス


デノスマブ

54

マブの薬物動態は時間に伴って変化せず、反復投与による累積もないことが示された。

デノスマブ投与によって、P1NP 及び血清 CTX1 はプラセボ群より速やかにかつ著明に

低下し、その効果は持続した（全評価時点で p < 0.0001）。

2.4.3.2 試験 20040138（参考資料）

本試験は、アンドロゲン除去療法を受けている非転移性前立腺癌の男性患者（外国人）

を対象に、デノスマブの有効性（骨密度、骨折）、安全性、薬物動態、及び薬力学を評価す

るためにデザインした第 III 相無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。薬物動態及び

薬力学の結果を以下に要約し、本試験の概要についてはモジュール 2.7.3 第 2.2.12 項にま

とめた。

投与 3 ヵ月後と投与 15 ヵ月後（3 回目投与の約 3 ヵ月後）の血清中デノスマブ濃度の平

均値及び中央値は類似しており、デノスマブ血清中トラフ濃度は投与 36 ヵ月にわたって同

様であったことから、デノスマブの薬物動態は時間に伴って変化しないことが確認された。

デノスマブ投与によって、血清 CTX1、P1NP、及び TRAP 5b はプラセボ群より速やかに

かつ著明に低下し、その効果は持続した（全評価時点で p < 0.0001）。

2.5 その他の適応症の患者での薬物動態及び薬力学情報を与える試験

本承認申請資料には、関節リウマチ患者を対象とした外国第 II 相試験（20040144）を参

考資料として含めた。本試験では、関節リウマチ患者にデノスマブ 60 mg 及び 180 mg を

Q6M で皮下投与したときの薬物動態及び薬力学データが得られた。これらの結果から、デ

ノスマブの薬物動態及び薬力学プロファイルは、関節リウマチ患者においても同様である

と考えられた。

国内では、本承認申請に先立ち、同じ有効成分を含有するランマーク皮下注 120 mg が、

本剤と異なる用法∙用量（120 mg 4 週間に 1 回皮下投与）で、「多発性骨髄腫による骨病変

及び固形癌骨転移による骨病変」の適応症で 2012 年 1 月 18 日に承認され、その承認申請

データパッケージには、骨病変を有する進行がん患者における薬物動態及び薬力学データ

が含まれている。本モジュールに示した母集団薬物動態解析及び母集団薬物動態／薬力学

解析については（第 3.6 項）、「多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変」

に関する承認時のモジュール 2.7.2 で示した母集団薬物動態解析及び母集団薬物動態／薬

力学解析のモデルを用いて行った。


デノスマブ

55

3. 全試験を通しての結果と比較の解析

第 3.1 項では本承認申請で推奨する用法・用量を選択する上で考慮したデノスマブの主

な薬物動態及び薬力学特性を、第 3.2 項以降は以下の要因がデノスマブの薬物動態及び薬

力学特性に及ぼす影響の検討を要約した（骨粗鬆症患者［第 3.2 項］、腎機能障害［第 3.3

項］、ビスフォスフォネートの治療歴［第 3.4 項］、人口統計学的特性［第 3.5 項］、及び母

集団薬物動態解析［第 3.6 項］）。

3.1 用量選択のための薬物動態及び薬力学的考察

全用量を通しての薬物動態

健康閉経後女性を対象とした国内第 I 相試験 20030164（第 2.1.3 項）では、デノスマブ

を広い範囲の体重換算用量（0.03～3.0 mg/kg）で皮下投与した。閉経後骨粗鬆症患者を対

象とした国内第 II 相試験 20050172（第 2.4.1.1 項）では、広い範囲の固定用量（14～100 mg）

を Q6M 皮下投与した。これらの試験を通じて、種々の用法・用量及び被験者集団におけ

るデノスマブの薬物動態及び薬力学特性を評価した。

日本人健康閉経後女性患者（試験 20030164）で、デノスマブは 0.03～1.0 mg/kg の範囲

で非線形の薬物動態を示したが、1.0 及び 3.0 mg/kg では曝露量はほぼ用量に比例して増加

した。見かけのクリアランス（apparent clearance: CL/F）の平均値は 0.03～1.0 mg/kg の範囲

で 0.03 mg/kg と比べて 1.0 mg/kg では 86%低下したが、1.0 及び 3.0 mg/kg ではほぼ同様で

あった（差異 16%）（図 3-1）。

1.0 mg/kg 以上の体重換算用量において曝露量がほぼ用量比例的に増加したこと（試験

20030164）と同様に、閉経後骨粗鬆症患者に固定用量 14～60 mg の範囲で投与したとき、

4.3 倍の用量増大に対して AUC0-tau の平均値は約 5.4～7.0 倍増大したが、固定用量 60～

100 mg の範囲では 1.7 倍の用量増大に対して AUC0-tau の平均値は約 1.7～1.8 倍の増大であ

り、用量にほぼ比例した（試験 20050172）。試験 20050172 では、用量補正した AUC0-tau

（nAUC0-tau）の平均値は 60～100 mg の用量範囲でほぼ同程度であり（差異 4%未満）、被

験者個々の値の分布は大きく重なっていた（図 3-2）。用量補正した Cmax（dose normalized

Cmax: nCmax）の平均値は 14～100 mg の用量範囲でほぼ同程度であり（差異 7%未満）、被験

者個々の値の分布は用量範囲全体にわたって大きく重なっていた（図 3-3）。以上のように、

デノスマブの曝露量（Cmax 及び AUC）は、60 mg 以上の固定用量の範囲において、用量に

ほぼ比例して増大した。


デノスマブ

56

Dose (mg/kg)

CL/F (

mL/da

y/kg

)

05

10

15

20

25

0.03 0.1 0.3 1 3

n = 6 6 6 6 6Mean = 15.3 8.31 3.72 2.2 1.85

IndividualsMean

図 3-1 日本人健康閉経後女性におけるデノスマブの体重換算皮下投与量と見かけのクリ

アランス（CL/F）（平均値及び個別値）との関係（試験 20030164）

Dose (mg)

nA

UC

(0-ta

u)

(ng*

day/

mL/m

g)

14 60 100

02500

5000

7500

10000

n = 46 54 47

Mean = 3257 5289 54953257 5289

IndividualsMean

図 3-2 日本人閉経後骨粗鬆症患者にデノスマブ 14～100 mg を皮下投与したときの 1 mg

に用量補正した AUC0-tau（nAUC0-tau）（平均値及び個別値）

（試験 20050172、Q6M 初回投与時）


デノスマブ

57

Dose (mg)

nC

max

(ng/

mL/m

g)

14 60 100

050

100

150

200

n = 52 54 48Mean = 88.8 95.3 95.488.8 95.3

IndividualsMean

図 3-3 日本人閉経後骨粗鬆症患者にデノスマブ 14～100 mg を皮下投与したときの 1 mg

に用量補正した Cmax（nCmax）（平均値及び個別値）（試験 20050172、Q6M 初回投与時）

上述のデータは、デノスマブの 2 つの消失機序と一致している。一方の機序は、低用量

又は血清中濃度が低いときに支配的であり、血清中濃度が増大すると飽和する。もう一方

は、高用量又は血清中濃度が高いときにデノスマブの消失速度を支配する非飽和性の機序

である。非臨床試験で、デノスマブが結合しない野生型の RANKL を発現しているマウス

に比べ、デノスマブが結合するキメラ型の RANKL を発現しているマウスでは、デノスマ

ブの CL が著しく高かったことから、飽和性の消失機序はデノスマブと RANKL の結合及

びデノスマブ－RANKL 複合体の消失と関係している可能性が高い（モジュール 2.6.4）。デ

ノスマブが RANKL と結合するサルとヒトでは、同様な非線形の薬物動態を示すことから、

この機序はサルとヒトにおいても同じであると考えられる。標的介在性の薬物動態

（target-mediated drug disposition）は、他のモノクローナル抗体でも同様に報告されている

（Hayashi et al, 2006、Ng et al, 2006、Ng et al, 2005）。一方、非飽和性の消失機序は、細網

内皮系の細胞内における非特異的な異化と考えられる（Waldman and Strober, 1969）。高用

量のデノスマブ（例えば 1.0～3.0 mg/kg）を投与したときの CL もしくは CL/F の平均値（図

3-1）は、天然の免疫グロブリン（CL: 0.09～0.12 mL/h/kg; Thürmann et al, 2001）や、ヒト

IgE に対する組み換え DNA 由来ヒト化 IgG1κ モノクローナル抗体であるオマリズマブ

（CL/F = 0.10 mL/h/kg; Xolair®, 2010）で報告されている値とほぼ同程度であり、この仮説

と一致する。


デノスマブ

58

固定用量を反復投与後の薬物動態

国内第 II 相試験 20050172 で閉経後骨粗鬆症患者にデノスマブの固定用量（14、60、及

び 100 mg）を Q6M で反復皮下投与したとき、1 回目及び 2 回目の投与後の曝露量（Cmax

及び AUC0-tau）の平均値は検討したすべての用量コホートで同様であり（差異 28%未満）、

累積は認められなかった（第 2.4.1.1 項）。これはデノスマブの単回投与時の薬物動態プロ

ファイルから予測されたとおりであり、デノスマブの薬物動態が時間とともに変化しなか

ったことを示唆している。

薬力学特性

国内第 I 相試験 20030164 では、健康閉経後女性を対象としてデノスマブを広範囲な体重

換算用量で皮下投与したときのバイオマーカーの反応を検討した。また、国内第 II 相試験

20050172 では、閉経後骨粗鬆症患者を対象としてデノスマブを広範囲な固定用量で皮下投

与したときのバイオマーカーの反応を検討した。

骨吸収マーカーである血清 CTX1 の低下は、国内第 I 相試験 20030164 で検討した用量範

囲全体で認められ、デノスマブ投与後 1 日（初回評価時）以内に有意な低下が認められた。

0.3 mg/kg 以上の用量で血清 CTX1 の抑制速度と最大抑制はほぼ同様であったが、最大抑制

が持続する期間は用量とともに増大した（第 2.1.3 項）。血清 CTX1 の抑制は血清中デノス

マブ濃度の低下に伴って回復し、血清 CTX1 の抑制は可逆的であった。

国内第 II 相試験 20050172 の結果では、デノスマブは検討した用量範囲（14、60、及び

100 mg Q6M）で迅速かつ持続的に血清 CTX1 を抑制し、すべてのコホートで同程度の最大

抑制効果を示した（第 2.4.1.1 項）。血清 CTX1 の抑制は、Q6M 投与間隔の最後の約 2 ヵ月

にベースライン値に戻り始める傾向が認められ、その傾向は特に低用量（14 mg）群で顕

著であった。

用法・用量選定根拠

目標適応症の骨粗鬆症に対するデノスマブの臨床推奨用量である 60 mg Q6M 皮下投与

の妥当性は、薬物動態及び薬力学特性によって裏付けられる。

国内第 II 相試験 20050172 の 60 mg Q6M（目標適応症の骨粗鬆症に対する臨床推奨用量）

コホートについて、デノスマブの薬物動態と薬力学（血清 CTX1 及び腰椎骨密度）の関係

を図 3-4 に示す。閉経後骨粗鬆症患者に 60 mg Q6M 皮下投与後の血清中デノスマブ濃度は

投与後約 1 ヵ月以内に Cmax に達した後、半減期約 30 日で減衰する。血清 CTX1 は投与後 7

日（初回評価時）から最大抑制が認められ、その後抑制効果は治療期間を通じて高く維持

される。Q6M投与間隔の最後の約2ヵ月では、血清中デノスマブ濃度の消失速度が上昇し、

RANKL 結合が飽和しない濃度レベルまで低下すると考えられる（第 3.6 項）。同じ時期に、

血清 CTX1 の抑制の回復が認められるが、投与 6 ヵ月後のトラフ時点では十分な血清 CTX1

の低下率（約−57%～−74%）が維持される。腰椎骨密度は治療期間を通じて持続的な増加

を示すことから、Q6M 投与間隔の最後の約 2 ヵ月に認められる血清 CTX1 の抑制の回復は


デノスマブ

59

腰椎骨密度の増加に対して顕著な影響を及ぼさないと考えられる。

国内第 II 相試験 20050172 では、閉経後骨粗鬆症患者にデノスマブの固定用量（14、60、

及び 100 mg）を Q6M で反復皮下投与した。デノスマブを 12 ヵ月間投与した後の腰椎骨密

度は、プラセボに比べ 14、60、及び 100 mg で用量依存的に増加し、大腿骨近位部、大腿

骨頸部、及び橈骨遠位端 1/3 でも、すべての群及び測定部位でプラセボと比較し有意に増

加した（100 mg の橈骨遠位端 1/3［p = 0.054］以外）（第 2.4.1.1 項）。骨代謝マーカーに対

するデノスマブの効果は、概ね投与期間を通して持続したが、14 mg Q6M では投与間隔を

通して骨代謝マーカーの十分な抑制を維持することができず、これと整合して、投与間隔

の終了時点に多くの被験者で血清中デノスマブ濃度が定量測定限界未満であった。同様の

結果が外国人の低骨密度の閉経後女性を対象とした第 II 相試験（試験 20010223: デノスマ

ブを 6、14、30 mg Q3M 又は 14、60、100、210 mg Q6M で皮下投与）でも認められている

（第 2.4.1.2 項）。両試験（20050172 及び 20010223）とも、デノスマブ 60 mg Q6M 投与で

は、投与間隔を通してすべての部位の骨密度の増加及び骨代謝マーカーの抑制が示され、

60 mg Q6M から 100 mg Q6M に用量を増加しても、骨密度の増加及び骨代謝マーカーの最

大抑制率に関して、さらなる有効性の増大は認められなかった。

以上より、デノスマブ 60 mg Q6M 皮下投与は、骨粗鬆症患者集団における推奨用法・用

量として妥当である。

Time (month)

Seru

m D

enosu

mab

Concentr

atio

n (

ng/

mL)

02000

4000

6000

8000

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

-100

-80

-60

-40

-20

0

Seru

m C

TX1 P

erc

ent

Chan

ge (

%)

02

46

810

Lum

bar

Spi

ne B

MD

Perc

ent

Chan

ge (

%)

Denosumab (N=18-54)Serum CTX1 (N=49-54)Lumbar Spine BMD (N=54)

図 3-4 日本人閉経後骨粗鬆症患者にデノスマブを 60 mg Q6Mで 2回皮下投与後の血清中

デノスマブ濃度、並びに血清 CTX1 及び腰椎骨密度のベースラインからの変化率（平均値）

（試験 20050172）


デノスマブ

60

3.2 骨粗鬆症患者

薬物動態

閉経後骨粗鬆症患者を対象とした国内第 II 相試験 20050172（第 2.4.1.1 項）でデノスマ

ブを 60 mg Q6M 投与後の血清中デノスマブ濃度推移を、健康閉経後女性を対象とした国内

第 I 相試験 20030164（第 2.1.3 項）で 1.0 mg/kg を単回投与後の血清中デノスマブ濃度推移

と比較した。試験 20050164 の 1.0 mg/kg 群の平均体重（範囲）は 52.57（45.6～58.9）kg で

あり、同試験の投与量は固定用量 60 mg に概ね相当することから、これらは比較可能と考

えられる。閉経後骨粗鬆症患者に 60 mg Q6M で皮下投与後の血清中デノスマブ濃度推移は、

健康閉経後女性にデノスマブを 1.0 mg/kg 単回皮下投与後の血清中デノスマブ濃度推移と

類似しており、評価期間を通じて概ね重なり合っていた。このことから、骨粗鬆症患者に

おけるデノスマブの薬物動態プロファイルは、健康閉経後女性と比較して大きく異ならな

いと考えられた（図 3-5）。

LINEAR PLOT SEMI-LOGARITHMIC PLOT

Time (month)

Seru

m D

enosu

mab

Concentr

atio

n (

ng/

mL)

02000

4000

6000

8000

10000

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

20030164 (N=6)20050172 (N=37-54)

Time (month)

Seru

m D

enosu

mab

Concentr

atio

n (

ng/

mL)

0.1

1.0

10.0

100.0

1000.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

20030164 (N=6)20050172 (N=37-54)

図 3-5 日本人健康閉経後女性にデノスマブを 1.0 mg/kg単回皮下投与後（試験 20030164）

及び閉経後骨粗鬆症患者に 60 mg Q6M で皮下投与後（試験 20050172、初回投与のみ）の

血清中デノスマブ濃度の比較（平均値 + SD）

薬力学

同様に、閉経後骨粗鬆症患者（試験 20050172［第 2.4.1.1 項］）にデノスマブを 60 mg Q6M

投与後の血清 CTX1 の変化率を、健康閉経後女性（試験 20030164［第 2.1.3 項］）に 1.0 mg/kg

を単回投与後の血清 CTX1 の変化率と比較した。図 3-6 に示すとおり、デノスマブを 60 mg


デノスマブ

61

Q6M（初回投与のみ）又は 1.0 mg/kg を単回投与後の血清 CTX1 の低下率（平均値）の推

移は閉経後骨粗鬆症患者と健康閉経後女性の間で類似しており、血清 CTX1 の抑制速度、

最大抑制レベル、及び最大抑制から回復が認められる時期は両集団でほぼ同様であった。

Time (month)

Seru

m C

TX1 P

erc

ent

Chan

ge (

%)

-100

-80

-60

-40

-20

020

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

20030164 (N=6)20050172 (N=53-54)

図 3-6 日本人健康閉経後女性にデノスマブを 1.0 mg/kg単回皮下投与後（試験 20030164）

及び閉経後骨粗鬆症患者に 60 mg Q6M で皮下投与後（試験 20050172、初回投与のみ）の

血清 CTX1 の変化率の比較（平均値 + SD）

3.3 腎機能障害患者

重症度の異なる腎機能障害患者（外国人）を対象として、デノスマブの薬物動態、薬力

学、及び安全性を検討した第 I 相試験 20040245 の詳細な結果は第 2.2 項に記載する。本試

験では、腎機能障害（軽度、中等度、及び重度の腎疾患、並びに透析を要する ESRD）は

デノスマブを 60 mg 皮下投与後の薬物動態及び薬力学に影響を及ぼさなかった。したがっ

て、腎機能障害を伴う患者に対してデノスマブの用量調整は不要である。

3.4 ビスフォスフォネート製剤の曝露歴を有する患者

アレンドロネートからデノスマブに切り替えた低骨密度の閉経後女性でのデノスマブ投

与の効果を評価するため、2 つの無作為化試験（20050234 及び 20050241）を実施した。試

験 20050234（外国人）は、試験参加前に 6 ヵ月以上アレンドロネート（70 mg QW 又はこ

れに相当する用量）を経口投与していた低骨密度（腰椎又は大腿骨近位部の T スコア4.0

～2.0）の閉経後女性（504 名）を対象とした第 III 相二重盲検アレンドロネート対照並行

群間比較試験である。この試験では、アレンドロネートからデノスマブに切り替えた被験

者でのデノスマブの有効性（骨密度及び骨代謝マーカーの変化に基づく）、忍容性、及び安


デノスマブ

62

全性を、アレンドロネートの治療を継続した被験者と比較した。この試験の結果はモジュ

ール 2.7.3 及びモジュール 2.7.4 に記述する。試験 20050241（外国人）は、アレンドロネー

トからデノスマブに切り替えた被験者（全 15 名、デノスマブ 15 mg 皮下投与 3 名、デノ

スマブ 60 mg 皮下投与 12 名）又はアレンドロネート 70 mg QW（又はこれに相当する用量）

経口投与を継続した被験者（5 名）を対象とした第 I 相ランダム化非盲検単回投与試験で

あり、血清カルシウムプロファイル、並びにデノスマブの安全性、忍容性、薬物動態、及

び薬力学を評価した。この試験の結果は第 2.3 項に記載した。以下にその内容を要約する。

ビスフォスフォネートの治療歴のない被験者と同様に、アレンドロネートの治療歴があ

る閉経後女性でもデノスマブは用量依存的な非線形の薬物動態を示した。デノスマブの

Cmax 及び AUC0-16weeks の平均値は、アレンドロネートからデノスマブ 60 mg に切り替えた閉

経後女性（試験 20050241）とデノスマブ 60 mg を投与した健康成人女性（試験 20050146

［外国人］）との間で、差はそれぞれ 10%未満及び 1%未満であった（表 3-1）。この結果は、

骨中のアレンドロネートが閉経後女性のデノスマブの薬物動態に影響を与えないことを示

唆する。

表 3-1 アレンドロネートから切り替えた閉経後女性（試験 20050241［外国人］）と健康

成人女性（試験 20050146［外国人］）にデノスマブを 60 mg 皮下投与後の血清中デノスマ

ブの薬物動態パラメータの比較（平均値、SD）

tmaxa(day) Cmax(ng/mL) AUC0-16 weeks(day*ng/mL)

Postmenopausal Women Transitioning from Alendronate

(Study 20050241; N=12)b

13

(3 - 28)

7570

(4410)

332000

(176000)

Healthy Adult Women

(Study 20050146; N=88)c

10

(3 - 21)

6920

(2160)

335000

(116000)a: median (range)b: N = 10 for AUC0-16 weeks (equivalent to AUC0-t for this study)c: N = 85 for AUC0-16 weeksSource: Table 10-1, Study 20050241 clinical study report; documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 PMO - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥Comparisons for Filing Activities¥20050146 Female Parameters.xls

試験 20050241 でのデノスマブの薬力学プロファイル（血清 CTX1 に基づく）も、ビスフ

ォスフォネートの治療歴のない被験者を対象としたその他の試験と同様であった。デノス

マブを投与後、血清 CTX1 値は速やかに低下し、この抑制作用の大きさと持続時間は用量

依存的であった（図 2-12）。試験 20050234 でアレンドロネートからデノスマブ 60 mg に切

り替えた被験者でも、血清 CTX1 は同様に低下した（モジュール 2.7.3 第 2.2.5 項）。

モジュール 2.7.4 第 5.2.1 項に記載したように、試験 20050241 及び 20050234 の両試験の

結果から、アレンドロネートから切り替えた被験者でのデノスマブの安全性が示された。

いずれの試験も治療群間で血清カルシウム濃度及び有害事象プロファイルに大きな差は認


以上より、ビスフォスフォネートの治療歴は、デノスマブの薬物動態、薬力学（血清 CTX1

に基づく）、及び血清カルシウム濃度に影響しないと考えられる。


デノスマブ

63

3.5 デノスマブの薬物動態及び薬力学に及ぼす人口統計学的特性の影響

第 I 相生物学的同等性試験 20050146（外国人、モジュール 2.7.1 第 2.3 項）及び国内第

II 相試験 20050172（第 2.4.1.1 項）におけるデノスマブの薬物動態及び薬力学パラメータ、

並びに人口統計学的特性データを主に用いて、デノスマブを 60 mg 皮下投与後の薬物動態

及び薬力学に及ぼす体重／BMI、年齢、性別、及び人種の影響を評価した。デノスマブの

薬物動態に影響すると考えられた共変量については、デノスマブの薬力学に及ぼす影響の

有無を血清 CTX1 及び腰椎骨密度の変動に基づいて評価し、その臨床的な意義について検

討した。

試験 20050146 は、デノスマブの臨床推奨用量の 60 mg が使用されたこと、第 I 相試験と

しては比較的多くの被験者が登録されたことから（健康成人 148 名、うち女性 89 名及び男

性 59 名）、これらの評価に適切と考えられた。また、この試験では幅広い年齢（18～64 歳）

及び体重（40～132 kg）の被験者を対象に、頻回の薬物動態サンプリングが行われた。試

験 20050172（60 mg Q6M 群、閉経後骨粗鬆症患者 54 名）の被験者の年齢は 46～78 歳、体

重は 36～67 kg であった。

これらの解析の結果は、人口統計学的特性別に第 3.5.1 項～第 3.5.4 項に記載する。要約

すると、体重の増加とともにデノスマブの曝露量は低下する傾向が認められたが、デノス

マブによる強力な薬力学的効果は体重に関わりなく認められたことから、この傾向に臨床

的意義はないと考えられる。また、男女間や人種間に曝露量の顕著な差は認められなかっ

た。

3.5.1 体重及び BMI体重

健康被験者（試験 20050146［外国人］）にデノスマブを 60 mg 単回皮下投与したとき、

高体重の被験者は低体重の被験者よりも曝露量（AUC 及び Cmax）が低い傾向が認められた

が、曝露量の被験者間のばらつきが大きいため、検討した体重の範囲では曝露量は大きく

重なり合った（図 3-7 及び図 3-8）。血清 CTX1 の投与 16 週後までの効果（阻害率－時間）

曲線下面積（AUEC0-16 weeks）には体重の影響は認められなかった（図 3-9）。高体重者で曝

露量（AUC）が低下する傾向は、閉経後骨粗鬆症患者（試験 20050172［日本人］）にデノ

スマブを 60 mg 単回皮下投与したときにも同様に認められた（図 3-10）。しかし、閉経後

骨粗鬆症患者にデノスマブを 60 mg Q6M で皮下投与した 12 ヵ月後の腰椎骨密度のベース

ラインからの変化率には、体重の影響は認められなかった（図 3-11）。これらの結果から、

60 mg Q6M で得られる曝露量は、広い体重範囲で骨密度を増加させるために十分であり、

デノスマブの曝露量と体重との相関に臨床的意義はほとんどないと考えられた。


デノスマブ

64

Weight (kg)

20 40 60 80 100 120 140

AU

C0-

16 w

eeks

(ng*

day/

mL)

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

AUC0-16 weeks = Area under the serum concentration curve from time zero to 16 weeks postdoseSource: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 PMO - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥Comparisons for Filing Activities¥146 and 227 race and gender graphs.jnb

図 3-7 健康被験者（外国人）におけるデノスマブの AUC0-16 Weeksと体重の関係

（試験 20050146［N = 143］）

Weight (kg)

20 40 60 80 100 120 140

Cm

ax (n

g/m

L)

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

Cmax = maximum serum concentrationSource: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 PMO - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥Comparisons for Filing Activities¥146 and 227 race and gender graphs.jnb

図 3-8 健康被験者（外国人）におけるデノスマブの Cmaxと体重の関係

（試験 20050146［N = 147］）


デノスマブ

65

Weight (kg)

20 40 60 80 100 120 140

AU

EC

0-16

wee

ks (d

ay*%

Inhi

bitio

n)

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

AUEC0-16 weeks = Area under the effect (percent inhibition in serum CTX1 versus time) curve from time 0 to 16 weeks postdoseSource: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 PMO - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥Comparisons for Filing Activities¥146 and 227 race and gender graphs.jnb

図 3-9 健康被験者（外国人）における血清 CTX1 の AUEC0-16 Weeks と体重の関係

（試験 20050146［N = 143］）

Body Weight (kg)

AU

C(0

-ta

u) (n

g*da

y/m

L)

35 40 45 50 55 60 65 70

0100000

300000

500000

700000

AUC0-tau = Area under the serum concentration curve during the dosing interval

図 3-10 閉経後骨粗鬆症患者（日本人）におけるデノスマブの AUC0-tau と体重の関係

（試験 20050172、60 mg Q6M 初回投与［N = 54］）


デノスマブ

66

Body Weight (kg)

% C

han

ge in B

MD

at

LS

35 40 45 50 55 60 65 70

-5

05

10

15

20

25

BMD at LS = bone mineral density at the lumbar spine

図 3-11 閉経後骨粗鬆症患者（日本人）における投与 12 ヵ月後の腰椎骨密度のベースラ

インからの変化率と体重の関係（試験 20050172、60 mg Q6M［N = 49］）

BMI

体重の結果と同様に、健康被験者（試験 20050146［外国人］）にデノスマブを 60 mg 単

回皮下投与したときの曝露量（AUC）は BMI の増大とともに低下する傾向が認められたが

（図 3-12）、血清 CTX1 の AUEC0-16 weeks には、BMI の影響は認められなかった（図 3-13）。

また、閉経後骨粗鬆症患者（試験 20050172）にデノスマブを 60 mg 単回皮下投与したとき

の曝露量（AUC）にも BMI の増大とともに低下する傾向が認められたが（図 3-14）、60 mg

Q6M 皮下投与の 12 ヵ月後の腰椎骨密度のベースラインからの変化率には BMI の影響は認

められなかった（図 3-15）。これらの結果は、高 BMI の被験者で曝露量がやや低下する傾

向には、体重と同様に、臨床的意義がほとんどないことを示している。


デノスマブ

67

BMI

16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

AU

C0-

16 w

eeks

(ng

*day

/mL)

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

AUC0-16 weeks = Area under the serum concentration curve from time zero to 16 weeks postdoseSource: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 PMO - 3602¥Study 20050146 (106781) P1 BE¥PKDM¥Final Analysis¥Graphs¥For NDA ¥146 demog PK.jnb

図 3-12 健康被験者（外国人）におけるデノスマブの AUC0-16 weeks と BMI の関係

（試験 20050146［N = 143］）

BMI

16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

AU

EC

0-16

wee

ks (

day*

% In

hibi

tion)

2000

4000

6000

8000

10000

12000

AUEC0-16 weeks = Area under the effect (percent inhibition in serum CTX1 versus time) curve from time 0 to 16 weeks postdoseSource: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 PMO - 3602¥Study 20050146 (106781) P1 BE¥PKDM¥Final Analysis¥Graphs¥For NDA ¥146 demog PK.jnb

図 3-13 健康被験者（外国人）における血清 CTX1 の AUEC0-16 weeks と BMI の関係

（試験 20050146［N = 143］）


デノスマブ

68

BMI

AU

C(0

-ta

u) (n

g*da

y/m

L)

14 16 18 20 22 24 26 28 30 32

0100000

300000

500000

700000


図 3-14 閉経後骨粗鬆症患者（日本人）におけるデノスマブの AUC0-tau と BMI の関係

（試験 20050172、60 mg Q6M 初回投与［N = 54］）

BMI

% C

han

ge in B

MD

at

LS

14 16 18 20 22 24 26 28 30 32

-5

05

10

15

20

25



インからの変化率と BMI の関係（試験 20050172、60 mg Q6M［N = 49］）


デノスマブ

69

3.5.2 年齢

18～65 歳の健康被験者（試験 20050146［外国人］）及び閉経後骨粗鬆症患者（試験

20050172）において、年齢とデノスマブの曝露量（AUC）の間に明確な関係は認められな

かった（図 3-16 及び図 3-17）。また、閉経後骨粗鬆症患者（年齢: 46～78 歳）にデノスマ

ブを 60 mg Q6M で投与した 12 ヵ月後の腰椎骨密度のベースラインからの変化率には、年

齢の影響は認められなかった（図 3-18）。年齢とデノスマブの薬物動態との関係は、第 3.6

項の母集団 PK 解析でさらに評価した。

Age (years)

10 20 30 40 50 60 70

AU

C0-

16 w

eeks

(ng*

day/

mL)

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

AUC0-16 weeks = Area under the serum concentration curve from time zero to 16 weeks postdoseSource: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 PMO - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥Comparisons for Filing Activities¥146 and 227 race and gender graphs.jnb

図 3-16 健康被験者（外国人）におけるデノスマブの AUC0-16 weeks と年齢の関係

（試験 20050146［N = 143］）


デノスマブ

70

Age (yr)

AU

C(0

-ta

u) (n

g*da

y/m

L)

40 50 60 70 80

0100000

300000

500000

700000


図 3-17 閉経後骨粗鬆症患者（日本人）におけるデノスマブの AUC0-tau と年齢の関係

（試験 20050172、60 mg Q6M 初回投与［N = 54］）

Age (yr)

% C

han

ge in B

MD

at

LS

40 50 60 70 80

-5

05

10

15

20

25



インからの変化率と年齢の関係（試験 20050172、60 mg Q6M［N = 49］）


デノスマブ

71

3.5.3 性別

デノスマブを 60 mg 単回投与後の AUC 及び Cmax の中央値における健康被験者男女（試

験 20050146［外国人］）の間の差は、それぞれ 7%未満及び 1%未満であり、四分位範囲の

大部分が重なり合っていた（図 3-19 及び図 3-20）。男性の平均体重は女性と比較してやや

重かったが（男性平均 85.2 kg、女性平均 69.8 kg）、デノスマブを 60 mg 皮下投与後の曝露

量に顕著な差は認められなかった。以上の結果から、デノスマブの薬物動態は男女間で大

きく異ならないことが示された。また、50 歳以上の健康男性被験者（外国人）を対象とし

た試験 20030148 と健康閉経後女性（外国人）を対象とした試験 20010124 及び 20030180

の薬物動態データの比較でも、0.3～3.0 mg/kg（骨粗鬆症患者での推奨用量である 60 mg に

相当する 1.0 mg/kg を含む）を単回皮下投与後の血清中デノスマブ濃度推移に男女間で顕

著な差は認められず（図 3-21）、この結論を支持している。さらに、50 歳以上の健康男性

被験者（試験 20030148）と健康閉経後女性（試験 20030180）にデノスマブを 0.3～3.0 mg/kg

を単回皮下投与後の血清 CTX1 の低下率（平均値）の推移も類似しており、血清 CTX1 の

抑制速度、最大抑制レベル、及び最大抑制から回復が認められる時期に男女間で顕著な差

は認められなかった（図 3-22）。

Males Females

AU

C0-

16 w

eeks

(ng*

day/

mL)

0

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

n: 85337000median:

58316000

AUC0-16 weeks = Area under the serum concentration curve from time zero to 16 weeks postdoseBox = interquartile range, line = median, whiskers = 10th and 90th percentiles, dots = outliers.Source: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 PMO - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥Comparisons for Filing Activities¥146 and 227 race and gender graphs.jnb

図 3-19 デノスマブの AUC0-16 weeks の健康男性と健康女性（外国人）の比較（箱ひげ図）

（試験 20050146［N = 143］）


デノスマブ

72

Males Females

Cm

ax (n

g/m

L)

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

n:median:

596890

886940

Cmax = maximum observed serum concentrationBox = interquartile range, line = median, whiskers = 10th and 90th percentiles, dots = outliers.Source: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 PMO - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥Comparisons for Filing Activities¥146 and 227 race and gender graphs.jnb

図 3-20 デノスマブの Cmaxの健康男性と健康女性（外国人）の比較（箱ひげ図）

（試験 20050146［N = 147］）

Time (day)

0 28 56 84 112 140 168 196 224 252

Den

osum

ab S

erum

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

0.1

1

10

100

1000

10000

100000

0.3 mg/kg Males (N = 8) 1 mg/kg Males (N = 8) 3 mg/kg Males (N = 8) 0.3 mg/kg Females (N = 14) 1 mg/kg Females (N = 13) 3 mg/kg Females (N = 14)

Source: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥2007 Japanese Comparison¥124 180 vs 148 M vs F.jnb

図 3-21 50 歳以上の健康男性被験者（試験 20030148［外国人］）と健康閉経後女性（試

験 20010124［外国人］及び 20030180［外国人］）にデノスマブを 0.1、1.0、及び 3.0 mg/kg

単回皮下投与したときの血清中デノスマブ濃度の比較（平均値 ± SD）


デノスマブ

73

Time (day)

Seru

m C

TX1 P

erc

ent

Chan

ge (

%)

-100

-80

-60

-40

-20

020

0 28 56 84 112 140 168 196 224 252

0.3 mg/kg Males (N = 8)1.0 mg/kg Males (N = 8)3.0 mg/kg Males (N = 8)0.3 mg/kg Females (N = 8)1.0 mg/kg Females (N = 7)3.0 mg/kg Females (N = 7)

図 3-22 50 歳以上の健康男性被験者（試験 20030148［外国人］）と健康閉経後女性（試

験 20030180［外国人］）にデノスマブを 0.1、1.0、及び 3.0 mg/kg 単回皮下投与したとき

の血清 CTX1 のベースラインからの変化率の比較（平均値 + SD）

3.5.4 人種

日本人及び非日本人の間での比較

健康閉経後女性にデノスマブを体重換算用量で単回皮下投与したときの薬物動態及び血

清 CTX1 の低下率について、0.3～3.0 mg/kg（骨粗鬆症患者での推奨用量 60 mg に相当する

1.0 mg/kg を含む）の用量範囲で日本人（第 I 相試験 20030164）と非日本人被験者（第 I 相

試験 20010124 及び 20030180）を比較した。また、日本人閉経後骨粗鬆症患者（第 II 相試

験 20050172）にデノスマブを固定用量 60 mg Q6M で投与したときの薬物動態及び血清

CTX1 低下率について、非日本人の低骨密度の閉経後女性（第 II 相試験 20010223）と比較

した。

その結果、健康閉経後女性にデノスマブを 0.3～3.0 mg/kg 投与後の平均血清中デノスマ

ブ濃度－時間プロファイルは日本人と非日本人の間で類似しており、評価期間を通じて概

ね重なり合っていた（図 3-23）。非日本人の低骨密度の閉経後女性にデノスマブを 60 mg

投与後の血清中デノスマブ濃度の中央値は、日本人閉経後骨粗鬆症患者よりもやや高い傾

向を示したが（差異 15%～45%）、その傾向は各集団における被験者間のばらつきの大きさ

と比べれば小さいもので、日本人と非日本人では 10 及び 90 パーセンタイルの範囲は大部

分が重なり合った（図 3-24）。

健康閉経後女性にデノスマブを 0.3～3.0 mg/kg 投与後の血清 CTX1 のベースラインから

の変化率（平均値）の推移も日本人と非日本人の間で類似しており、血清 CTX1 抑制の程


デノスマブ

74

度及び持続時間について両者に顕著な違いは認められなかった（図 3-25）。日本人閉経後

骨粗鬆症患者と比較し、非日本人の低骨密度の閉経後女性で曝露量がやや高い傾向を示し

たものの、血清 CTX1 の抑制への影響は認められず、血清 CTX1 のベースラインからの変

化率（平均値）は評価期間を通じて日本人と非日本人で同程度であった（図 3-26）。

さらに、日本人閉経後骨粗鬆症患者（試験20050172）の平均体重（範囲）は51（36～67）kg、

非日本人の低骨密度の閉経後女性（試験 20010223）の平均体重（範囲）は 71（45～113）kg

であり、これらの被験者間には平均体重の差が認められたが、デノスマブ 60 mg Q6M 皮下

投与の 12 ヵ月後の腰椎骨密度の変化率に、体重の影響は認められず、その性質は日本人と

非日本人で同様であった（図 3-27）。

Time (day)

0 28 56 84 112 140 168 196 224 252

Ser

um D

enos

umab

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

0.01

0.1

1

10

100

1000

10000

100000

0.3 mg/kg Non-Japaneses (N = 14)0.3 mg/kg Japanese (N = 6)1.0 mg/kg Non-Japaneses (N = 13)1.0 mg/kg Japaneses (N = 6)3.0 mg/kg Non-Japaneses (N = 14)3.0 mg/kg Japaneses (N = 6)

Source: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥2007 Japanese Comparison¥124 164 180 PK Plots.jnb

図 3-23 日本人（試験 20030164）と非日本人（試験 20010124 及び 20030180）の健康

閉経後女性にデノスマブを 0.1、1.0、及び 3.0 mg/kg 単回皮下投与したときの血清中デノ

スマブ濃度の比較（平均値 + SD）


デノスマブ

75

Month 1 Month 3 Month 4 Month 6

Ser

um D

enos

umab

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

140002001022320050172

n:median:

446970

375870

451890

521640

382.32

511.67

44661

53457

Source: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥2007 Japanese Comparison¥223 vs 172.jnb

図 3-24 日本人閉経後骨粗鬆症患者（試験 20050172）及び非日本人の低骨密度の閉経後

女性（試験 20010223）にデノスマブを 60 mg Q6M（初回投与）で皮下投与したときの血

清中デノスマブ濃度の比較（箱ひげ図）

Time (day)

0 28 56 84 112 140 168

sCTx

% C

hang

e fro

m B

asel

ine

-100

-80

-60

-40

-20

0

0.3 mg/kg Japanese (N = 6)1.0 mg/kg Japanese (N = 6)3.0 mg/kg Japanese (N = 6)0.3 mg/kg non-Japanese (N = 8)1.0 mg/kg non-Japanese (N = 7)3.0 mg/kg non-Japanese (N = 7)

Source: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥2007 Japanese Comparison¥124 164 180 PD Plots.jnb

図 3-25 日本人（試験 20030164）と非日本人（試験 20030180）の健康閉経後女性にデ

ノスマブを 0.1、1.0、及び 3.0 mg/kg 単回皮下投与したときの血清 CTX1 のベースライン

からの変化率の比較（平均値 + SD）


デノスマブ

76

sCTx

Time (day)

0 28 56 84 112 140 168

sCTx

% C

hang

e fro

m B

asel

ine

-100

-80

-60

-40

-20

0

2005017220010223

Source: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥2007 Japanese Comparison¥ 223 vs 172 BTMs.jnb

図 3-26 日本人閉経後骨粗鬆症患者（試験 20050172［N = 53～54］）及び非日本人の低

骨密度の閉経後女性（試験 20010223［N = 43～47］）にデノスマブを 60 mg Q6M（初回

投与）で皮下投与したときの血清 CTX1 のベースラインからの変化率の比較

（平均値 + SD）


デノスマブ

77

Body Weight (kg)

20 40 60 80 100 120

% C

hang

e in

BM

D a

t LS

-10

-5

0

5

10

15

20

25

20010223 (N = 41)20050172 (N = 49)

BMD at LS = bone mineral density at the lumbar spineSource: documentum¥Docbases¥usddms¥R&D Candidates¥Development¥AMG 162 - 3602¥AMG 162 Studies Comparison¥2007 Japanese Comparison¥223 vs 172.jnb

図 3-27 日本人閉経後骨粗鬆症患者（試験 20050172）及び非日本人の低骨密度の閉経後

女性（試験 20010223）にデノスマブを 60 mg Q6M で皮下投与した 12 ヵ月後の腰椎骨密

度のベースラインからの変化率と体重の関係の比較

3.6 母集団薬物動態解析

母集団薬物動態解析（母集団 PK 解析）では、健康被験者、低骨密度又は骨粗鬆症の閉

経後女性、及びがん患者を対象とし、NONMEM（Version 6 及び 7［カリフォルニア大学サ

ンフランシスコ校、GloboMax 社］）を用いて実施した。本項にはこの解析の方法及び結果

を要約する。詳細な方法及び結果は、Population Pharmacokinetic Report（試験 111914［モジ

ュール 5.3.3.5］）に示す。

これらの解析から得られた主な結果は以下のとおりである。

• 線形な末梢コンパートメントへの分布、線形及び非線形の並行する消失、並びに 1

次吸収を伴う 2-コンパートメントの薬物動態モデルは、健康被験者、低骨密度又は

骨粗鬆症の閉経後女性、及びがん患者にデノスマブを異なる投与スケジュールで静

脈内又は皮下投与したときの薬物動態を適切に記述した。

• デノスマブを皮下投与したときの絶対生物学的利用率及び平均吸収半減期

（ln[2]/Ka）は、それぞれ 62%及び 3.14 日と算出された。吸収の速度及び量は、評

価した投与量範囲で同程度であった。

• デノスマブは、細網内皮系を介した非特異的な（線形）消失及び受容体介在性の（非

線形）CL を通じて消失した。これらの消失経路によって、デノスマブの濃度が上昇

するに従い、CL は濃度依存的に 41 mL/h から 3 mL/h に低下した（デノスマブ濃度


デノスマブ

78

が約 185 ng/mL のときに大きく変化した）。

• 典型的な日本人骨粗鬆症患者（年齢 65 歳、体重 50 kg）にデノスマブを 60 mg Q6M

で皮下投与したときの定常状態における推定標的（RANKL）占有率は投与 4 ヵ月後

まで 80%を超え、その後約 6%まで低下した。試験 20050172 では、60 mg Q6M 投与

約 4 ヵ月後から血清 CTX1 の抑制が戻り始めたが、投与 6 ヵ月後のトラフ時点まで

十分な血清 CTX1 低下率（約−57%～−74%）が維持された。

• 典型的な日本人骨粗鬆症患者（年齢 65 歳、体重 50 kg）にデノスマブを 60 mg Q6M

で反復皮下投与したとき、単回投与の薬物動態の結果から予測されたとおり累積は

ほとんど認められず（2%未満）、時間に依存しない薬物動態を示した。

• デノスマブの薬物動態パラメータは、年齢、性別、及び人種によって顕著な影響を

受けなかった。体重はいくつかの薬物動態パラメータと関連性が認められたが、薬

力学パラメータ（腰椎骨密度、血清 CTX1）に顕著な差を生じさせず、臨床的意義

はないと考えられた。また、薬物動態パラメータの被験者間変動の大きさを考慮す

ると、骨粗鬆症患者に固定用量 60 mg を投与したときと体重換算用量 1.0 mg/kg を

投与したときの薬物動態及び標的（RANKL）占有率のプロファイルは類似している

と考えられる。これらの結果は、骨粗鬆症患者では、年齢、性別、人種、及び体重

によって用量調節する必要がないことを示している。

3.6.1 目的

デノスマブの母集団 PK 解析の主要目的は、1）健康被験者、低骨密度又は骨粗鬆症の閉

経後女性、及びがん患者に対しデノスマブを静脈内又は皮下投与した後の薬物動態の特性

を定量的に評価すること、2）デノスマブの薬物動態パラメータの被験者間変動の大きさを

定量的に評価すること、3）デノスマブの薬物動態のばらつきの原因となる患者及び治療に

関連する共変量の影響を評価することである。デノスマブの薬物動態に対する有意な共変

量の影響をさらに評価するために、シミュレーションの手法を用いた。

3.6.2 母集団解析対象データ

健康被験者、低骨密度又は骨粗鬆症の閉経後女性、及びがん患者を対象とした臨床試験

全 20 試験（以下に示す、第 I 相 9 試験、第 II 相 6 試験、及び第 III 相 5 試験）から得たデ

ノスマブの血清中濃度－時間推移データを母集団解析に使用した。これらの試験では、デ

ノスマブが単回静脈内投与（N = 36）又は単回・反復皮下投与（N = 2279）され、0.01～

3.0 mg/kg（体重換算用量）又は 6～210 mg（固定用量）の用量範囲で、4 週間に 1 回、Q3M、

又は Q6M で、最大 48 ヵ月間まで投与された。

母集団薬物動態モデルの構築及び評価のために、インデックスデータセット及びテスト

データセットを用意した。インデックスデータセットは、データの豊富な 9 つの第 I 相試

験（20010123、20010124、20030148、20030164、20040176、20050227、20050241、20060286、

及び 20060446）、6 つの第 II 相試験（20010223、20040113、20040114、20040215、20050134、


デノスマブ

79

及び 20050172）、及び 3 つの第 III 相試験（20030216、20040132、及び 20040135）から構

成され、2158 名の被験者から得た 23857 点の遊離型の血清中デノスマブ濃度測定値が含ま

れた（以下の個々の試験結果の要約は、「多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移によ

る骨病変」に関する承認時のモジュール 2.7.2［試験 20010123、20040176、20040113、

20040114］及び 2.7.4［20040215、20050134］に示した）。外部データに基づくモデル評価

に使用したテストデータセットは、残る 2 つの第 III 相試験（20050244 及び 20050136）か

ら構成され、157名のがん患者から得た 746点の血清中デノスマブ濃度測定値が含まれた。

最後に、最終モデルを併合データセット（インデックスデータセットと試験 20050136 の併

合）に当てはめ、最終的な母集団薬物動態パラメータの推定値を得た。さらに、試験

20050244 をデータセットに追加し、固形癌及び多発性骨髄腫患者の CL の母集団推定値を

更新するため、最終モデルを全併合データセット（インデックスデータセットとテストデ

ータセットの併合）に当てはめた。最終データセットには、被験者 2315 名（健康被験者

495 名、低骨密度又は骨粗鬆症の閉経後女性 1069 名、及びがん患者 751 名）から得た 24603

点の血清中デノスマブ濃度測定値が含まれた。平均年齢（範囲）は 58（18～87）歳で、体

重は 69（36～174）kg であった。男性が 361 名（15.6%）であった。白人が 1800 名（77.8%）

で大半を占めており、アジア人が 271 名（11.7%）、ヒスパニックが 162 名（7.0%）、黒人

が 63 名（2.7%）、及びその他が 19 名（0.8%）であった。

併合データセット（インデックスデータセットと試験 20050136 の併合）には 248 名の日

本人被験者が含まれ、その内訳は骨転移を有する進行乳癌患者が 58 名、健康閉経後女性が

30 名、閉経後骨粗鬆症患者が 157 名、及び閉経後の低骨密度女性が 3 名であった。

3.6.3 母集団薬物動態モデルの構築

デノスマブを静脈内投与後の濃度－時間プロファイルを最もよく記述する構造モデルと

して、線形な末梢コンパートメントへの分布、並びに線形及び非線形の並行する消失を伴

う 2-コンパートメントの薬物動態モデル（図 3-28）が選択された。また、遊離型デノスマ

ブによる遊離型 RANKL への飽和性結合を示す擬定常状態近似（quasi-steady-state

approximation）した標的介在性の薬物動態（target-mediated drug disposition）モデルを用い

て、非線形の消失を記述した。CL 及び分布容積によってモデルをパラメータ化し、それ

らのパラメータにはべき係数を 1.0 とした体重に基づくアロメトリックスケールを用いた。

皮下投与については、絶対生物学的利用率及び一次の吸収速度定数（absorption rate constant:

Ka）をモデルに追加することにより、この投与経路のデータを記述した。


デノスマブ

80

Peripheral

CL/V1pV

Qk 21

cVQk 12

pC

SC

SCF ak

DOSE

RANKL

synk

degk

Complex

intk

ssk

Source: Figure 2 of Study 111914

図 3-28 健康被験者、低骨密度又は骨粗鬆症の閉経後女性、及びがん患者における血清中

デノスマブ濃度－時間プロファイルを記述するために使用したコンパートメントモデル

すべての薬物動態パラメータは、対数正規分布に従うと仮定した。

中心コンパートメントの分布容積（distribution volume of the central compartment: Vc）、線

形な CL、RANKL 濃度のベースライン値（baseline RANKL: Rmax）、及び Ka について、指数

誤差による個体間変動を推定した。

上述の構造モデル（ベースモデル）を用いて、デノスマブの薬物動態パラメータに及ぼ

す共変量の影響を評価した。検討した共変量は、年齢、体重、人種／民族（白人、黒人、

ヒスパニック、アジア人［日本人を含む］、及びその他）、病態（健康被験者、低骨密度又

は骨粗鬆症の閉経後女性、がん患者［乳癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、骨巨細胞種、及び

その他の固形癌］）、及び乳癌患者におけるアロマターゼ阻害剤の治療歴（あり又はなし）

とした。第 I 相試験の体重換算用量の薬物動態データについて、健康閉経後女性と 50 歳以

上の健康男性の間で比較した結果、デノスマブの薬物動態には男女差（体重差に依存しな

い本来の性差）は認められなかった。また、解析したデータセットでは性別の分布が病態

と交絡していたことから、性別については、診断プロットによる共変量評価のみを行った。

デノスマブの薬物動態に及ぼすビスフォスフォネート製剤の治療歴の影響も同様の取り扱

いとした。また、モノクローナル抗体は異化又は受容体を介した過程によって消失し、肝

臓（CYP など）の代謝 CL によらないことが広く受け入れられていることから、肝機能マ

ーカーは共変量として評価しなかった。同様に、デノスマブは高分子（約 150 kD）であり、

糸球体濾過を受けないため、腎機能マーカーも共変量として検討しなかった。これは腎機

能障害患者を対象とした試験 20040245の結果からも裏付けられる（第 2.2項及び第 3.3項）。

母集団 PK 解析では、パラメータ推定を重視した共変量モデル選択の手法を用いた。共

変量とパラメータの関係を、科学的背景、機序の妥当性、及びモデルパラメータの経験ベ


デノスマブ

81

イズ推定値の共変量に対するプロットの視覚的な評価による探索的解析に基づいて特定し

た。初めに、フル共変量モデルを構築し、パラメータを推定した。モデルには相関あるい

は共線性のある因子を同時に組み込まないこととした。続いて、各パラメータの臨床的関

連性について、得られたパラメータ推定値及び推定精度の測度（近似的な標準誤差）に基

づいて評価した。最終共変量モデルは、フル共変量モデルから、効果が小さくかつ正確に

推定されなかった共変量効果を除外することにより得た。変量効果の間の相関は、有意な

共変量の固定効果をモデルに組み込んだ後に探索した。

3.6.4 主な結果

構造モデルのパラメータ推定値

線形な末梢コンパートメントへの分布、中心コンパートメントからの線形及び非線形の

並行する消失、並びに皮下投与後の 1 次吸収及び評価した用量範囲で一定の生物学的利用

率を伴う 2-コンパートメントの薬物動態モデルは、健康被験者、低骨密度又は骨粗鬆症の

閉経後女性、及び進行がん患者にデノスマブを異なる投与スケジュールで急速静脈内投与

又は皮下投与したときの薬物動態を適切に記述した（図 3-28）。デノスマブの母集団薬物

動態パラメータの推定値を表 3-2 に示す。


デノスマブ

82

表 3-2 デノスマブの母集団薬物動態パラメータ

Parameters Units Typical Value Factor a 95%CILinear Clearance (CL) b mL/hr/66 kg 3.08 2.97 - 3.18

- Multiple Myeloma - 1.71 1.68 - 1.74

- Breast Cancer - 1.15 1.11 - 1.2

- Aromatase Inhibitors Therapy - 0.795 0.714 - 0.876

- Prostate Cancer - 1.30 1.14 - 1.46

- Giant Cell Tumor - 1.28 1.15 - 1.41

- Other Solid Tumors - 1.39 1.38 - 1.39

- Black - 1.21 1.12 - 1.3

- Hispanic - 1.24 1.17 - 1.31

Central Volume (Vc) b mL/66 kg 2660 2540 - 2770

- Black 0.91 0.792 - 1.03

Inter-compartmental Clearance (Q) b mL/hr/66 kg 39.5 - 37.8 - 41.2

Peripheral Volume (Vp) b mL/66 kg 1300 - 1280 - 1330

Absorption Rate (ka) b 1/hr 0.00921 - 0.00859 - 0.00982

- Age power c -0.556 - -0.658 – (-0.454)

- Reference Age c (AGEref) years 69.8 - 60.4 - 79.1

Bioavailability (FSC) % 62.1 - 60.5 - 63.7

Baseline RANKL Concentration (Rmax) ng/mL 590 - 564 - 617

Quasi-Steady-State Constant (KSS) ng/mL 185 - 173 - 198

RANKL Degradation Rate (kdeg) 1/hr 0.00148 - 0.00142 - 0.00153

Complex Internalization Rate (kint) 1/hr 0.00651 - 0.00618 - 0.00684Between Subject Variability(Variance [CV%])

Linear Clearance (ω2CL) 0.115

[CV=34.0%] - 0.108 - 0.123

Clearance-Volume Correlation [R](ωCL ωVc)

0.0857 [R=0.559] - 0.0763 - 0.0951

Central Volume (ω2Vc)

0.204 [CV=45.2%] - 0.188 - 0.22

Baseline Target Concentration(ω2

Rmax)0.19

[CV=43.6%] - 0.172 - 0.209

Absorption Rate (ω2Ka)

0.279 [CV=52.8%] - 0.257 - 0.301

Page 1 of 2a: Magnitude of the covariate effect: factor by which the typical value is multipliedb: For a typical subject: 66 kg, 70 years of age, healthy, whitec: Absorption rate declined with age. The multiplicative factor was (Age/AGEref)Age Power up to Age = AGEref and remained constant at Age > AGEref

Source: Modified from Table 16 and Table 17 of Study 111914


デノスマブ

83

表 3-2 デノスマブの母集団薬物動態パラメータ

Parameters Units Typical Value Factor a 95%CI

Residual Variability:

High concentrations (phase 1 studies) % 9.68 - 9.6 - 9.76

High concentrations (phase 2-3 studies) % 25.6 - 25.4 - 25.8

Low concentrations % 141 - 138 - 144

Transition from low to high concentrations ng/mL 56 - 53.5 - 58.4Page 2 of 2

a: Magnitude of the covariate effect: factor by which the typical value is multipliedb: For a typical subject: 66 kg, 70 years of age, healthy, whitec: Absorption rate declined with age. The multiplicative factor was (Age/AGEref)Age Power up to Age = AGEref and remained constant at Age > AGEref

Source: Modified from Table 16 and Table 17 of Study 111914

デノスマブを皮下投与後の絶対生物学的利用率は 62%、平均吸収半減期は 3.14 日であっ

た。デノスマブの吸収速度及び量は、評価した投与量の範囲で同程度であった。

デノスマブを静脈内投与後の血清中濃度の分布相の半減期（相）は約 15 時間であった。

体重 66 kg の典型的な被験者の定常状態における分布容積は 3.96 L であり、循環血液量と

同程度であった。このことは、抗体で予測されるように、血管外への分布が限られている

ことを示唆している。

デノスマブは、細網内皮系を介した非特異的な（線形）経路及び遊離型の RANKL を特

異的に介した標的介在性の（非線形）経路により消失すると考えられる。線形な CL の推

定値は、体重 66 kg の典型的な被験者の場合 3.1 mL/hr と推定された。非線形な消失（RANKL

との結合を介する）は、血清中デノスマブ濃度が 20.6 ng/mL 以下の極めて低い濃度の場合

には飽和せず、標的介在型の消失経路は最大能力の 41 mL/hr で働く。遊離型のデノスマブ

濃度が上昇して 20.6 ng/mL を超えると、デノスマブの薬物動態における非線形性はより顕

著となり、185 ng/mL（quasi-steady-state constant: Kss）で非線形な消失は最大能力の 1/2 と

なる。血清中デノスマブ濃度が 1665 ng/mL を超えている間は、標的介在性の消失経路の飽

和は 90%を超える。60 mg 以上（又は 1.0 mg/kg 以上）の用量では、標的介在性の経路はほ

ぼ完全に飽和し、デノスマブの体内動態は主として線形な消失の（非飽和性）CL により

支配されるため、デノスマブの薬物動態は用量に対して実質的に線形になる。60 mg Q6M

投与では、Q6M 投与間隔の最後の約 2 ヵ月に血清中デノスマブ濃度の消失速度が上昇し、

RANKL 結合が飽和しない濃度レベルまで低下する。典型的な年齢 65 歳、体重 50 kg の日

本人閉経後骨粗鬆症患者に 60 mg Q6M で皮下投与後の定常状態における推定標的

（RANKL）占有率は、投与後約 4 ヵ月の間 80%を超え、その後約 6%まで低下した（図 3-29）。

試験 20050172 では、60 mg Q6M 投与約 4 ヵ月後から血清 CTX1 の抑制の回復が認められ

たが、投与 6 ヵ月後のトラフ時点まで十分な血清 CTX1 の低下率（約−57%～−74%）が維

持された。

最終データセットで検討した 48 ヵ月まで、薬物動態に時間依存性は認められなかった。

血清中濃度－時間プロファイルのシミュレーションから、60 mg Q6M で投与したとき、血


デノスマブ

84

清中デノスマブ濃度は定常状態においてほとんど累積を生じない（2%未満）と予測された。

以上の結果は、ノンコンパートメント解析によって得られた結果と一致する（第 3.1 項）。

診断プロットを用いた共変量解析では、性別及びビスフォスフォネート製剤の治療歴は

デノスマブの薬物動態パラメータに顕著な影響を及ぼさなかった。デノスマブの薬物動態

は、健康被験者と低骨密度又は骨粗鬆症の閉経後女性でほぼ同程度であった。上記以外の

被験者背景及び治療に関連した共変量によるデノスマブの薬物動態への影響は、表 3-2 及

び図 3-30 に要約する。図 3-30 では、典型的な年齢 65 歳、体重 50 kg の日本人閉経後骨粗

鬆症患者における血清中デノスマブ濃度－時間推移を標準プロファイルとした。体重はデ

ノスマブの薬物動態パラメータ（例えば、線形な消失の CL 及び分布容積）と関連性があ

り、デノスマブの薬物動態に最も大きい影響を及ぼす共変量として同定された。体重 35

及び 75 kg の被験者にデノスマブを 60 mg Q6M で反復皮下投与したときの定常状態におけ

る曝露量は、典型的な体重 50 kg の被験者におけるデノスマブの AUC0-tau と比較して、そ

れぞれ52%及び39%であった。この差は腰椎骨密度の増加率に顕著な差を生じさせず（第

3.5.1 項）、臨床的意義はないと考えられる。また、母集団薬物動態モデルを用いて、試験

20050172 から復元抽出した日本人閉経後骨粗鬆症患者（10000 例）に固定用量 60 mg Q6M

又は体重換算用量 1.0 mg/kg Q6M で皮下投与したときの血清中デノスマブ濃度と推定標的

（RANKL）占有率の推移をシミュレーションしたとき、60 mg Q6M と 1.0 mg/kg Q6M 投与

での予測分布（50%点及び 90%予測区間）に顕著な違いは認められなかった（図 3-31）。こ

れらの結果は、骨粗鬆症患者では体重によって用量調節する必要がないことを示している。

デノスマブの Ka は 70 歳まで年齢とともに低下し、それ以上の年齢では平均吸収半減期

は 3.14 日で一定であった。70 歳未満の被験者では、年齢が 2 倍になると吸収速度が 47%

低下したが、この共変量効果が定常状態における血清中デノスマブ濃度－時間プロファイ

ルに及ぼす影響はわずかであった（図 3-30）。

デノスマブの薬物動態パラメータの被験者間変動はやや大きく、その範囲は 34%～53%

であった（表 3-2）。


デノスマブ

85

Time (month)

Seru

m D

enosu

mab

Concentr

atio

n (

ng/

mL)

110

100

1000

10000

0 1 2 3 4 5 6

Time (month)Tar

get

Occupa

ncy

(%)

020

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6

図 3-29 典型的な日本人の閉経後骨粗鬆症患者（年齢 65 歳、体重 50 kg）にデノスマブ

を 60 mg Q6M で皮下投与後の定常状態（5 回目投与）における血清中デノスマブ濃度及

び推定標的（RANKL）占有率の時間推移：母集団予測値

Time (month)

Seru

m D

enosu

mab

Concentr

atio

n (ng/

mL)

05000

10000

15000

0 1 2 3 4 5 6

60 mg Q6M (Fifth Dose)Body Weight Dependence

35 kg50 kg75 kg

Time (month)

Seru

m D

enosu

mab

Concentr

atio

n (ng/

mL)

05000

10000

15000

0 1 2 3 4 5 6

60 mg Q6M (Fifth Dose)Age Dependence

45 yr65 yr80 yr

図 3-30 体重及び年齢が異なる日本人被験者にデノスマブを 60 mg Q6M で皮下投与後の

定常状態（5 回目投与）における血清中デノスマブ濃度の時間推移：母集団予測値


デノスマブ

86

Time (month)

Seru

m D

enosu

mab

Concentr

atio

n (

ng/

mL)

0.1

1.0

10.0

100.0

10000.0

0 1 2 3 4 5 6

60 mg1 mg/kg

LLOQ = 0.8 ng/mL

Time (month)Tar

get

Occupa

ncy

(%)

020

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6

60 mg1 mg/kg

図 3-31 日本人閉経後骨粗鬆症患者（試験 20050172）にデノスマブを 60 mg Q6M 又は

1.0 mg/kg Q6M で皮下投与後の定常状態（5 回目投与）における血清中デノスマブ濃度及

び推定標的（RANKL）占有率の時間推移の比較：50%点及び 90%予測区間

4. 特別な試験

4.1 デノスマブの薬物動態に及ぼす免疫原性の影響

たん白質製剤の投与には、潜在的に免疫反応を引き起こす可能性がある。デノスマブに

対する免疫反応を非臨床及び臨床試験で評価するため、感度及び特異性に優れ、バリデー

トされた測定法を構築した。測定方法（薬剤干渉の評価を含む）及び結果は以下に要約し、

詳細な記載は免疫原性に関する併合報告書 Integrated Immunogenicity Report（モジュール

5.3.5.3）に示す。

測定方法

血清検体中の抗デノスマブ結合抗体は、電気化学発光ブリッジング免疫測定法を用いて

検出した（スクリーニングアッセイ）。この測定法は、抗体が持つ 2 分子架橋能を利用して

いる。すなわち、ビオチン標識されたデノスマブ、ルテニウム標識されたデノスマブ、及

び希釈された血清検体を混合することにより、血清検体中に存在する多価抗体（抗デノス

マブ結合抗体）と 2 種類の標識されたデノスマブを結合させる。この複合体をストレプト

アビジンでコーティングしたプレート上で捕捉すると、抗デノスマブ結合抗体濃度に比例

してルテニウムによる発光シグナルが発生する。この電気化学発光を Meso Scale Discovery

社製の検出器で測定した。スクリーニングアッセイのカットオフ値を超えた血清検体につ

いては、デノスマブに対する特異性を確認することにより、結合抗体が陽性であることを


デノスマブ

検証した。

抗デノスマブ結合抗体が陽性と判断された血清検体について、以下の細胞を用いた化学

発光 mRNA発現アッセイにより抗デノスマブ中和抗体の有無を検討した。すなわち、

RAW264.7細胞培養時lこRANKL、デノスマブ、及び希釈血清検体 (抗デノスマブ中和抗

体を含む)を添加すると、この細胞は RANKLに反応して破骨細胞様の細胞に分化し、TRAP

たん白質を発現する。デノスマブはこの TRAPの発現を阻害するが、抗デノスマブ中和抗

体存在下ではデノスマブ戸が阻害され、TRAPmRNAが発現する性質を用いた。

結果

霊長類を用いた非臨床試験では、結合抗体及び中和抗体がデノスマブを投与した動物で

認められた。これらの抗体が存在すると、デノスマブの CLを増大させ、薬力学評価項目

での効果が低下した。ただし、これ以外に抗体濃度レベルに起因すると考えられる毒性は

認められなかった。今回の承認申請に含まれる臨床試験では、デノスマブを投与した被験

者 10895名中の結合抗体陽性率は 0.4% (41110895名)であり、ほとんどの被験者で抗体検

出は一過性であった。また、中和抗体はいずれの被験者においても検出されなかった。

骨粗穀症患者、低骨密度の閉経後患者、又はホルモン抑制療法に伴う骨量減少患者を対

象とした第凹相試験 (20030216、20040132、20040135、20040138、及び AMG162-A-J301

[三重盲検期J)において、結合抗体が陽性となった被験者の投与 1ヵ月後の血清中デノス

マブ濃度と投与 12又は 24カ月後の骨密度(腰椎及び大腿骨近位部)のベースラインから

の変化率を表 4-1に示すこれらの被験者の血清中デノスマブ濃度及び骨密度の変化は、

試験 20040138の被験者 *材料0013 の投与 1カ月後の血清中デノスマブ濃度を除き(結合抗

体が陰性を示した被験者の最高値との差は 5%未満)、いずれも臨床試験の他の被験者の測

定値のばらつきの範囲内であった。したがって、デノスマブに対する結合抗体の発現が薬

物動態又は薬力学プロファイノレを変化させるという結果は得られていない。

モジュール 2.7.4第 3.2項に記載したとおり、デノスマブFの安全性プロファイルも抗デノ

スマブ結合抗体の影響を受けなかった。さらに、原薬製造施設 (A所持、 C伊、製造所r

(和名) [ 製造所B*(英名) 開放J)の違いによって、

抗デノスマブ抗体の発現に有意な差は認められなかった(免疫原性に関する併合報告書

Integrated Immunogenicity Report [モジューノレ 5.3.5.3J及びモジューノレ2.7.1)。以上より、

デノスマブの免疫原性の発現率は低く、また、免疫原性に関連して発現した臨床症状は認




デノスマブ

表 4・1 抗体陽性となった被験者の投与 1ヵ月後の血清中デノスマブ濃度と投与 12文は 24ヵ月後の骨密度 (腰椎及び大腿骨近位部)のペー

スラインからの変化率(試験 20030216、20040132、20040135、20040138、及びAMG162-A・J301)

Time ofPositiv巳 Lumbar Spine Rang巴 Total Hip

Ab Result Clmonth Range Clmon仕l' BMD Lumbar Spin巴BMD BMD

Study Subj巳ct (mon血) (ng/mL) (ng/mL) (%) (%) (%)

20040132 材料'0014b 24 5140 1620C， 11800 12.65 -8.4ヲ 25.4 7.89

20040132 ホ*帥ホ0015 4710 1620C， 11800 4.59 4.2，21.2 0.75

20040135 木木材木0016 1， 12 3020 1430， 12200 3.46 4.1，12.9 4.21

20040135 ホホホホホ0017b

18 8070 1430， 12200 9.19 -2.4， 17.7 6.51

20040138 帥川水0013 13800 く0.8ラ 13200 4.36 -6.8ラ 18.2 5.74

20030216 取取材窓0018 12 4900 842ヲ 17100 NR 5.1ヲ 15.9 5.77

AMGI62-A・1301d **"'**0019 NA NA 8.31 4.3，21.3 2.86

Ab = antibody; BMD = bone mineral d即日ity(percent change from baseline at month 12); Clmonth = serum denosumab concentration at 1 month postdose; NR = not reported a: For antibody negative subjects b: Lumbar spine and total hip BMD individual values and ranges at mon出 24(due to timing of positive antibody result) c: Exclu des 2 su何ectsas described in Section 10 ofthe Study 20040132 24 month c1inical study repoはd: 24-month Blinded Trealrnent Phase

R訂JgeTotal Hip BMD

(%)

-3.1ラ 7.9

2.0，6.5

12.5ヲ 13.3

-12.5，13.3

-6.8ラ 11.0

12.5ヲ 15.1

11.4ヲ 15.2

S叫陀e: doc削叩t加を￥Docbasest'J山拍岬R&DCandidaJe.ffDeveloprnent￥i4MG 162 PMO -3602￥訓G162 Studies Cornparis，叩￥Cornparis，叩巾'rFiling Activitie.曲 '.bstatus vs PK PDfor NDA.xls. with rnodificaJion



デノスマブ

89

4.2 デノスマブの薬物動態及び血清カルシウム変化の関係

デノスマブは RANKL の阻害により骨代謝を抑制するため、その結果として血清カルシウ

ム値が変化することが予想される。骨粗鬆症患者に対する骨吸収抑制療法（ビスフォスフォ

ネート製剤投与）を用いる現在の標準治療に併せて、デノスマブの第 II 相及び第 III 相試験

ではカルシウム及びビタミン D の補給を推奨した。これらの試験では、デノスマブの投与に

伴って血清カルシウムが一過性に低下したが、それらのほとんどに臨床的な意味は認められ

なかった。なお、デノスマブ投与後の血清カルシウム濃度の変化及び有害事象としての低カ

ルシウム血症については、それぞれモジュール 2.7.4 第 2.1.4.2 項及び第 3.1 項で詳述する。

デノスマブは高用量で骨代謝抑制の持続期間が長いが、抑制の程度はすべてのデノスマブの

用量で同程度であったことから、デノスマブの曝露量と低カルシウム血症との間に関連性は

ないと考えられる。

血清カルシウム値の変化とデノスマブ曝露量の関係を、日本人閉経後骨粗鬆症患者を対象

とした第 II 相試験 20050172 から得られたデータをもとに検討した。本試験でデノスマブを

60 mg Q6M で投与した各被験者について、8 日目（測定全体を通じて血清カルシウム濃度が

最大低下を示す時期）の血清カルシウム濃度の低下量をデノスマブの初回投与後の AUC0-tau

及び Cmax に対してプロットした。デノスマブの曝露量（AUC0-tau 及び Cmax）と 8 日目の血清

カルシウム低下量の関係を検討するため、Spearman 相関係数を算出し、0 から有意に異なる

かどうかを検定した。その結果、日本人閉経後骨粗鬆症患者を対象としたデノスマブの

AUC0-tau（図 4-1）及び Cmax（図 4-2）と血清中カルシウム濃度の変化との間に有意な関係は

認められなかった。カルシウム濃度のベースラインからの最大低下量とデノスマブの

AUC0-tau（r = 0.01）及び Cmax（r = 0.01）を用いて算出した相関係数は、統計的に有意ではな

かった（それぞれ p = 1.0 及び p = 0.9）。

また、腎機能の影響を検討した第 I 相試験 20040245（外国人）のデータを用いて、血清カ

ルシウム値の変化とデノスマブの曝露量との関係を同様に解析した。デノスマブの

AUC0-16weeks（図 4-3）及び Cmax（図 4-4）と血清カルシウム値のベースラインからの最大低下

量との間で推定された相関係数は、それぞれ r = 0.03 及び r = 0.02 であり、統計的に有意では

なかった（いずれも p > 0.8）。腎機能障害患者（外国人）においても、血清カルシウムの変

化とデノスマブの AUC 及び Cmax との間には、有意な相関は認められなかった。

以上を総合すると、血清カルシウムの変化はデノスマブの曝露量と相関性がないことを示

しており、デノスマブ投与後に認められる一過性のカルシウム値の変化は、骨代謝に対する

デノスマブの薬力学的作用による間接的な影響であると考えられる。しかし、重度の腎疾患

又は ESRD を有する患者では尿中カルシウムの再吸収能及び消化管中のカルシウム吸収能が

低下しており、カルシウム供給源として骨に大きく依存していることから、血清カルシウム

が低下しやすい。したがって、こうした患者にはカルシウム及びビタミン D の十分な補給を

確実に行う必要がある。


デノスマブ

90

Serum Denosumab AUC(0-tau) (ng*day/mL)

Max

imum

Decre

ase fro

m B

aselin

e C

A (m

mol/

L)

100000 200000 300000 400000 500000 600000

-0.7

-0.6

-0.5

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

Spearman Correlation Coefficient = 0.0087Corresponding p-value = 0.9508

図 4-1 日本人閉経後骨粗鬆症患者におけるアルブミン補正血清カルシウム値（mmol/L）の

ベースラインからの最大低下量とデノスマブのAUC0-tau（ng·day/mL）の関係（試験20050172）

Serum Denosumab Cmax (ng/mL)

Max

imum

Decre

ase fro

m B

aselin

e C

A (m

mol/

L)

2000 4000 6000 8000 10000

-0.7

-0.6

-0.5

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

Spearman Correlation Coefficient = 0.0107Corresponding p-value = 0.9391

図 4-2 日本人閉経後骨粗鬆症患者におけるアルブミン補正血清カルシウム値（mmol/L）の

ベースラインからの最大低下量とデノスマブの Cmax（ng/mL）の関係（試験 20050172）


デノスマブ

91

Source Data: /stat/clinpharm/AMG162/20040245/analysis/final/statdata/adam/albsaf.sas7bdat,app.sas7bdatOutput: /stat/clinpharm/AMG162/20040245/analysis/final/graphs/output/g_auc_calc.cgm (Date Generated: 20OCT2008)Program: /stat/clinpharm/AMG162/20040245/analysis/final/graphs/program/g_auc_calc.sas

Spearman Correlation Coefficient = 0.0342 Corresponding p-value = 0.8136

Max

imum

Dec

reas

e fro

m B

asel

ine

of A

lbum

in-A

djus

ted

Ser

um C

alci

um

-0.9

-0.8

-0.7

-0.6

-0.5

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

AUC From 0 to Week 16 (day*ug/mL)

0 100 200 300 400 500 600 700

図 4-3 腎機能の程度が異なる被験者（外国人）におけるアルブミン補正血清カルシウム値

（mmol/L）のベースラインからの最大低下量とデノスマブの AUC0-16 weeks（μg·day/mL）の

関係（試験 20040245）

Source Data: /stat/clinpharm/AMG162/20040245/analysis/final/statdata/adam/albsaf.sas7bdat,app.sas7bdatOutput: /stat/clinpharm/AMG162/20040245/analysis/final/graphs/output/g_cmax_calc.cgm (Date Generated: 14OCT2008)Program: /stat/clinpharm/AMG162/20040245/analysis/final/graphs/program/g_cmax_calc.sas

Spearman Correlation Coefficient = 0.0214 Corresponding p-value = 0.8780

Max

imum

Dec

reas

e fro

m B

asel

ine

of A

lbum

in-A

djus

ted

Ser

um C

alci

um

-0.9

-0.8

-0.7

-0.6

-0.5

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

Maximum Observed Serum Concentration (ng/mL)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

図 4-4 腎機能の程度が異なる被験者（外国人）におけるアルブミン補正血清カルシウム値

（mmol/L）のベースラインからの最大低下量とデノスマブの Cmax（ng/mL）の関係

（試験 20040245）


デノスマブ

92

4.3 QT 間隔に及ぼすデノスマブの影響

デノスマブは RANKL に対し高い親和性（Kd: 3 10−12 M）及び特異性を有し、分子量は約

150 kD と大きいことから、in vivo ではデノスマブの心筋細胞内への分布は制限される。した

がって、hERG カリウムチャネルを阻害する低分子化合物とは異なり、デノスマブが hERG

チャネルの機能を直接阻害することは考えにくい。デノスマブが心筋細胞に直接的又は間接

的（低カルシウム血症）に影響を及ぼして QTc 間隔を延長させる可能性を非臨床及び臨床試

験で評価した結果は陰性であった。非臨床では、カニクイザルを用いた心血管系に関する安

全性薬理試験及びカニクイザルを用いた12ヵ月反復投与毒性試験の計2試験で心電図モニタ

リングを行い評価した。臨床では、健康被験者、低骨密度の閉経後女性、進行がん、関節リ

ウマチ、又は重症度の異なる腎機能障害の患者を対象とした臨床試験の計 18 試験で心電図モ

ニタリングを行い（QT 間隔測定を実施）評価した。これらの結果についてはモジュール 2.7.4

第 4.2 項で詳述する。

4.4 OPG に及ぼすデノスマブの影響

デノスマブが RANKL を阻害する結果として、理論的には循環血液中の遊離型 OPG 濃度が

上昇する可能性が考えられる（OPG は生体内に内在する RANKL 阻害物質）。これを検討す

るため、試験 20030216 及び 20040132 において、OPG 濃度に及ぼすデノスマブの影響をプラ

セボとの比較により評価した。その結果、デノスマブ皮下投与とプラセボの間に OPG 濃度の

差は認められなかったことから、デノスマブは循環血液中の OPG 濃度には影響を及ぼさない

と考えられる。


デノスマブ

93

5. 付録

5.1 参考文献

Camacho P, Kleerekoper M. Biochemical Markers of Bone Turnover. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 6th ed. Washington, DC: AmericanSociety for Bone and Mineral Research. 2006:127-33.

den Broeder A, van de Putte L, Rau R, et al. A single dose, placebo controlled study of the fully human anti-tumor necrosis factor-alpha antibody adalimumab (D2E7) in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002;29:2288-98.

European Medicines Agency (EMEA), Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guidelines for the Evaluation of Medicinal Products in the Treatment of Primary Osteoporosis, CHMP/EWP/552/95 rev 2, November 2006.

Faulkner KG. Bone matters: are density increases necessary to reduce fracture risk? J Bone Miner Res. 2000;15:183-7.

Gertz BJ, Holland SD, Kline WF, et al. Clinical pharmacology of alendronate sodium. Osteoporosis Int. 1993;3(suppl 3):S13-6.

Hayashi N, Tsukamoto Y, Sallas WM, et al. A mechanism-based binding model for the population pharmacokinetics and pharmacodynamics of omalizumab. Br J Clin Pharmacol. 2006;63:548-61.

Johansson AG, Lovdal T. Liver cell uptake and degradation of soluble immunoglobulin G Immune Complexes in vivo and in vitro in rats. Hepatology. 1996;24:169-75.

Ng CM, Stefanich E, Anand BS, et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics of nondepleting anti-CD4 monoclonal antibody (TRX1) in healthy human volunteers. Pharm Res. 2006;23:95-103.

Ng CM, Joshi A, Dedrick RL, et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic-efficacy analysis of efalizumab in patients with moderate to severe psoriasis. Pharm Res. 2005;22:1088-100.

Pagani F, Bonetti G, Stefini F, et al. Evaluation of a fully automated assay to measure C-telopeptide of type I collagen in serum. Clin Chem Lab Med. 2000;38:1111-3.

Rowinsky EK, Schwartz GH, Gollob JA, et al. Safety, pharmacokinetics, and activity of ABX-EGF, a fully human anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol. 2004;22:3003-15.

Souberbielle J-C, Cormier C, Kindermans C. Bone markers in clinical practice. Curr Opin Rheumatol. 1999;11:312-9.

Stolina M, Schett G, Dwyer D, et al. RANKL inhibition by osteoprotegerin prevents bone loss without affecting local or systemic inflammation parameters in two rat arthritis models: comparison with anti-TNF-alpha or anti-IL-1 therapies. Arthritis Res Ther. 2009;11:R187.


デノスマブ

94

Stolina M, Dwyer D, Ominsky MS, et al. Continuous RANKL inhibition in osteoprotegerin transgenic mice and rats suppresses bone resorption without impairing lymphorganogenesis or functional immune responses. J Immunol. 2007;179:7497-505.

Su AI, Wiltshire T, Batalov S, et al. A gene atlas of the mouse and human protein-encoding transcriptomes. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:6062-7.

Thürmann PA, Sonnenburg C, Valentová K, et al. Pharmacokinetics of viral antibodies after administration of intravenous immunoglobulin in patients with chronic lymphocytic leukaemia or multiple myeloma. Eur J Clin Pharmacol. 2001;57:235-41.

Waldmann TA, Strober W. Metabolism of immunoglobulins. In: P Kallos P, Waksman BH, eds. Progress in Allergy, vol 13 , Basel, Switzerland: S Karger; 1969:1-110.

Xolair® (Omalizumab) [package insert]. South San Francisco, CA: Genentech, Inc; 2010.


デノスマブ

95

5.2 血清中デノスマブの測定方法

表 5-1 血清中デノスマブ、血清中 CTX1、血清中 OPG、及び尿中 NTX の定量のための分析

法並びにバリデーション報告書

Assay Study No.

Method and Updated Versions

AssayValidated (BA Site) Capture Detection

Assay Range

(ng/mL)Amgen

Study No.Serum Denosumab

101782

PK0106G2OPHuSer1PK0106G2OPHuSer2PK0106G2OPHuSer3PK0106G2OPHuSer4

Yes(Amgen) OPG Liganda OPGL Conjugated to

HRP 0.8～352001012420010123

102110 ICD 171 v1.01ICD 171 v1.02ICD 171 v1.03

Yes(PPD) OPG Liganda OPGL Conjugated to

HRP 0.8～35 20010223

102110 ICD 171 v1.03 Yes(PPD) OPG Liganda OPGL Conjugated to

HRP 0.8～35200301482003016420030180


HRP 0.8～35

20040176200401322004013520040138200401442004011320040114


HRP 0.8～35 20040245


HRP 0.8～35

2005024120030216200502332005013420050172

107381 PK0608AMG162HuSePK0608AMG162HuSeR1

MET-001831 V.1.0

Yes(Amgen)

Recombinant RANKLa

Biotinylated Rabbit anti-denosumab

Polyclonal Antibody20～2000

20050146200502272006028620060446

Page 1 of 3

(Footnotes on last page of table)


デノスマブ

96



Assay Study No.



Assay Range

(ng/mL)Amgen

Study No.Serum CTX1

102624 PK0302TCNCTHuSe Yes(Amgen)

Specific Monoclonal

Antibody

HRP-Conjugated Antibody

0.049～2.43

20030148200301642003018020010223

105941 PK0505CTHuSe Yes(Amgen)

Specific Monoclonal

Antibody


0.049～2.43

20040176200402452003021620040132200401352004013820040144200401132004011420050227200501462006028620060446

107085ICD 244

ICD 244 v1.01ICD 244 v1.02

Yes(PPD)

Specific Monoclonal

Antibody


0.049～2.343

20050172200502412005023320050134

Serum OPG

106246 ELISA-0189ELISA-0189-001

Yes(Covance)

Monoclonal Anti-OPG Antibody

Polyclonal Biotinylated Anti-OPG

Antibody30～1000

200302162004011320040114200401322004014420050134Page 2 of 3

(Footnotes on last page of table)


デノスマブ

97



Assay Study No.



Assay Range

(ng/mL)Amgen

Study No.Urine NTX

PK0210TECANNTHuUrYes

(Amgen)

NTX (competitive

assay)

HRP-labeled Monoclonal

Antibody Specific to NTX

150～3000

20010223200301482003016420030180

105414 PK0502NTHuUr

PK0502NTHuUrr1

Yes(Amgen)

NTX (competitive

assay)



62.5～2860

200401762004011320040114

107256 ICD282 Yes(PPD)

NTX (competitive

assay)



62.5～2860 20050172

Page 3 of 3a: osteoprotegerin (OPG) ligand (OPGL) = receptor activator of nuclear factor- Ligand (RANKL)HRP = horseradish peroxidaseCTX1 = C-telopeptide-1NTX = N-telopeptide


デノスマブ

表 5・2 血清中デノスマブ、血清中 CTX1、血清中 OPG、及び原中 NTXの定量のための分析法の要約

方法及びノ〈ージョン | 要約

血清中デノスマプ

PKO 1 06G20PHuSer 1 PKO 1 06G20PHuS巴r2

PK0106G20PHuSer3 PK0106G20PHuS巳r4

ICD 171 vl.01

ICD 171 vl.02 ICD 171 v1.03 ICD 171 v1.04

ICD 171 v1.05 ICD 171 v1.06

PK0608AMG 162HuSeR1

PK0608AMG 162HuSeR2 ME下001831V1.0

ヒト血清中のデノスマプ濃度出定法は、アムジヱン社 (米国カリフオルニア州)が開発し、その後圃圃圃圃圃圃圃

に専用キット(製品番号圃圃圃圃圃圃圃)作成のため技術移転した方法に基づいた。劃定法の原理は、固定化オス

テオプロテゲリンリガンド (OPGL=RANKL)及び酵素標識 OPGLの聞にデノスマブを捕捉するブリッジングフォーマットに基づ

くものであった。要約すると、標準物質中のデノスマブ、較正物質用希釈液ーーーーー・部品番号-、 0.2μメン

プレンフィルターで過滅菌処理済みの 0.5%BSA、0.05%アジ化ナトリウム及び 50ppm Proclin 300添加未希釈ヒト正常血清)中で

調製した品質管理用試料 (QC)、及び試験検体をマイクロタイタープレート上にプレコー卜したオステオプロテゲリンリガンドに

捕捉させた。来結合血清成分を洗浄除去後、西洋ワサビベルオキシダーゼ結合OPGLを各ウェルに添加した。発色強度は検体中の

デソスマブ量に直接比例していた。2N硫酸で発色を停止し、発色強度を劃定波長 450町、参照波長 650nmで測定した。QC及び

試験検体の光学密度値の濃度単位への変換は、log-log回帰モデルに従い、同時測定した標準曲線とソフトウエアを用いて比較する

ととにより行った。

ヒト血清中におけるデノスマブ濃度は、ヒト血清中デノスマブ定量用のパリデーション済み分析手)1買に従って劃定した

(ME下001831V1.0参照)。本法は製暗所c(和名)* (米国カリフオルニア州)において開発されたものである。

組み換えヒト NF-KB受容体活性化物質 (RANKL、アムジヱン社たん白質科学部門、米国カリフオルニアチ|イ)をポリスチレン製 96

穴プレート上にコーティングし、捕捉試薬として使用した。標準物質 (STD)及び品質管理用試料 (QC)は、デノスマプを 100%

ヒト血清中に混合して調製した。標準物質、品質管理用試料、試験検体、及びブランクを劃定用希釈液 (1%BSA、1MNaCl、0.5%

Tween 20添加 1X PBS)で1:10前処理後ウェルに分注した。STD、QC、及び試験検体中のデノスマブは、固定化組み換えヒト RANKL

により捕捉された。洗浄段階後、ビオチン化ウサギ抗デノスマブ検出抗体(アムジェン社プロセス・分析科学部門、米国カリフォ

ノレニア州)を添加した。検出抗体は、前段階で捕捉されたデノスマプと結合した。再度洗浄後、西洋ワサビベルオキシダーゼ結合

ストレプトアビジン (R&DSystems社、米国ミネソタチ|イ)を添加し、複合体に結合させた。最終洗浄後、テトラメチルベンジジンー

ベノレオキシダーゼ基質(Kirkegaardand P叩 y1abo凶 ones社、米国メリーランド州)をプレートに添加した。基質溶液中の TMBが西

洋ワサピベノレオキシダーゼの存在下で過酸化水素と反応し、初期段階で捕捉試薬に結合したデノスマブ量に比例する発色シグナル

を生じた。発色を停止し、発色強度 (光学密度、 OD)を測定波長 450nm、参照波長 650nmで測定した。品質管理用試料及び試験

検体の OD単位の濃度への変換は、同時測定した標準曲線とコンピュータソフトウエアを用いて比較することにより行った。この

段階では、羽匂tsonversion 7.0.0.01データ整理パッケージを用い、重み 1/Yのロジスティック自動推定 (LogisticAuto-estimat巳) 回帰

モデルに従って回帰を行った。

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デノスマブ

99

表 5-2 血清中デノスマブ、血清中 CTX1、血清中 OPG、及び尿中 NTX の定量のための分析法の要約方法及びバージョン要約

血清中 CTX1PK0302TCNCTHuSe 標準物質（STD）、品質管理用試料（QC）、ブランク、及び検体をストレプトアビジンでコーティングしたマイクロタイタープレー

トに添加し、ついでビオチン化抗体及び西洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）結合抗体の混合液を添加した。STD、QC、又は検体

中の CTX1、ビオチン化抗体、及び HRP 結合抗体間に複合体が形成された。この複合体は、ビオチン化抗体を介して、ストレプト

アビジンをコーティングしたマイクロタイタープレートに結合した。室温放置後、プレートを洗浄し、テトラメチルベンジジン

（TMB）基質溶液をプレートに添加した。TMB は HRP 存在下で過酸化水素と反応し、結合した CTX1 量に比例する発色シグナル

を生じた。発色を停止し、発色強度（光学密度、OD）を測定波長 450 nm、参照波長 650 nm で測定した。OD 単位の濃度への変換

は、Softmax Pro version 4.3 を用いた Log-log データ変換により行った。STD、QC、及びその他のバリデーション用検体の調製並び

に測定の実施には、Tecan Workstation 200 を使用した。

ICD 244ICD 244 v1.01ICD 244 v1.02

標準物質（STD）、品質管理用試料（QC）、ブランク、及び検体をストレプトアビジンでコーティングしたマイクロタイタープレー





を生じた。発色を停止し、発色強度（光学密度、OD）を測定波長 450 nm、参照波長 650 nm で測定した。データ回帰には、PPD 社

の Assist LIMS version 3.08～5.00 データ整理パッケージを用いた重み 1/Y2 の Assist 4-Paramater Logistics を使用した。STD、QC、及

びその他のバリデーション用検体の調製並びに測定の実施には、Tecan Workstation 200 を使用した。

PK0505CTHuSe 標準物質（STD）、品質管理用試料（QC）、ブランク、及び検体をストレプトアビジンでコーティングしたマイクロタイタープレー





を生じた。発色を停止し、発色強度（光学密度、OD）を測定波長 450 nm、参照波長 650 nm で測定した。データ回帰には、Watson LIMS version 7.0.0.01 データ整理パッケージを用いた重み 1/Y2 のロジスティック自動推定（Logistics-Auto Estimate）モデルを使用し

た。STD、QC、及びその他のバリデーション用検体の調製並びに測定の実施には、Tecan Workstation 200 を使用した。

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デノスマブ

100


血清中 OPGELISA-0189

ELISA-0189-001ヒト血清中の OPG 濃度の測定には、Biomedica Medizinprodukte 社（オーストリア、ウィーン）製の市販キットを改変したものを使

用した。改変は本キットを医薬品開発での使用に適応させるために行ったもので、変更点は下記のとおりである: 1）キット添付の

較正用試料を使用するかわりに、プログラム全体を通じて標準曲線の一貫性を保証するため、同じ製造元から購入した高濃度（～

約 20000 pg/mL）基準物質を用いて標準物質を調製した。2）標準物質及び品質管理用試料（QC）は前述の基準物質を用いて調製し

た。3）測定範囲に応じて、純正ヒト試料よりプールした血清対照試料を確定した；一定量を取り分け、安定性試験及び測定性能モ

ニタリングに使用した。

マイクロタイタープレートを抗 OPG モノクローナル抗体でコーティングした。標準物質（STD）、品質管理用試料（QC）、又はバ

リデーション用試料（VS）、高濃度及び低濃度血清プール、及び検体をプレートに添加し、ついでポリクローナルビオチン化抗 OPG抗体を添加した。プレート上の固定化抗体を用いて検体中の OPG を捕捉させた。放置と数回の洗浄後、ストレプトアビジン-HRP（西洋ワサビペルオキシダーゼ）複合体をウェルに添加した。放置と数回の洗浄後、ペルオキシダーゼの 3,3',5,5'-テトラメチルベ

ンジジン（TMB）及び過酸化水素（H2O2）基質を添加した。停止液で発色を停止し、光学密度（OD）を測定波長 450、参照波長

650 nm で測定した。データの回帰は、SoftMax®Pro 4.3.1 ソフトウエアを用い、4-PL 回帰モデルに従って行った。

本法は ELISA で、ダイナミック・レンジは 30～1000 pg/mL、定量限界下限（LLOQ）は 30 pg/mL である。

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デノスマブ

101


尿中 NTXPK0210TECANNTHuUr マイクロプレートを NTX でコーティングした。標準物質、品質管理用試料（QC）、又は未知検体中の NTX を、結合 NTX と競合し

て HRP 標識 NTX 特異的モノクローナル抗体の結合部位に結合した。放置後プレートを洗浄し、テトラメチルベンジジン（TMB）及び過酸化水素を含むペルオキシダーゼ基質溶液をプレートに添加した。基質が HPR と反応すると発色シグナルが生じた。発色（光

学密度、OD）を測定波長 450 nm、参照波長 650 nm で測定した。OD 単位の濃度への変換は、Softmax Pro version 3.1 及び 4.3 を用

いた 4-パラメータデータ変換により行った。STD、QC、及びその他のバリデーション用検体の調製並びに測定の実施には、Tecan Workstation 200 を使用した。

PK0502NTHuUrPK0502NTHuUrr1

マイクロプレートを NTX でコーティングした。標準物質、品質管理用試料（QC）、又は未知検体中の NTX を、結合 NTX と競合し


学密度、OD）を測定波長 450 nm、参照波長 650 nm で測定した。データ回帰には、Watson LIMS version 7.0.0.01 データ整理パッケ

ージ用いた重み 1 のロジスティック自動推定（Logistics-Auto Estimate）モデルを使用した。STD、QC、及びその他のバリデーショ

ン用検体の調製並びに測定の実施には、Tecan Workstation 200 を使用した。

ICD282 マイクロプレートを NTX でコーティングした。標準物質、品質管理用試料（QC）、又は未知検体中の NTX を、結合 NTX と競合し


学密度、OD）を測定波長 450 nm、参照波長 650 nm で測定した。データ回帰には、PPD 社の Assist LIMS version 3.08～5.00 データ

整理パッケージを用いた重み 1 の 4-Paramater Logistics を使用した。STD、QC、及びその他のバリデーション用検体の調製並びに測

定の実施には、Tecan Workstation 200 を使用した。

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デノスマブ

102

5.3 全試験の表

デノスマブの臨床薬理試験の試験デザイン、被験者集団、及び薬物動態に関する結果（骨

転移を有する進行乳癌患者での用量設定試験を含む）を表 5-3 に要約する。一方、臨床薬

理試験ではないが、薬物動態及び薬力学に関連したデータを有する試験のデザイン及び主

な結果は、試験の種類別に表 5-4～表 5-8 に示す。本承認申請資料中に含まれる全臨床試験

の構成図を図 5-1 に示す。各臨床試験のデザイン及び報告書に関する情報は、モジュール

5.2 に示す。


デノスマブ

103

表 5-3 デノスマブの臨床薬理試験の要約

Mean (SD) Pharmacokinetic Parameters

Study Number Study Design

No. SubjectsEnrolled (Dosed)

Men / WomenAge: mean (SD) yrs

DenosumabTreatment

CohortAUC

(g*day/mL)Cmax

a

(ng/mL)tmax

b

(day)t1/2, (day)

CL/Fc

(mL/d/kg)Healthy Volunteer Pharmacokinetics and Initial Tolerability Studies20010124 Phase 1, randomized,

double-blind, placebo-controlled,

single-and multiple-dose

105 (79 denosumab/26 placebo)

0 M/ 105 W

54 to 60 (48 to 70)d

Single Dose SC(n = 3 to 7)0.01 mg/kg

0.03 mg/kg

0.1 mg/kg

0.3 mg/kg

1.0 mg/kg

3.0 mg/kg

Multiple Dose SC(n = 5 to 6)0.1 mg/kgfirst doselast dose

AUC0-

0.77 (0.27)(RE = 36%)3.77 (2.04)(RE = 63%)20.4 (4.08)(RE = 61%)115 (42.1)

(RE = 64%)538 (224)

(RE = 78%)2070 (483)(RE = 75%)

23.3 (9.04)22.2 (6.75)

49.9 (16.0)

157 (67.3)

721 (103)

2230 (873)

8990 (3340)

36200 (7280)

730 (243)724 (231)

7 (3, 7)

7 (5, 14)

7 (3, 14)

14 (7, 56)

18 (7, 42)

10 (5, 42)

11 (7, 21)14 (3, 28)

N/A

23.3 (2.44)

19.5 (3.15)

33.2 (9.5)

30.2 (7.04)

29.5 (5.46)

5.3 (0.60)e

9.2 (2.0)e

(mL/hr/kg)

0.62 (0.17)

0.52 (0.40)

0.21 (0.04)

0.13 (0.06)

0.09 (0.04)

0.06 (0.01)

0.24 (0.13)0.24 (0.13)

Page 1 of 3

(Footnotes provided on last page of table)


デノスマブ

104






DenosumabTreatment

CohortAUC

(g*day/mL)Cmax

a

(ng/mL)tmax

b

(day)t1/2, (day)

CL/Fc

(mL/d/kg)

Healthy Volunteer Pharmacokinetics and Initial Tolerability Studies (continued)20010124(cont'd)

Phase 1, randomized, double-blind,

placebo-controlled, single-and multiple-dose

105 (79 denosumab/26 placebo)

0 M/ 105 W

54 to 60 (48 to 70)d

Single Dose IV(n = 6)

0.01 mg/kg0.03 mg/kg0.1 mg/kg0.3 mg/kg1.0 mg/kg3.0 mg/kg

2.16 (0.83)6.00 (0.73)33.7 (5.71)180 (48.3)688 (195)

2760 (738)

506 (153)1040 (36.5)3830 (779)

10600 (1730)35200 (10400)110K (26600)

0 (0, 0.2)0 (0, 0.2)0 (0, 0.0)

0.0 (0, 0.0)0.0 (0, 0.0)0.0 (0, 0.2)

N/A8.3 (1.16)

12.7 (3.30)24.4 (5.83)35.1 (4.96)37.3 (6.96)

0.22 (0.06)0.19 (0.02)0.13 (0.02)0.08 (0.02)0.06 (0.02)0.05 (0.02)

20030148 Phase 1, randomized, blinded (to treatment,

not dose), placebo-controlled,

single-dose

51 (32 denosumab/8 placebo)40 M/ 0 W

63 (8.8) denosumab / 63 (9.6) placebo

Single Dose SC(n = 8)

0.1 mg/kg0.3 mg/kg1.0 mg/kg3.0 mg/kg

AUC0-t

24.9 (6.5)105 (22)479 (74)

1990 (540)

(g/mL)

0.85 (0.23)2.60 (0.40)8.85 (1.91)34.9 (6.6)

7 (3, 14)10 (7, 14)7 (5, 14)

10 (4, 14)

----

4.24 (1.05)2.96 (0.60)2.14 (0.40)1.60 (0.40)

20030164 Phase 1, randomized, double-blind,

placebo-controlled, single dose

45 (30 denosumab /10 placebo)0 M/ 40 W


Single Dose SC(n = 6)

0.03 mg/kg0.1 mg/kg0.3 mg/kg1.0 mg/kg3.0 mg/kg

AUC0-t

2.06 (0.53)15.2 (6.7)

84.3 (20.1)481 (131)

1790 (650)

99.6 (25.8)492 (166)

1910 (658)8690 (2170)

27400 (7880)

7 (7, 10)12 (7, 21)14 (7, 21)

14 (10, 21)14 (14, 42)

-----

15.3 (4.2)8.31 (4.97)3.72 (0.89)2.20 (0.56)1.85 (0.58)

20030180 Phase 1, randomized, blinded,

placebo-controlled, single-dose

46 (35 denosumab/11 placebo)0 M/ 46 W


Single Dose SC(n = 6 to 8)0.03 mg/kg0.1 mg/kg0.3 mg/kg1.0 mg/kg3.0 mg/kg

AUC0-t

3.63 (2.59)14.8 (6.0)

78.3 (44.6)476 (201)

1660 (227)

201 (129)563 (149)

2050 (876)9530 (4270)

30800 (8510)

7 (3, 10)9 (7, 14)

10 (7, 14)7 (2, 14)7 (1, 10)

-----

13.2 (9.13)7.84 (3.34)5.52 (3.69)2.64 (1.68)1.84 (0.27)

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デノスマブ

105






DenosumabTreatment

CohortAUC

(g*day/mL)Cmax

a

(ng/mL)tmax

b

(day)t1/2, (day)

CL/Fc

(mL/d/kg)Intrinsic Factor Pharmacokinetics Studies20040245 Phase 1, open-label,

single-dose55 (55 denosumab)

27 M/ 28 W64 (14.8) denosumab

Single Dose SC(60 mg)

Normal (n = 9-11)Mild (n = 11-13)

Moderate (n = 13)Severe (n = 9)ESRD (n = 8)

AUC0-16 weeks

217 (76)266 (143)322 (154)295 (120)208 (107)

5160 (1770)6200 (2880)7040 (3060)6020 (2320)5370 (2590)

10 (3, 14)10 (2, 28)10 (3, 28)10 (7, 14)10 (5, 21)

-----

-----

Extrinsic Factor Pharmacokinetics Studies20050241 Phase 1, randomized,

open-label, single-dose20 (15 denosumab/

5 alendronate)0 M/ 20 W

63 (11.9) denosumab/ 71 (6.7) alendronate

Single Dose SC(n = 3, 10 to 12)

15 mg 60 mg

AUC0-t

41.5 (27.6)332 (176)

1100 (610)7570 (4410)

21 (14, 21)13 (3, 28)

-34.1 (6.7)

--

Page 3 of 3- = not reported; AUC0- = area under the serum concentration-time curve from time zero to infinity; AUC0-t = area under the serum concentration-time curve from time zero to time of last quantifiable serum concentration; AUC0-16 weeks = area under the serum concentration-time curve from time zero to 16 weeks postdose; CL/F = apparent clearance; Cmax = maximum serum concentration; ESRD = end-stage renal disease; IV = intravenous; M = men; N/A = not applicable; N/E = not accurately estimable; RE = relative exposure (AUC for SC dose divided by AUC for IV dose); SC = subcutaneous; tmax = time to Cmax; t1/2, = half-life associated with the beta phase (ie, t1/2 value that describes the disposition of denosumab over a large proportion of exposure [based on AUC]); W = womena: Co (initial concentration) for intravenous dosesb: median (range)c: clearance for intravenous dosesd: range of means across cohorts and min, max for study populatione: half-life associated with the gamma phase


デノスマブ

表 5-4 デノスマブの生物薬剤学試験のデザイン及び主な結果

無作為害リイ寸された

試験番号試験デザイン治験薬、用量・用法、主な組み入れ被験者数

臨床薬理の主な結果目的及び投与経路基準 (曝露された被験

者数)

20050146 PFS及び GS(パイアル A所*で製造されたデノ健康被験者(外国人) 148名 PFS製剤とパイアノレ製剤iJ (GSを使用)は生物学的

製剤jを吸ヲ1)を使用してスマブ原薬 60mg を PFS 年齢 18~65 歳 (PFS 74名、 GS74 に同等であることが示された。本試験では、 PFS製

投与したときのデノス又は GSで単回皮下投与名) 剤及びパイアル製剤 (GSを使用)は、忍容性が良

マプの薬物動態を比較好であると考えられた。

する、第 I相、無作為化、

非盲検、単回投与試験

20050227 デノスマブの A所*原薬 A所*又はC所*で製造さ健康被験者 (外国人) 122名 A所氷原薬と C所*原薬は生物学的に同等で、あること

とC所*原薬の薬物動態れたデノスマブ原薬年齢 18~65 歳 (A所*原薬 61名、が示された。本試験では、 A所*原薬及びC所氷原薬

を比較する、第 I相、無1.0mglkgの単回皮下投 C所*原薬 61名) は、忍容性が良好であると考えられた。

作為化、非盲検、単回投与

与試験

20060286 デノスマブのC所*原薬 C所*又はB戸庁放で製造さ健康被験者(外国人) 116名 B所本原薬と C所氷原薬は生物学的に同等で、あること

とB所*原薬の薬物動態れたデノスマプ原薬年齢 18~65 歳 (C所*原薬 58名、が示された。本試験では B所放原薬及びC所*原薬は、

を比較する、第 I相、無 60mgの単回皮下投与 B所淑原薬 58名) 忍容性が良好であると考えられた。

作為化、非盲検、単回投

与試験

A所*= 製造所A(英，C所*= 製造所C(英名)* ，B，所淑 = 製造所B(英名)*



デノスマブ

107

表 5-5 閉経後骨粗鬆症患者を対象としたデノスマブの用量設定試験のデザイン及び主な結果


目的


及び投与経路

主な組み入れ

基準


被験者数

（曝露された被験

者数）


20050172 有効性（骨密度）、今後

の臨床試験に用いるデ

ノスマブの至適用量、安

全性、忍容性、薬物動態、

及び薬力学を評価する

第 II 相、無作為化、二重

盲検、プラセボ対照、用

量設定試験

デノスマブ（14、60 又は

100 mg）又はプラセボの

Q6M 皮下投与（計 2 回

投与）

日本人の閉経後骨粗鬆

症女性（腰椎で−4.0 ≤ Tスコア ≤ −2.5、あるいは

大腿骨近位部又は大腿

骨頸部で−3.5 ≤ T スコア

≤ −2.5）年齢: 80 歳以下

226 名（デノスマブ

群 157 名、プラセ

ボ群 55 名）

日本人の閉経後骨粗鬆症患者を対象にデノスマブを

投与したときの忍容性は良好であり、デノスマブは

海綿骨及び皮質骨の骨密度を効果的に増加させ、骨

代謝マーカーを低下させた。骨密度及び骨代謝マー

カーに対するデノスマブの効果は、60 mg 以上の用量

では増強が認められなかったため、骨粗鬆症患者を

対象とした今後の臨床試験に用いるデノスマブの用

法・用量は 60 mg Q6M とした。デノスマブは用量依

存性の非線形の薬物動態を示し、時間又は Q6M 反復

投与によって変化しないことが示された。

20010223 有効性（骨密度）、今後

の臨床試験に用いるデ

ノスマブの至適用量、安

全性、及び忍容性を評価

する第 II 相、無作為化、

二重盲検、プラセボ及び

実薬対照、用量設定試験

二重盲検: デノスマブ

（Q3M［6、14、30 mg］、Q6M［14、60、100、210 mg］）又はプラセボ

の皮下投与

実薬対照: アレンドロネ

ート 70 mg QW経口投与

低骨密度の閉経後女性

（腰椎で−4.0 ≤ T スコア

≤ −1.8、あるいは大腿骨

近位部又は大腿骨頸部

で−3.5 ≤ T スコア ≤ −1.8）（外国人）



群 314 名、プラセ

ボ群 46 名、アレン

ドロネート群 46名）

低骨密度の閉経後女性を対象にデノスマブを投与し

たときの忍容性は良好であり、デノスマブは海綿骨

及び皮質骨の骨密度を効果的に増加させ、骨代謝マ

ーカーを低下させた。デノスマブ投与の中断後に骨

密度がベースライン値に戻ったことから、デノスマ

ブの作用は可逆的であった。骨密度及び骨代謝マー

カーに対するデノスマブの効果は、60 mg 以上の用量

では増強が認められなかったため、骨量減少患者を

対象とした今後の臨床試験に用いるデノスマブの用

法・用量は 60 mg Q6M とした。デノスマブは用量依

存性の非線形の薬物動態を示し、時間、あるいは Q3M又はQ6M反復投与によって変化しないことが示され

た。

Q3M = 3 ヵ月に 1 回、Q6M = 6 ヵ月に 1 回、QW = 1 週間に 1 回


デノスマブ

108

表 5-6 閉経後骨粗鬆症患者を対象としたデノスマブの安全性及び有効性試験のデザイン及び主な結果


目的


及び投与経路

主な組み入れ

基準


被験者数


者数）


20030216 有効性（新規椎体骨折の

発生率及び非椎体骨折

発生までの期間）、安全

性、忍容性、及びその他

（サブスタディー: 骨密

度、薬力学、薬物動態、

骨組織及び骨組織形態

学的所見、骨折治癒）を

比較する第 III 相、無作

為化、二重盲検、プラセ

ボ対照試験

デノスマブ60 mg又はプ

ラセボの Q6M 皮下投与

（計 6 回投与）

閉経後骨粗鬆症女性（腰

椎又は大腿骨近位部あ

るいは両部位で、−4.0 ≤ T スコア ≤ −2.5）（外国

人）

年齢: 60～90 歳

7868 名（デノスマ

ブ群 3886 名、プラ

セボ群 3876 名）

薬物動態サブスタディーに参加した 803 名の投与 1ヵ月後の血清中デノスマブ濃度の平均値及び中央値

は、これまでに実施したデノスマブの閉経後女性を

対象とした試験における投与 1 ヵ月後の値と類似し

ていた。デノスマブの血清中トラフ濃度の平均値、

中央値、及び定量可能なデノスマブ濃度を有する被

験者の割合は、投与 6 ヵ月後から投与 36 ヵ月後まで

同程度であった。以上の結果から、デノスマブの薬

物動態が時間に伴って変化しないことが示された。

骨代謝マーカーサブスタディーに組み入れた被験者

は 160 名であり、デノスマブ群では、すべての評価

時点で骨吸収マーカーである血清 CTX1 及び血清

TRAP 5b のベースラインからの低下がプラセボ群と

比較して大きかった（すべての時点で p < 0.0001、た

だし、初回投与日の 6 時間後の TRAP 5b については

p = 0.0679）。骨吸収抑制療法で予測されるように、

デノスマブ群では骨形成マーカーの BSAP 及び

P1NP は、骨吸収マーカーの後に低下し（投与 6 ヵ月

後）、その後、試験期間を通して低値で推移した。デ

ノスマブ群で iPTH が投与 1 ヵ月後に増加したが、

これは、血清カルシウム値の一過性の軽度な低下に

対する代償的な反応と考えられた。その後、iPTH は

ベースライン値に戻った。血清 OPG 濃度について

は、投与群間で差は認められなかった。

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デノスマブ

109

表 5-6 閉経後骨粗鬆症患者を対象としたデノスマブの安全性及び有効性試験のデザイン及び主な結果


目的


及び投与経路

主な組み入れ

基準


被験者数


者数）


20040132 有効性（骨密度）、安全

性、忍容性、及び薬力学

を比較する第 III 相、無

作為化、二重盲検、プラ

セボ対照試験



（24 ヵ月間、計 4 回投

与）

その後の 24 ヵ月は無治

療

低骨密度の閉経後女性

（腰椎で、−2.5 < T スコ

ア < −1.0）（外国人）



群 164 名、プラセボ

群 165 名）

治療期の各評価時において、デノスマブはプラセボ

と比較して、骨代謝マーカー（CTX1、P1NP、及び

TRAP 5b）を低下させた（p < 0.0001）（初回投与日の

投与 6 時間後の TRAP 5b 値を除く）。血清中の iPTH、

OPG、及び RANKL の変化は、いずれの群でも認め

られなかった。24 ヵ月の治療期中のデノスマブの血

清中トラフ濃度は安定していたことから、デノスマ

ブの薬物動態は時間に伴って変化せず、反復投与に

よる累積もないことが示された。治療中止後の無治

療期の前半 12 ヵ月で血清中濃度は定量限界の下限

を下回っていた。

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デノスマブ

試験番号

20050233


表 5-6 閉経後骨粗罷症患者を対象としたデノスマブの安全性及び有効性試験のデザイン及び主な結果

試験デザイン

目的

安全性、有効性(骨密

度)、薬力学、及び抗体

反応を評価する第III相、

非盲検、単一群、延長投

与試験


及び投与経路

主な組み入れ

基準

デノスマブ 60rng Q6M 試験 20010223を完了し

皮下投与(計 8回投与) た低骨密度の閉経後女

性(外国人)

無作為害1)付された

被験者数

(曝露された被験

者数)


200名 (デノスマプ試験 20010223(親試験)の 4年間と本試験の 1年間

200名) のデータから、低骨密度の閉経後女性にデノスマブ

を継続投与したところ、 5年間を通して骨代謝マー

カーの持続的な低下が認められた。前治療及びデノ

スマブ投与中断期聞にかかわらず、デノスマブ投与

によって骨代謝マーカーの低下が認められた。試験

期間中のデノスマブの血清中トラフ濃度は安定して

いたことから、デノスマブの薬物動態は時間に伴っ

て変化しないことが示された。また、投与 6及び 12

ヵ月後のデノスマプの血清中トラフ濃度の平均値

は、試験 200 1 0223 の投与 6~48 ヵ月後の 60 rng Q6M

群の値と類似していた。本試験における投与約 1ヵ

月後のデノスマブのB暴露量は、低骨密度の閉経後女

性を対象とした他の試験におけるB暴露量と同程度で

あった。デノスマブのA所*原薬を用いた本試験の骨

代謝マーカーに対する効果は、デノスマプのC所*原

薬を用いて実施した他の試験の結果と類似してい

た。

Pag巴30f3

A所*= 製造所A (和名)水、C所*= 製造所c(和名)* 、BSAP=骨型アルカリホスブアターゼ、CTXl= C-テロペプチドーI、iPTH=インタクト副甲状腺ホノレモン、OPG=オステオプロテゲリン、 PINP= 1型プロコラーゲンNープロペプチド、Q6M=6ヵ月に l回、 RANKL=RANKリガンド、 TRAP5b =酒石酸抵抗性酸ホスファタ←ゼ 5b

110 *新薬承認、情報公開時に置き換え


デノスマブ

111

表 5-7 ホルモン抑制療法による骨量減少患者を対象としたデノスマブの安全性及び有効性試験のデザイン及び主な結果


目的


及び投与経路

主な組み入れ

基準


被験者数


者数）


20040135 有効性（骨密度）、安全

性、及び薬物動態を比較

する第 III 相、無作為化、

二重盲検、プラセボ対照

試験




アロマターゼ阻害剤で

治療中の低骨密度の非

転移性乳癌女性（腰椎、

大腿骨頸部、又は大腿骨

近位部で、−2.5 ≤ T スコ

ア ≤ −1.0、かつ T スコ

アが−2.5 未満になった

ことがない）（外国人）




群 124 名）

デノスマブ群ではプラセボ群と比較して、血清中の

CTX1 及び P1NP が顕著に低下し、速やかに、かつ持

続的に低下した（各時点で p < 0.0001）。投与 3 及び

15 ヵ月後（投与約 3 ヵ月後）の血清中濃度の平均値

は類似しており、血清中トラフ濃度は投与 24 ヵ月後

まで安定していたことから、デノスマブの薬物動態

は時間に伴って変化せず、反復投与による累積もな

いことが示された。

20040138 有効性（骨密度、骨折）、

安全性、及び薬物動態を

比較する第 III 相、無作

為化、二重盲検、プラセ

ボ対照試験




アンドロゲン除去療法

を受けている非転移性

前立腺癌男性（腰椎、大

腿骨頸部又は大腿骨近

位部の骨密度 T スコア

が−4.0 未満でないこ

と）。70 歳未満の被験者

は、骨粗鬆症性骨折の骨

折歴のある、又は腰椎、

大腿骨頸部、大腿骨近位

部のいずれかの骨密度

Tスコアが−1.0未満とし

た（70 歳以上の被験者

にはこの基準を適用せ

ず）（外国人）



群 725 名）

デノスマブ群ではプラセボ群と比較して、血清中の

CTX1、P1NP、及び TRAP 5b が顕著に低下し、速や

かに、かつ持続的に低下した（各時点で p < 0.0001）投与 3 及び 15 ヵ月後（投与約 3 ヵ月後）の平均値及

び中央値は類似しており、血清中トラフ濃度は投与

36 ヵ月後まで安定していたことから、デノスマブの

薬物動態は時間に伴って変化しないことが示され

た。

CTX1 = C-テロペプチド-I、P1NP = 1 型プロコラーゲン N-プロペプチド、Q6M = 6 ヵ月に 1 回、TRAP 5b = 酒石酸抵抗性酸ホスファターゼ 5b


デノスマブ

112

表 5-8 他の適応症に関するデノスマブの安全性及び有効性試験のデザイン及び主な結果


目的


及び投与経路

主な組み入れ

基準


被験者数


者数）


20040144 有効性（骨びらんスコ

ア）、安全性、忍容性、

今後の臨床試験に用い

るデノスマブ至適用量、

薬物動態、薬力学、及び

抗体反応を評価する第 II相、無作為化、二重盲検、

プラセボ対照試験

デノスマブ 60 mg、180 mg、又はプラセボの

Q6M 皮下投与（計 2 回

投与）

メトトレキサート投与

中の関節リウマチ患者

（男女）（外国人）




群 75 名）

デノスマブは、骨びらんを著明かつ有意に抑制し、

骨密度を大幅に増加させ、骨代謝マーカー及び軟骨

代謝マーカーを低下させた。血清中デノスマブ濃度

は、投与 1 ヵ月後に最も高い値を示し、用量依存的

であった。2 回目の投与後に血清中トラフ濃度は上

昇していなかったため、薬物の累積はないものと考

えられた。デノスマブ群で懸念される安全性関連の

事象は認められなかった。

Q6M = 6 ヵ月に 1 回

デノスマブ

(1"¥イアル及びPFS)20030148 外国人高齢男性


*:本邦で2012年1月に製造販売承認を取得したランマーク@皮下注120mg(デノスマブ[遺伝子組換え])

の承認申請資料として提出し、審査済みである。

C所~ 製造所c(英名)* A所米=製造所A(英名)* B所*

製造所B(英名)ネ， PFS = pre-filled syringe HAL T = hormone ablation therapy， Micro CT = micro-computerized tomography，

HR-pQCT = high-resolution peripheral quantitative computed tomography

.--

20080098 男性骨組索症患者

20080287 骨生検

20080747 HR-pQCT

図 5-1 本製造販売承認申請資料におけるデノスマブの臨床試験の構成

外国試験

(参考資料)

20010223 用量設定

20030216 骨折評価

20040132 骨組長芸症予防

20050141

アレンドロネー卜対照

20050179 Micro CT

20050234 アレンドロネート対照

(アレンドロネート治療歴)

20050233

20010223延長

20060289 20030216延長

20060232 服薬遵守

20060237 PFS免疫原性

20040144 リウマチ患者


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