c3-(glomerulo)nefritis en dense deposit disease · 2017-10-25 · dis c ov e ry dev e lopme nt p...
TRANSCRIPT
DDD/C3N = nierfilterziekte door ontsporing van het complement systeem:
membranoproliferatieve glomerulonefritis
DDD/C3N = nierfilterziekte door ontsporing van het complement systeem:
membranoproliferatieve glomerulonefritis
Bloedvaatjes - capillairen
Podocyten: bijzondere cellen aan het oppervlakte van de filtermembraan
Voetjes van de podocyten
Tubulus = buisjes waar de urine in gevormd wordt
Dwarsdoorsnee door nierfilter (glomerulus)
Vaatjes (capillairen) Filtermembraan met speciale cellen met “podocyt voetjes”
DDD/C3N: vormen van filtermembraanziekte en filter ontsteking = Membranoproliferatieve glomerulonefritis (MPGN)
• 7-10% van alle per biopsie gestelde diagnoses glomerulonefritis (volwassenen)
• Oorzaak van ESRD op de kinderleeftijd in 3% van de gevallen
• 3e of 4e oorzaak van terminaal nierfalen t.g.v. primaire glomerulonefritis (volwassen)
Sethi S. NEJM 2012366:1119-1131
DDD en C3 glomerulonefritis (C3N)
• Vormen van filtermembraanziekte en filter ontsteking door ontregeling van complement – Verworven; C3neph = immuunglobuline dat
remmende factoren
– aangeboren
• IF: predominante afzetting van C3
• DDD: lineaire afzetting van C3
• C3N: meer onregelmatig patroon met C3
DDD
C3N
DDD
• <20% van alle vormen van MPGN bij kinderen •incidentie geschat op 2-3 personen per 1/10.000.000 •progressie naar terminaal nierfalen:
– 50% alle patiënten < 10 jaar – bij kinderen gemiddeld < 4 jaar
Dense Deposit Disease: zeer zeldzaam
Smith RJH. JASN 2007;18:2447-2456
DDD/C3G: klinische presentaties
• nefrotisch syndroom (40–70%):
• Massaal eiwitverlies door kapotte podocyten
• Onvermogen om zout uit te scheiden:
• Zeer veel vocht vasthouden: dikke ogen, dikke buik, dikke enkels
• Verhoogde kans op infecties en trombose
normaal
Minimal Change NS
DDD
DDD/C3G: klinische presentatie
• acute glomerulonefritis (20–30%) = acute filterontsteking
• Verstopt raken filter door ontsteking: – Stapeling afvalproducten ( kreatinine,
ureum, fosfaat, zuren)
– Bloed bij urine ( hematurie
– Hoge bloeddruk
– Malaise, hoofdpijn, misselijkheid, anorexie
– Indien ernstig: noodzaak dialyse!
DDD
normaal
DDD/C3G: klinische presentatie
• Combinatie van nefrotisch syndroom + acute glomerulonefritis
• asymptomatische proteïnurie (eiwitverlies) en hematurie bij routine urine-onderzoek (20–30%)
• recidiverende episodes van macroscopsiche hematurie (10–20%) = bloedverlies bij de urine
• ACE-remmers en angiotensine receptor blockers (lisinopril, enalapril, losartan) – Tot op zekere hoogte effectief in remming nierschade
– Verminderen eiwit uitscheiding
– Remt ontsteking van het tussenliggende weefsel dat als reactie op de
filterontsteking ontstaat
– Geen invloed op het onderliggende probleem
Therapie – Dense deposit disease
Smith RJH. JASN 2007;18:2447-2456
Casus – voorjaar 2012
Voorgeschiedenis:
• Jongetje, 6,5 jaar, koorts, rode urine, apathisch, minder plassen reuk uit zijn mond
• Zeer slechte nierfunctie ( ureum 40, kreatinine 286), heel veel eiwit verlies
• Noodzaak om met dialyse te behandelen
Casus – voorjaar 2012
Voorgeschiedenis:
• Jongetje, 6,5 jaar, koorts, rode urine, apathisch, minder plassen reuk uit zijn mond
• Zeer slechte nierfunctie ( ureum 40, kreatinine 286), heel veel eiwit verlies
• Noodzaak om met dialyse te behandelen
• Bloed: zeer laag C3
• R/ plasmaferese en hoge dosis prednison
• Biopsie: 24 filters met allemaal ontsteking (MPGN)
• IF & EM: DDD
Beloop
• Dagelijkse plasmaferese gedurende 10 dagen
• Hemodialyse na 5 dagen gestaakt gezien verbetering kliniek
• Aanvankelijk verbetering klinisch beeld
Beloop
• Dagelijkse plasmaferese gedurende 10 dagen
• Hemodialyse na 5 dagen gestaakt gezien verbetering kliniek
• Aanvankelijk verbetering klinisch beeld
• Na 10 dagen plasmaferese om de dag
• Na week ontwikkeling forse oedemen en toenemende proteïnurie/nefrotisch syndroom
• Verdere achteruitgang nierfunctie waarvoor
– herstart dialyse via permanente dialysekatheter
– 2e nierbiopt: alle filters fors ontstoken, toenemende schade!
Vervolg casus
• 2e kuur MPNS en 2 giften IVIG, prednison onderhoud p.o.
• Aanvraag “compassionate use” eculizumab (Soliris®) bij Alexion
• Start eculizumab na vaccinatie tegen meningococcen
Beloop: betere nierfunctie, sterke daling eiwitverlies na start Eculizumab
-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 140
1
2
3
4
5
0
5
10
15
20
25
time (wk)
cre
ati
nin
e (
mg
/dl)
pre
dn
iso
ne d
ose (
mg
/kg
/d)
UP
CR
(g
/g)
creatinine
UPCR
PFX
E E E E E E E E
dialysis
ACEi
Oosterveld, ea, CJASN 2015
-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 140
1
2
0
5
10
15
time (wk)
cre
ati
nin
e (
mg
/dl)
UP
CR
(g
/g)
creatinine
UPCR
E EE E E E E
ACEi
ARB
E gestopt na 6 maanden: terugkeer eiwitverlies na 18 maanden: herstart Eculizumab
Oosterveld, ea, CJASN 2015
Casus 1 2 3 4 5
Leeftijd bij presentatie,
geslacht
13,0, v 5.9, m 6,9, v 6.4, v 11,8, m
afkomst Noord afrikaans NL NL NL Noord afrikaans
Voorafgaande symptomen keelontsteking darmontsteking keelonsteking longontsteking Astma
presentatie Nierinsufficientie,
hypertensie, rode urine,
leukocyturie, nefrotisch
syndroom
Nierinsufficientie, dialyse,
Koorts, rode urine,
leucocyturie, nefrotisch
syndroom
Nierinsufficientie, rode
urine, nefrotisch
syndroom, leucocyturie
Nierinsufficientie, dialyse,
longontsteking,
nefrotisch syndroom
nefrotisch syndroom
C3–nephritic factor negatief positief negatief positief positief
Genetisch onderzoek homozygote deletie
CFHR1-CFHR3
heterozygote deletie
CFHR1-CFHR3
negatief heterozygote deletie
CFHR1-CFHR3
negatief
Patiëntenoverzicht
Oosterveld, ea, CJASN 2015
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200
1
2
3
4
5
0
5
10
15
20
25
30
time (wk)
cre
ati
nin
e (
mg
/dl)
pre
dn
iso
ne d
ose (
mg
/kg
/d)
UP
CR
(g
/g)
PFX
ACEi
ARB
E E E E E EE
dialysis
creatinine
UPCR
MMF
EE
Casus 4: 1e periode 2e periode
-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 140.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0
5
10
15
time (wk)cre
ati
nin
e (
mg
/dl)
UP
CR
(g
/g)
creatinine
UPCR
ACEi
ARB
E EE E E E E E
Oosterveld, ea, CJASN 2015
Beloop onder eculizumab
-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 140.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0
5
10
15
20
25
time (wk)
cre
ati
nin
e (
mg
/dl)
pre
dn
iso
ne d
ose (
mg
/kg
/d)
UP
CR
(g
/g)
PFX
E E E E E E E E
creatinine
UPCR
ACEi
ARB
-6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 140.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0
5
10
15
time (wk)
cre
ati
nin
e (
mg
/dl)
UP
CR
(g
/g)
creatinine
UPCR
ACEi
ARB
E EE E E E E E
-4 -2 0 2 4 6 8 10 12 140.0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0
5
10
15
time (wk)
cre
ati
nin
e (
mg
/dl)
UP
CR
(g
/g)
ACEi
E EE EEE EE E
creatinine
UPCR
CyA
Casus 1
Casus 3
Casus 5
Oosterveld, ea, CJASN 2015
Hoe gaat ‘t nu? (begin 2015)
Casus 1 2 3 4 5
leeftijd 15.3 8.3 9.7 7.9 12.8 Tijd in m. sinds 1e eculizumab dosis
28 29 16 18 12
Klinisch beloop sinds 1e ecluzumab
1. Verbetering nierfunctie 2. significant afname eiwitverlies 3. Na ruim 6 maanden gestopt met Eculizumab, terugkeer DDD: toename proteinurie
1. Normalisatie nierfunctie, stop dialyse, verdwijnen nefrotisch syndroom, geringe rest proteinurie 2. Eculizumab gestopt na 6 maanden. Terugkeer ziekte na 18 maanden: nefrotisch syndroom: 3. herstart eculizumab: verdwijnen NS, rest-protenurie
Geleidelijk verdwijnen nefrotisch syndroom,
normailsatie nierfunctie
1. Sterke verbetering nierfunctie, stop dialyse en verdwijnen nefrotisch syndroom 2. Eculizumab gestopt na 3 maanden: terugkeer nierinsufficientie en NS na 5 maanden: herstart: geleidelijke verbetering nierfunctie tot 55%
Verdwijnen nefrotisch syndroom, vetbetering
nierfunctiie
Klinische conditie Geringe nierinsufficientie (68%
nierfunctie) gering eiwitverlies
Normale nierfunctie, gering eiwitverlies
Normale nierfunctie, gering eiwitverlies
Matige nierinsufficientie, gering eiwitverlies
gering eiwitverlies
behandeling geen Eculizumab Eculizumab Eculizumab Eculizumab
Anti eiwitverlies behandeling
ACEi, ARB ACEi ACEi, ARB ACEi, ARB ACEi
S-kreatinine 102 46 59 102 58
eGFR 68 123 101 59 94 UPCR 0.51 1.0 0.37 0.13 0.62
Leukocyturie en hematurie
-4 -2 0 2 4 6 8 10 120
500
1000
time (wk)
Leu
ko
cytu
ria (
/uL
)
-4 -2 0 2 4 6 8 10 120
500
1000
time (wk)
Hem
atu
ria (
/uL
)
Oosterveld, ea, CJASN 2015
Resultaten I • 5 patiënten met DDD, mediane leeftijd 8.4 (range 5.9-13) jaar.
• In totaal 7 ziekte-episodes behandeId met eculizumab:
– 6 nefritisch syndroom (n=2 dialyse-afhankelijk)
– 1 nefrotisch syndroom
• In 3 ziekte-episodes was eculizumab enige immunosuppressieve behandeling
Resultaten II
• Significante verbetering binnen 12 weken na start eculizumab van:
– Nierfunctie: van 58% (17-114) naar 77% (50-129) ml/min/1.73m2 (p<0.01).
– eiwitverlies: UPCR 8.5 (range 2.2-17) vs. 1.1 (0.2-2.0) g/g (p<0.005)
• Geen relatie tussen respons op eculizumab en sC5bC9-spiegels vóór start behandeling
• Verdwijnen van leukocyturie binnen één week na eerste dosis eculizumab
Conclusies: DDD/C3G therapie
• ACEi/ARB tot dusver enige zinvolle therapie om achteruitgang nierfunctie te vertragen
• Anti C5 therapie lijkt deel van ziekte proces veel actiever te beinvloeden – niet volledige antwoord- activiteit C3 splitproducten?
• Internationale trials nodig
• Anti C3?
Discovery Development Phase 1 Phase 2 Phase 3
GENETIC MEDICINES
TTR-Mediated Amyloidosis
Hemophilia and Rare Bleeding Disorders
Complement-Mediated Diseases
Hepatic Porphyrias
Alpha-1 Antitrypsin Deficiency
Beta-Thalassemia/Iron-Overload Disorders
Primary Hyperoxaluria Type 1
Additional Genetic Medicine Programs
CARDIO-METABOLIC DISEASES
Hypercholesterolemia
Mixed Hyperlipidemia/Hypertriglyceridemia
Hypertriglyceridemia
Hypertension/Preeclampsia
Additional Cardio-Metabolic Programs
HEPATIC INFECTIOUS DISEASES
Hepatitis B Virus Infection
Hepatitis D Virus Infection
Chronic Liver Infection
Additional Hepatic Infectious Disease Programs
Alnylam Development Pipeline
ALN-AT3
ALN-CC5
ALN-AS1
ALN-AAT
ALN-HBV
ALN-TMP
ALN-AGT
ALN-GO1
ALN-PCSsc
ALN-HDV
ALN-PDL
Patisiran (ALN-TTR02)
Revusiran (ALN-TTRsc)
ALN-ANG
ALN-AC3
Potentiele nieuwe middelen
• Anti C3 monoclonaal antilichaam
• Anti C6 monoclonaal antilichaam –fase 1 2016
• iRNA anti C5 fase 1 2016-2017
Case 1 2 3 4 5
Age (years) 13,0 5.9 8.4 6.4 11,8
Months from
presentation
0.9 0.6 18.2 0.2 119
Clinical condition Renal failure,
hypertension, nephrotic
syndrome
Dialysis dependent renal
failure, hypertension,
nephrotic syndrome
Renal failure, nephrotic
syndrome, macroscopic
hematuria,
Dialysis dependent renal
failure, nephrotic range
proteinuria, hematuria
CKD stage I, nephrotic
range proteinuria
s-Creatinine 1.43 2.45 1.12 3.93 0.75
eGFR 59 23 58 17 93
UPCR 17 14.8 9.6 7.7 2,2
Urinary leukocyte count 0 >1000 186 167 NA
sC3d 6.3% 6.1% 4.3% 5.3% 96 mU/l
sC5bC9 15.3 UA/ml (ref. <3) NA 3.47 UA/ml (ref. <5) 4.76 UA/ml (ref. <5) 2462 ng/ml (ref. <320)
C3 0.49 0.24 0.57 0.05 0.07
C4 0.08 0.22 0.34 0.47 0.16
Immunosuppressive
treatment in preceding
month
Methylprednisolone
pulses, PLEX, oral
prednisone
Methylprednisolone
pulses (2 courses), PLEX,
prednisone
- Methylprednisolone
pulses, one PLEX session
Cyclosporine
Immunosuppressive
treatment at start of
eculizumab therapy
Prednisone
Prednisone,
methylprednisone, IvIg
-
Methylprednisolone -
Medication at start of
eculizumab therapy
Amlodipine, furosemide,
feniticillin, Vit D3,
ondansetron,
esomeprazol
Furosemide, HCT,
amlodipine, CaCarb,
gentamycin, vancomycin,
Enalapril, losartan,
furosemide
Darbepoetin, amlodipine,
furosemide, magnesium
hydroxide / algedrate,
macrogol
Ramipril, montelukast,
budesonide
Bij start eculizumab
Oosterveld, ea, CJASN 2015
Nefrotisch vs. nefritisch syndroom
• Nefrotisch syndroom: – Veel eiwit verlies
– Laag lichaams eiwit (albumine)
– Onvermogen om water en zout uit te scheiden heel veel vocht vasthoudenproteïnurie, hypoalbuminemie en oedeem (hypertriglyceridemie)
Nefrotisch vs. nefritisch syndroom
• Nefrotisch syndroom: – proteïnurie, hypoalbuminemie
en oedeem (hypertriglyceridemie)
• Nefritisch syndroom / glomerulonefritis
Nefrotisch vs. nefritisch syndroom
• Nefrotisch syndroom: – proteïnurie, hypoalbuminemie
en oedeem (hypertriglyceridemie)
• Nefritisch syndroom / glomerulonefritis – hematurie, gestoorde
nierfunctie en hypertensie (proteïnurie)
Aanvullend onderzoek
• C3 persisterend laag, C4 nl
• ANA, ANCA, a-ds-DNA, Anti-GBM: negatief
• Herhaald AST duidelijk positief, anti-DNAseB normaal-licht verhoogd
• Factor H-antistoffen: volgen
• Mutatieanalyse factor H, I, B, C3, MCP: volgen
Nefrotisch syndroom
Nefrotisch syndroom is een syndroom waaraan verschillende glomerulaire
aandoeningen aan ten grondslag kunnen liggen
Alternatief complement systeem Geremd door factor H, Factor I en MCP
Geactiveerd door C3 en Factor B
Nat. Rev. Nephrol. 2011
Bekende mutaties
Gen Eiwit fysiologie Functioneel gevolg van mutatie
Frequentie in aHUS (%)
CFH Factor H remmer functieverlies 20-30
CFI Factor I remmer functieverlies 2-12
MCP MCP remmer functieverlies 10-15
THBD THBD remmer functieverlies 5
CFB Factor B activator functie-toename 1-2
C3 Factor C3 activator functie-toename 5-10
DDD
• Primair aantasting nierfiltermembraan: lekkage eiwitten
Symptomen:
• Beetje eiwitverlies - nefrotisch syndroom:
Figure 1 Examples of renal pathology in dense deposit disease
Fakhouri, F. et al. (2010) C3 glomerulopathy: a new classification Nat. Rev. Nephrol. doi:10.1038/nrneph.2010.85