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Pautas de NCCN para la práctica clínica en oncología (Pautas de NCCN®)
Edición LatinoamericanaCáncer de próstata
Versión 1.2015
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NCCN.org
Versión 1.2015, 24/10/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, Todos los derechos reservados. Las Pautas de NCCN® y esta ilustración no pueden ser reproducidas de forma alguna sin el consentimiento expreso por escrito de NCCN®.
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Discusión
Pautas de NCCN Versión 1.2015Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
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NCCNMaria Ho, PhDDorothy A. Shead, MSDra. en farm. Sarika Trikha Divulgaciones del Panel de Pautas de NCCN
¥ Radiología intervencionista de diagnóstico§ Radioterapia/radiación oncológicaωUrología† Oncología médica£ Atención de apoyo, incluidos cuidados paliativos, tratamiento
del dolor, atención pastoral y trabajo social oncológico¤Patología‡ Defensor de pacientes*Miembro del comité de redacción
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James L. Mohler, MD/Chair ωRoswell Park Cancer Institute
Andrew J. Armstrong, MD/Vice-Chair †Duke Cancer Institute
Robert R. Bahnson, MD ωThe Ohio State University Comprehensive Cancer Center - James Cancer Hospital and Solove Research Institute
Michael Cohen, MD ¤Huntsman Cancer Institute at the University of Utah
Anthony Victor D’Amico, MD, PhD § Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center | Massachusetts General Hospital Cancer Center
James A. Eastham, MD ω Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Charles A. Enke, MD §Fred & Pamela Buffett Cancer Center at The Nebraska Medical Center
Thomas A. Farrington ‡Prostate Health Education Network (PHEN)
Celestia S. Higano, MD ω †Fred Hutchinson Cancer Research Center/ Seattle Cancer Care Alliance
Eric Mark Horwitz, MD §Fox Chase Cancer Center
Christopher J. Kane, MD ωUC San Diego Moores Cancer Center
Mark H. Kawachi, MD ωCity of Hope Comprehensive Cancer Center
Michael Kuettel, MD, MBA, PhD §Roswell Park Cancer Institute
Timothy M. Kuzel, MD †Robert H. Laurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University
Richard J. Lee, MD, PhD †Dana-Farber/Brigham and Women’s Cancer Center | Massachusetts General Hospital Cancer Center
Arnold W. Malcolm, MD §Vanderbilt-Ingram Cancer Center
Elizabeth R. Plimack, MD, MS †Fox Chase Cancer Center
Julio M. Pow-Sang, MD ωMoffitt Cancer Center
David Raben, MD §University of Colorado Cancer Center
Sylvia Richey, MD †St. Jude Children’s Research Hospital/ University of Tennessee Health Science Center
Mack Roach, III, MD §UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
Eric Rohren, MD, PhD ¥The University of Texas MD Anderson Cancer Center
Stan Rosenfeld ‡University of California San FranciscoPatient Services Committee Chair
Edward Schaeffer, MD, PhD ωThe Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins
Ted A. Skolarus, MDUniversity of Michigan Comprehensive Cancer Center
Eric J. Small, MD † ωUCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
Guru Sonpavde, MD † University of Alabama at Birmingham Comprehensive Cancer Center
Sandy Srinivas, MD † Stanford Cancer Institute
Cy Stein, MD, PhD † City of Hope Comprehensive Cancer Center
Seth A. Strope, MD, MPH ωSiteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital and Washington University School of Medicine
Jonathan Tward, MD, PhD §Huntsman Cancer Institute at the University of Utah
Miembros del Panel de NCCN
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Gustavo Carvalhal - MD, PhDCentro de Oncologia, Pontifícia Universidade Católica e Hospital Moinhos de VentoPorto Alegre - RS, Brazil
Robson Ferrigno, MD, PhDHospital Beneficência Portuguesa - Centro Oncologico Antonio Ermírio de MoraesSao Paulo - SP, Brazil
Fernando C. Maluf, MD, PhDHospital Beneficência Portuguesa - Centro Oncologico Antonio Ermírio de MoraesSao Paulo - SP, Brazil
Igor Morbeck - MD, MScCentro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês - Unidade Brasília
Vinicius Carrera Souza, MD - Médico Oncologista da Clínica AMO e do Hospital Aristides Maltez
Evanius Wiermann, MD - National President of Brazilian Society of Clinical Oncology
Rodrigo Hanriot - MD, MBA, Hospital Alemao Oswaldo Cruz
Oren Smaletz, MDHospital Israelita Albert EinsteinSao Paulo - SP, Brazil
Jose Zarba, MD PhDAdjunct Profesor Facultad de Medicina - Universidad Nacional de Tucumán, Argentina
Dr Pamela Salman, MD, Professor Clínica Oncológica (FALP) Fundación Arturo López Pérez Dr Jorge Martínez Cedillo, MDHospital Ángeles PedregalBrasilia - DF, Brazil
Fabio A. B. Schutz, MDHospital Beneficência Portuguesa - Centro Oncologico Antonio Ermírio de MoraesSao Paulo - SP, Brazil
Daniel Herchenhorn, MD, PhDScientific Coordinator of the Oncology Department from Rede D’Or Hospital. Medical Oncologist of the Instituto Nacional do Câncer (INCA), Rio de Janeiro - RJ – Brazil
Fabio Peixoto, MDMedical oncologist from Instituto Nacional do Cancer (INCA), Rio de Janeiro - RJ - Brazil
Álvaro Sarkis, MD PhDUrologist from Instituto Nacional do Cancer do Estado de Sao Paulo (ICESP) - Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo - SP - Brazil
Gustavo Jankilevich, MDChief of Oncology Hospital Durand, Buenos Aires, Argentina
Miguel Ángel Jiménez, MDMedical Oncologist Hospital Civil Guadalajara, México
Silvia Neciosup, MDMedical Oncologist at Instituto de Enfermedades Neoplásicas
Miembros del Comité LACOG
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Pautas de NCCN Versión 1.2015Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
Versión 1.2015, 24/10/14 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2014, Todos los derechos reservados. Las Pautas de NCCN® y esta ilustración no pueden ser reproducidas de forma alguna sin el consentimiento expreso por escrito de NCCN®.
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Ensayos clínicos: La NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes de cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos. Para buscar ensayos clínicos en línea en las Instituciones Miembro de NCCN, haga clic aquí:nccn.org/clinical_trials/physician.html.Categorías de prueba y consenso de NCCN: Todas las recomendaciones son categoría 2A, excepto que se indique lo contrario. Ver Categorías de Prueba y Consenso de NCCN.
Miembros del Panel de Cáncer de Próstata de NCCNResumen de las Actualizaciones de las PautassDiagnósticoInicialdeCáncerdePróstata,EstudiosdeEstadificaciónparala Evaluación Clínica Inicial, Grupo de Riesgo (PROS-1)Riesgo Muy Bajo: terapia inicial, terapia adyuvante (PROS-2)Riesgo Bajo: Terapia Inicial, Terapia Adyuvante (PROS-3)Riesgo Intermedio: Terapia Inicial, Terapia Adyuvante (PROS-4)Riesgo Alto, Riesgo Muy Alto y Enfermedad Metastásica:Terapia Inicial, Terapia Adyuvante (PROS-5)Monitoreo, Recidiva (PROS-6)Prostatectomía Radical y Fracaso Bioquímico (PROS-7)Recurrencia de Radioterapia (PROS-8)Enfermedad Avanzada: Terapia Sistémica (PROS-9)Enfermedad Avanzada: Terapia Sistémica de Primera Línea para el CRPC - Estudios Negativos para Metástasis Distante (PROS-10)Enfermedad Avanzada: Terapia Sistémica de Primera Línea para el CRPC: Estudios Positivos para Metástasis (PROS-11)Enfermedad Avanzada: Terapia Sistémica Posterior para CRPC (PROS-12)Principios de cálculo de expectativa de vida (PROS-A)Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B)Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C)Principios de Radioterapia (PROS-D)Principios de Cirugía (PROS-E)Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F)Principios de Inmunoterapia y Quimioterapia (PROS-G)Estadificación(ST-1)
Las Pautas de NCCN® son una declaración de pruebas y consenso de los autores en cuanto a sus puntos de vista sobre los enfoques de tratamiento aceptados en la actualidad. Se espera que cualquier médico que aplique o consulte las Pautas de NCCN utilice su juicio médico independiente en el contexto de las circunstancias clínicas individuales para determinar el cuidado o el tratamiento de un paciente. National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) no ofrece representación ni garantía alguna en cuanto al contenido, el uso o la aplicación de las pautas, y se deslinda de cualquier responsabilidad por su aplicación o uso de modo alguno. Las Pautas de NCCN son propiedad de National Comprehensive Cancer Network®. Reservados todos los derechos. Las Pautas de NCCN y las ilustraciones aquí contenidas no pueden ser reproducidas de forma alguna sin el permiso expreso por escrito de NCCN. ©2014.
Pautas de NCCN Versión 1.2015 ÍndiceEdición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
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Tenga en cuenta que en esta pauta, los contenidos marcados con ※ son modificacionesregionalesrecomendadasporlosexpertosencáncerdepróstata de América Latina de acuerdo con las Pautas de NCCN para el Panel de Cáncer de Próstata.
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ACTUALIZACIONES-1
Pautas de NCCN Versión 1.2015 ActualizacionesEdición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
Las actualizaciones en la Versión 1.2015 de las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata con respecto a la Versión 2.2014 incluyen:PROS-1• Se añadió la nota al pie“b” en la página. “Los hombres con enfermedad clínicamente localizada podrían considerar el uso de un ensayo
molecular basado en el tumor para estratificar mejor el riesgo de patología adversa en la prostatectomía radical o la probabilidad de recidiva bioquímica o mortalidad específica de la enfermedad después de la prostatectomía radical”.
• Se añadió el grupo Localmente avanzada, riesgo muy alto: “patrón de Gleason primario 5 o >4 muestras con puntaje Gleason 8-10”.PROS-6• Tras la recidiva después de EBRT, se cambió “aumento de PSA” por “fracaso bioquímico”.• Se modificó la nota al pie “q”: “RTOG-ASTRO (Radiation Therapy Oncology Group-American Society for Therapeutic Radiology and
Oncology) Phoenix Consensus-1) aumento de PSA por 2 ng/ml o más por encima del nadir de PSA es la definición estándar para fracaso bioquímico tras EBRT con o sin HT; y 2) Se debería considerara una evaluación de la residiva cuando se haya confirmado el aumento de PSA después de la radiación, incluso si el aumento por encima del nadir aún no es de 2 ng/ml, especialmente en los candidatos jóvenes y saludables para la terapia local de rescate. La retención de una versión estricta de la definición de ASTRO permite realizar una comparación con la vasta bibliografía existente. El aumento rápido de PSA puede justificar la evaluación (biopsia de próstata) antes de cumplir la definición de Phoenix, especialmente en los hombres más jóvenes o saludables”.
PROS-9• La vía se dividió en 2 ramas: 1) M0 o enfermedad M1 de bajo volumen y 2) enfermedad M1 de gran volumen. • Se añadió la nota al pie“r”: “La enfermedad de gran volumen se diferencia de la enfermedad de bajo volumen por las metástasis
viscerales y/o 4 o más metástasis óseas, con al menos una metástasis más allá de la pelvis y la columna vertebral”.• Se añadió “ADT continua y docetaxel 75 mg/m2 sin prednisona durante 6 ciclos” como una recomendación de terapia sistémica para
pacientes susceptibles a la castración y que tienen enfermedad M1 de gran volumen.• Se sustituyó “recidiva” por “progresión”.PROS-11• Después de CRPC, estudios postivos para las metástasis, se añadieron los siguientes puntos:�Considere la terapia antirresortiva ósea con denosumab o ácido zoledrónico (ambos de categoría 1) si hay metástasis óseas presentes�Inmunoterapia con sipuleucel-T para enfermedad asintomática o mínimamente sintomática, sin metástasis hepáticas, expectativa de
vida >6 meses, estado de rendimiento ECOG 0-1 �RT paliativa para las metástasis óseas dolorosas�La mejor atención de apoyo
• Se modificó la nota al pie “v” mediante la adición de la siguiente declaración: “Sipuleucel-T no ha sido estudiado en pacientes con metástasis viscerales”.
• Se sustituyó “sintomático” por “metástasis viscerales”.• Terapia de primera línea, sin metástasis viscerales:�Enzalutamida se añadió “(categoría 1)”�Acetato de abiraterona se añadió “con prednisona (categoría 1)”�Docetaxel se añadió “con prednisona (categoría 1)”�Se añadió una viñeta nueva: “Radio-223 para metástasis óseas sintomáticas (categoría 1)”
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Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos.
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ACTUALIZACIONES-2
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Las actualizaciones en la Versión 1.2015 de las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata con respecto a la Versión 2.2014 incluyen:PROS-11 (continuación)• Terapia de primera línea, sin metástasis viscerales:�Enzalutamida se añadió “(categoría 1)”�Se modificó mitoxantrona por “quimioterapia alternativa (mitoxantrona)”
PROS-12• Esta es una página nueva.• Las recomendaciones de terapia de segunda línea para pacientes sin metástasis viscerales están estratificadas según la terapia previa:�Terapia previa con enzalutamida/abiraterona:
◊ Docetaxel con prednisona (categoría 1) ◊ Acetato de abiraterona o enzalutamida ◊ Radio-223 (categoría 1) para enfermedad ósea predominante ◊ Ensayo clínico ◊ Otra terapia hormonal secundaria
– Antiandrógeno – Retiro de antiandrógenos – Ketoconazol – Corticosteroides – DES u otro estrógeno
◊ La mejor atención de apoyo�Terapia previa con docetaxel:
◊ Enzalutamida (categoría 1) ◊ Acetato de abirateronal con prednisona (categoría 1) ◊ Radio-223 (categoría 1) para enfermedad ósea predominante ◊ Cabazitaxel con prednisona (categoría 1) ◊ Ensayo clínico ◊ Reexposición a docetaxel ◊ Quimioterapia alternativa ◊ Otra terapia hormonal secundaria
– Antiandrógeno – Retiro de antiandrógenos – Ketoconazol – Los corticosteroides – DES u otro estrógeno
◊ La mejor atención de apoyo
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 ActualizacionesEdición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
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ACTUALIZACIONES-3
Las actualizaciones en la Versión 1.2015 de las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata con respecto a la Versión 2.2014 incluyen:PROS-12 (continuación)• Las recomendaciones de terapia de segunda línea para pacientes con metástasis viscerales están estratificadas según la terapia previa:�Terapia previa con enzalutamida/abiraterona:
◊ Docetaxel con prednisona (categoría 1) ◊ Ensayo clínico ◊ Acetato de abiraterona o enzalutamida ◊ Otra terapia hormonal secundaria
– Antiandrógeno – Retiro de antiandrógenos – Ketoconazol – Los corticosteroides – DES u otro estrógeno
◊ La mejor atención de apoyo�Terapia previa con docetaxel:
◊ Enzalutamida (categoría 1) ◊ Acetato de abirateronal con prednisona (categoría 1) ◊ Cabazitaxel con prednisona (categoría 1)t ◊ Ensayo clínico ◊ Reexposición a docetaxelt ◊ Quimioterapia Alternativa (mitoxantrona)t ◊ Otra terapia hormonal secundaria
– Antiandrógeno – Retiro de antiandrógenos – Ketoconazol – Corticosteroides – DES u otro estrógeno
◊ La mejor atención de apoyoPROS-B (1 de 3)• En “Objetivos de Diagnóstico por Imagen", se modificó la primera viñeta: “El diagnóstico por imagen se realiza para la detección y
caracterización de la enfermedad para seleccionar el tratamiento o guiar el cambio en el manejo”.• En “Eficacia del diagnóstico por imagen”, se modificó la tercera viñeta: “Las gammagrafías óseas convencionales raramente son positivas
en hombres asintomáticos con PSA <10 ng/mL. El riesgo relativo de metástasis ósea o muerte aumenta a medida que disminuye el PSADT. El diagnóstico por imagen de los huesos se debe realizar con mayor frecuencia cuando ≤8 meses, donde parece haber un punto de inflexión”.
Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos. Continúa en la próxima página
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ACTUALIZACIONES-4
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Las actualizaciones en la Versión 1.2015 de las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata con respecto a la Versión 2.2014 incluyen:PROS-B (1 de 3) (continuación)• En “Radiografía Simple”, se añadió la segunda viñeta: “TC o IRM pueden ser más útiles para evaluar el riesgo de fractura, ya que estas
modalidades permiten una evaluación más precisa de la afectación cortical que las radiografías simples donde las lesiones osteoblásticas pueden oscurecer la afectación cortical”.
PROS-B (2 de 3) • En “Gammagrafía Ósea”, las dos primeras viñetas fueron sustituidas por lo siguiente:�El uso del término “gammagrafía ósea“ se refiere a la gammagrafía ósea convencional con tecnecio 99 donde el tecnecio 99 es absorbido
por el hueso que se está analizando y es escaneando con una cámara gamma utilizando imágenes planas o imágenes en 3-D con TC por emisión de fotón simple (SPECT).
◊ Los sitios de mayor captación implican el recambio óseo acelerado y pueden indicar la enfermedad metastásica. ◊ La enfermedad metastásica ósea puede ser diagnosticada en función del patrón de actividad general o junto con el diagnóstico por imagen anatómica.
�Se puede utilizar la tecnología más reciente 18F-NaF como trazador para una PET para un estudio de estadificación de diagnóstico. Esta prueba parece tener mayor sensibilidad que la gammagrafía ósea con tecnecio-99. Sin embargo, existe controversia acerca de cómo los resultados de la gammagrafía ósea PET 18F-NaF deben surtir efectos prácticos, ya q6ue todos los ensayos clínicos en fase 3 hasta la fecha han basado los criterios de progresión en las gammagrafías óseas con tecnecio-99.�Las gammagrafías óseas PET e híbridas parecen más sensibles que las gammagrafías óseas con tecnecio-99 convencionales.
PROS-B (3 de 3)• En “Imágenes por Resonancia Magnética”, se añadieron las siguientes viñetas:�La IRM multiparamétrica (mpMRI) se puede utilizar en la estadificación y caracterización del cáncer de próstata. Las imágenes de mpMRI se
definen como imágenes obtenidas con al menos una secuencia más además de las imágenes potenciadas en T2 anatómicas, tales como imágenes mejoradas por contraste dinámico (DCE) o DWI.�La mpMRI puede ser utilizada para estratificar mejor el riesgo de los hombres que están considerando la vigilancia activa. Además, la
mpMRI puede detectar el cáncer grande y mal diferenciado de próstata (es decir, puntaje de Gleason >7) y detectar extensión extracapsular (estadio T). La mpMRI ha demostrado ser equivalente a la TC para la evaluación de los ganglios linfáticos pélvicos.
PROS-C (1 de 2)• Se añadieron las siguientes viñetas a la página:�Es posible que se produzca la progresión del cáncer si:
◊ Se encuentra un cáncer de grado 4 ó 5 en la escala de Gleason al reiterar la biopsia de próstata ◊ Se encuentra cáncer de próstata en una mayor cantidad de biopsias de próstata o abarca una mayor superficie de las biopsias de próstata.
PROS-D (1 de 2)• En “Braquiterapia Primaria/de Rescate”, se modificó la primera viñeta: “La braquiterapia de índice de dosis baja (low-dose rate, LDR) como
monoterapia está indicada para pacientes con cánceres de bajo riesgo y pacientes seleccionados con cáncer de bajo volumen de riesgo inmediato. Los cánceres de riesgo intermedio pueden ser tratados mediante la combinación de braquiterapia LDR con EBRT (40-50 Gy) ± 4 a 6 meses de ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante. Los pacientes con cáncer de alto riesgo pueden ser tratados con una combinación de EBRT (40-50 Gy) y braquiterapia LDR ± 2 a 3 y ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante”.
Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos.
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ACTUALIZACIONES-5
Las actualizaciones en la Versión 1.2015 de las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata con respecto a la Versión 2.2014 incluyen:PROS-D (2 de 2)• En “Radioterapia Después de la Prostatectomía”, se añadió la siguiente viñeta: “El panel recomienda el uso de nomogramas y la
consideración de la edad y las comorbilidades, la información clínica y patológica, los niveles de PSA, y el tiempo de duplicación de PSA para individualizar la discusión sobre el tratamiento. El panel también recomienda consultar con las Pautas AUA de la Sociedad Americana de Radiología Terapéutica y Oncología (ASTRO). Thompson IM, Valicenti RK, Albertsen P, et al. Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy: AUA/ASTRO Guideline. J Urol 2013;190:441-449.”
• Se modificaron las dosis prescritas recomendadas para RT adyuvante/de rescate después de la prostatectomía “64–70 Gy” por “64–72 Gy” en el fraccionamiento estándar. Se añadió la siguiente afirmación: “La recidiva grave comprobada por biopsia puede requerir dosis más altas”.
• En “Terapia de Radiofármacos”, se añadió la siguiente declaración a la primera viñeta: “El radio-223 por sí solo no ha demostrado prolongar la supervivencia en hombres con metástasis viscerales o enfermedad ganglionar voluminosa mayor que 3 a 4 cm.”
PROS-E• En “Prostatectomía Radical”, se modificó la última viñeta: “La RP de rescate es una opción para pacientes altamente seleccionados con
recidiva local después de EBRT, braquiterapia o crioterapia con ausencia de metástasis, pero la morbilidad (es decir, incontinencia, pérdida de la erección, constricción anastomótica) es alta y la operación debe ser realizada por cirujanos con experiencia en RP de rescate. "
PROS-F (1 de 4)• Se modificó “ADT para Enfermedad Localizada” por "ADT para Enfermedad Clínicamente Localizada”.�Se añadió la siguiente viñeta: “La ADT no debe ser utilizada como monoterapia en cáncer de próstata clínicamente localizado”.
• Se modificó “ADT para Fracaso Bioquímico” por “ADT para la Fracaso Bioquímico sin Metástasis”.�Se modificó la primera viñeta: “El momento de ADT para los pacientes cuya única evidencia de cáncer es un aumento del PSA está
influenciado por la velocidad de PSA, la ansiedad del paciente, los efectos secundarios a corto y largo plazo de la ADT y las comorbilidades subyacentes del paciente”.�Se añadió la siguiente declaración a la última viñeta: “Un análisis de subgrupo no planificado mostró que los hombres con cáncer de
próstata con puntaje de Gleason 8-10 en el grupo continuo tuvo una supervivencia media general 14 meses más larga (8 años) que en aquellos del grupo intermitente (6,8 años)”.
PROS-F (2 de 4)• “ADT Óptima”, se modificó la siguiente viñeta “no debe recomendarse” por “no se recomienda”: “La monoterapia antiandrógenos parece
ser menos eficaz que la castración médica o quirúrgica y no se recomienda. Se eliminó la siguiente declaración: “Los efectos secundarios son diferentes, pero en general es más tolerable”.
• Se modificó la última viñeta: “El nivel óptimo de testosterona sérica para efectuar la castración aún no se ha determinado”.PROS-F (3 de 4)• Se modificó la siguiente viñeta: “Un estudio en fase 3 de hombres no tratados con docetaxel anteriormente demostró que la enzalutamida
(160 mg al día) dio lugar a una mejora significativa en el PSA y la supervivencia libre de progresión radiográfica. El uso de enzalutamida en este contexto es categoría 1, aunque el criterio de valoración coprincipal de la supervivencia generar no se ha cumplido. Los efectos secundarios de la enzalutamida que requieren control a largo plazo incluyen fatiga, diarrea, sofocos, dolor de cabeza y ataques (informados en el 0,9 % de los hombres tratados con enzalutamida)”.
• Se ha cambiado la siguiente declaración para incluir enzalutamida: “Tanto la abiraterona como la enzalutamida están aprobadas en este entorno y tienen recomendaciones de categoría 1. Ambas drogas son opciones adecuadas para hombres que no son buenos candidatos para recibir docetaxel”.
Actualizaciones
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ACTUALIZACIONES-6
Las actualizaciones en la Versión 1.2015 de las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata con respecto a la Versión 2.2014 incluyen:PROS-G (1 de 2)• Se añadió una viñeta nueva: "Los hombres con enfermedadmetastásica de alto volumen no tratados con ADT previamente deben ser
considerados para ADT y docetaxel con base en los resultados del ensayo ECOG 3805 (CHAARTED). En este estudio, 790 hombres fueron aleatorizados para recibir 6 ciclos de docetaxel de 75 mg/m2 cada 3 semanas sin prednisona con ADT frente a ADT sola. En el subgrupo mayoritario de pacientes con enfermedad de alto volumen, que se define como 4 o más metástasis óseas, incluidas lesión ósea extraaxial o metástasis viscerales, se observó una mejora de 17 meses en la supervivencia general (HR 0,60; P = 0,0006). Las mejoras en la respuesta del PSA, el tiempo hasta la progresión clínica y el tiempo hasta la recidiva se observaron con el uso de docetaxel. Las toxicidades de 6 ciclos de docetaxel sin prednisona incluyeron fatiga, neuropatía, estomatitis, diarrea y neutropenia con o sin fiebre. El uso de factores de crecimiento de glóbulos blancos deben seguir las Pautas de NCCN en función del riesgo de neutropenia febril. Docetaxel no se debe ofrecer a hombres sin cáncer de próstata metastásico o a hombres con cáncer de próstata metastásico de bajo volumen, ya que este subgrupo no ha demostrado tener una mejora en la supervivencia, ya sea en el estudio ECOG o un ensayo europeo (GETUG-AFU 15) similar”.
• Se modificó la siguiente viñeta: “Docetaxel cada 3 semanas con o sin prednisona es el tratamiento de quimioterapia de primera línea preferido según los datos de un ensayo clínico en fase 3 para hombres con mCRPC sintomático. El radio-223 ha sido estudiado en pacientes sintomáticos que no son candidatos para los regímenes basados en docetaxel y dio lugar a la mejora de la supervivencia general. “La abiraterona y la enzalutamida han demostrado prolongar la supervivencia en pacientes que progresaron con docetaxel. La mitoxantrona y prednisona pueden proporcionar paliación, pero no han demostrado prolongar la supervivencia”.
PROS-G (2 de 2)• Se modificó la primera viñeta: “La mitoxantrona no ha demostrado una mejora de la supervivencia en el contexto posdocetaxel, pero sigue
siendo una opción terapéutica paliativa, especialmente en hombres que no son candidatos para terapia con cabazitaxel o radio-223”.
Actualizaciones
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Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos.
PROS-1
DIAGNÓSTICO INICIAL DE CÁNCER DE PRÓSTATA
EVALUACIÓN CLÍNICA INICIAL
ESTUDIOS DE ESTADIFICACIÓNc
GRUPO DE RIESGO e
• Tacto rectal• PSA• Escala de
Gleason de primer y segundo grado
Expectativa de vidaa ≤5 años y asintomático
Expectativa de vidaa > 5 años o sintomáticab
aVer Principios de Estimación de Expectativa de Vida (PROS-A).bLos hombres con enfermedad clínicamente localizada podrían considerar el uso de un ensayo molecular basado en el tumor para estratificar
mejor el riesgo de patología adversa en la prostatectomía radical o la probabilidad de recidiva bioquímica o mortalidad específica de la enfermedad después de la prostatectomía radical
cVer Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B).dEn pacientes seleccionados, en quienes es de esperar complicaciones como hidronefrosis o metástasis en un plazo de 5 años, se
pueden conisderar la terapia de privación de andrógeno (ADT) o la radioterapia (RT). Entre los factores de alto riesgo se incluyen enfermedad voluminosa T3-T4 o un puntaje de Gleason 8–10.
eLos pacientes con múltiples factores adversos pueden cambiarse al grupo de riesgo superior.
• Gammagrafía ósea si hubiera alguno de estos:• PSA > 10• Puntaje de Gleason ≥ 8• T3, T4• Sintomático• OPCIONAL: pacientes con riesgo intermedio※
No existen más estudios o tratamientos hasta el grupo sintomático, excepto en los grupos de riesgo alto o muy altod
TC de pelvis o MRI, o MRI de próstata (bobina especializada para imágenes de próstata y/o 3 Tesla) si hubiera alguna de estas:• T3, T4• T1-T2 y el nomograma indicaron
una probabilidad de afectación de ganglios linfáticos >10 %
• Opcional: T1-T2a y candidato para vigilancia activa
Todos los demás: sin diagnósticos por imagen adicionales
Clínicamente Localizado:Muy bajo:• T1c• Puntaje de Gleason ≤6• PSA <10 ng/mL • Menos de 3 muestras
de biopsias de próstata positivas, ≤50 % de cáncer en cada densidad
• de muestra de PSA <0,15 ng/mL/g
Ver Terapia Inicial (PROS-2)
Bajo:• T1-T2a• Puntaje de Gleason ≤6• PSA <10 ng/mL
Intermedio:d• T2b-T2c o• Puntaje de Gleason 7 o• PSA 10–20 ng/mL
• Alto:e• T3a o • Puntaje de Gleason 8–10 o• PSA >20 ng/mL
Avanzado localmente:Muy alto:• T3b-T4• Patrón de Gleason
primario 5 o• >4 muestras con puntaje
de Gleason 8-10Metastásico:Cualquier T, N1Cualquier T, cualquier N, M1
Ver Terapia Inicial (PROS-3)
Ver Terapia Inicial (PROS-4)
Ver Terapia Inicial (PROS-5)
Nódulos sospechosos
Tenga en cuenta una biopsia
El tratamiento preferido para cualquier terapia es un ensayo clínico aprobado.
※
※
※
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Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos.
PROS-2
aVer Principios de Estimación de Expectativa de Vida (PROS-A).fEl Panel sigue preocupado por los problemas del exceso de tratamiento
relacionado con el aumento del diagnóstico de cáncer de próstata en estadio temprano a partir de las pruebas de PSA. Ver Pautas de NCCN para la Detección Temprana del Cáncer de Próstata. Se recomienda la vigilancia activa en estos subgrupos de pacientes.
gLa vigilancia activa implica el control activo del curso de la enfermedad, con la expectativa de intervenir con una terapia potencialmente curativa si el cáncer avanza. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).
hVer Principios de Radioterapia (PROS-D).iVer Principios de Cirugía (PROS-E).
jLas características de laboratorio/patológicas adversas incluyen: márgenes positivos, invasión de vesículas seminales, extensión extracapsular o PSA detectable.
kLa observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio de examen o PSA que sugiere que los síntomas son inminentes. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).
lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).mLos criterios para la progresión no están bien definidos y requieren de la
opinión de un médico; no obstante, un cambio en el grupo de riesgo sugiere enérgicamente una progresión de la enfermedad.
GRUPO DE RIESGO SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE PREVISTAa
TERAPIA INICIAL TERAPIA ADYUVANTE
Muy bajo:• T1c• Puntaje de Gleason ≤6• PSA <10 ng/mL • Menos de 3 muestras
de biopsias de próstata positivas, ≤50 % de cáncer en cada densidad
• Densidad de PSA <0,15 ng/mL/g
Vigilancia activag
• PSA no más frecuente que cada 6 meses, a menos que se indique clínicamente • DRE no más frecuente que cada 12 meses, a menos que se indique clínicamente • Repetición de biopsia de próstata no más frecuente que cada 12 meses, a menos que
se indique clínicamente EBRTh o braquiterapia
Prostatectomía radical (RP)i± disección de los ganglios linfáticos pélvicos (PLND) si hay predicción de probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos ≥2 %
Vigilancia activag • PSA no más frecuente que cada 6 meses, a menos que se
indique clínicamente • DRE no más frecuente que cada 12 meses, a menos que
se indique clínicamente • Repetición de biopsia de próstata no más frecuente que
cada 12 meses, a menos que se indique clínicamente Observaciónk
≥20 añosf
10-20 añosf
<10 añosf
Características adversas:j EBRTh
o bienObservaciónj
Metástasis a ganglios linfáticos:ADTl (categoría 1) ± EBRTh (categoría 2B)o bienObservaciónk
Ver Monitoreo (PROS-6)
Enfermedad progresivam Ver Evaluación Clínica Inicial (PROS-1)
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Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos.
PROS-3
aVer Principios de Estimación de Expectativa de Vida (PROS-A).fEl Panel sigue preocupado por los problemas del exceso de tratamiento
relacionado con el aumento del diagnóstico de cáncer de próstata en estadio temprano a partir de las pruebas de PSA. Ver Pautas de NCCN para la Detección Temprana del Cáncer de Próstata. Se recomienda la vigilancia activa en estos subgrupos de pacientes.
gLa vigilancia activa implica el control activo del curso de la enfermedad, con la expectativa de intervenir con una terapia potencialmente curativa si el cáncer avanza. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).
hVer Principios de Radioterapia (PROS-D).iVer Principios de Cirugía (PROS-E).jLas características de laboratorio/patológicas adversas incluyen: márgenes positivos,
invasión de vesículas seminales, extensión extracapsular o PSA detectable.kLa observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la
expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio de examen o PSA que sugiere que los síntomas son inminentes. Ver Principios de Vigilancia Activay Observación (PROS-C).
lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).
GRUPO DE RIESGO
SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE PREVISTAa
TERAPIA INICIAL TERAPIA ADYUVANTE
Bajo:• T1-T2a• Puntaje de
Gleason ≤6 • PSA <10 ng/mL
≥10 añosf
<10 añosf
Vigilancia activag • PSA no más frecuente que cada 6 meses, a menos que se indique clínicamente • DRE no más frecuente que cada 12 meses, a menos que se indique clínicamente • Repetición de biopsia de próstata no más frecuente que cada 12 meses, a menos
que se indique clínicamente
EBRTh o braquiterapia
RPi ± PLND si hay probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos ≥2 %
Observaciónk
Ver Monitoreo (PROS-6)
Características adversas:j EBRTh
o bienObservaciónk
Metástasis a ganglios linfáticos:ADTl (categoría 1) ± RTh (categoría 2B)o bienObservaciónk
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PROS-4
aVer Principios de Estimación de Expectativa de Vida (PROS-A).eLos pacientes con múltiples factores adversos pueden cambiarse al grupo de
riesgo superior.hVer Principios de Radioterapia (PROS-D).iVer Principios de Cirugía (PROS-E).jLas características de laboratorio/patológicas adversas incluyen: márgenes positivos,
invasión de vesículas seminales, extensión extracapsular o PSA detectable.
kLa observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio de examen o PSA que sugiere que los síntomas son inminentes. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).
lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).nLa vigilancia activa de los cánceres clínicamente localizados intermedios y
de alto riesgo no se recomienda en pacientes con una expectativa de vida de >10 años (categoría 1).
GRUPO DE RIESGO
SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE PREVISTAa
TERAPIA INICIAL TERAPIA ADYUVANTE
Intermedio:e• T2b-T2c o• Puntaje de Gleason
7 o• PSA 10–20 ng/mL
≥10 añosn
<10 años
RPi + PLND si hay probabilidad de metástasis en los ganglios linfáticos ≥2%
RTh ± ADTl (4-6 meses)
Observaciónk
Características adversas:jEBRTh o bien Observaciónk
Metástasis a ganglios linfáticos:ADTl (categoría 1) ± EBRTh (categoría 2B)o bienObservación (categoría 2B)k
PSA indetectable o nadir
VerMonitoreo (PROS-6)
Fracaso de PSA
Ver Prostatectomía Radical y Fracaso Bioquímico (PROS-7)
Ver Radioterapia y Recidiva(PROS-8)
※
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PROS-5
GRUPO DE RIESGO
TERAPIA INICIAL TERAPIA ADYUVANTE
Alto:e• T3a o • Puntaje de
Gleason 8–10 o• PSA >20 ng/mL
RTh ± ADTl (2-3 años)
o bien
RPi + PLND
Ver Monitoreo (PROS-6)
Características adversas:jEBRTh
o bienObservaciónk
Metástasis a ganglios linfáticos:ADTl (categoría 1) ± EBRT pélvicah (categoría 2B)o bienObservaciónk (categoría 2B)
PSA indetectable
Ver Monitoreo (PROS-6)
Muy alto:• T3b-T4• Patrón de
Gleason primario 5 o
• >4 muestras con puntaje de Gleason 8-10
RTh ± ADTk (2-3 años)
o bien
RPi + PLND (en pacientes seleccionados: sin fijación)
o bien
ADTl en pacientes seleccionadoso
Ver Monitoreo (PROS-6)
Características adversas:jEBRTh
o bienObservaciónk
Metástasis a ganglios linfáticos:ADTl (categoría 1) ± EBRT pélvicah (categoría 2B)o bienObservaciónk (categoría 2B)
PSA detectable
Ver Prostatectomía Radical y Fracaso Bioquímico (PROS-7)
Metastásico:Cualquier T, N1
Cualquier T, cualquier N, M1
ADTl
o bien RTh ± ADTl (2-3 años o de por vida)
ADTl
Ver Monitoreo (PROS-6)
eLos pacientes con múltiples factores adversos pueden cambiarse al grupo de riesgo superior.
hVer Principios de la radioterapia (PROS-D).iVer Principios de Cirugía (PROS-E).jLas características de laboratorio/patológicas adversas incluyen: márgenes positivos,
invasión de vesículas seminales, extensión extracapsular o PSA detectable.
kLa observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio de examen o PSA que sugiere que los síntomas son inminentes. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).
lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).oLa terapia primaria con ADT solo debe tenerse en cuenta para pacientes que
no sean candidatos para la terapia definitiva.
Ver Monitoreo (PROS-6)
※
※
※
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PROS-6
pPuede ser necesario un PSA con una frecuencia de por lo menos cada 3 meses para aclarar el estado de la enfermedad, especialmente en hombres de alto riesgo.qRTOG-ASTRO (Radiation Therapy Oncology Group-American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) Phoenix Consensus-1) aumento de PSA por 2 ng/ml
o más por encima del nadir de PSA es la definición estándar para fracaso bioquímico tras EBRT con o sin HT; y 2) Se debería considerara una evaluación de la residiva cuando se haya confirmado el aumento de PSA después de la radiación, incluso si el aumento por encima del nadir aún no es de 2 ng/ml, especialmente en los candidatos jóvenes y saludables para la terapia local de rescate. La retención de una versión estricta de la definición de ASTRO permite realizar una comparación con la vasta bibliografía existente. El aumento rápido de PSA puede justificar la evaluación (biopsia de próstata) antes de cumplir la definición de Phoenix, especialmente en los hombres más jóvenes o saludables.
MANEJO INICIAL O PATOLOGÍA
CONTROL RECIDIVA
Terapia inicial definitiva
N1 o M1
• PSA cada 6-12 meses para 5 años,p después todos los años
• DRE cada año, pero puede omitirse si el PSA es indetectable
Examen físico + PSA cada 3-6 meses
Después de RP
Después de EBRT
Enfermedad avanzada
PSA que no cae a niveles indetectables(Persistencia de PSA)
Nivel de PSA indetectable después de RP con un PSA posterior detectable que aumenta en 2 o más determinaciones (recidiva de PSA).
Ver Prostatectomía Radical y Fracaso Bioquímico (PROS-7)
Fracaso bioquímicoq
o bien DRE positivo
See Recidiva de Radioterapia(PROS-8)
Ver Enfermedad Avanzada (PROS-9) y (PROS-10)
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PROS-7
cVer Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B).hVer Principios de Radioterapia (PROS-D).kLa observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio de
examen o PSA que sugiere que los síntomas son inminentes. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).
PROSTATECTOMÍA RADICAL Y FRACASO BIOQUÍMICO
PSA que no cae a niveles indetectables (persistencia PSA)
Nivel de PSA indetectable después de RP, con un PSA posterior detectable que aumenta en 2 o más determinaciones(Recidiva de PSA)
• PSADT• ± TC/IRM TRUSc
• ± Gammagrafía ósea (difosfonato de metileno [MDP] o fluoruro de sodio [NaF])c
• ± C-11 colina PETc
• ± Biopsia del lecho prostático (especialmente si el diagnóstico por imagen sugiere recidiva local)
Estudios negativos para metástasis distantes
Estudios positivos para metástasis distante
RTh
uObservaciónk
ADTl ± RT en sitios de metástasis, si es en huesos que soportan peso, o sintomático;h
uObservación en pacientes asintomáticos con un control atentok
ProgresiónVer Enfermedad Avanzada (PROS-9)
※
※
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PROS-8
RECIDIVA DE RADIOTERAPIA
cVer Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B).hVer Principios de Radioterapia (PROS-D).iVer Principios de Cirugía (PROS-E).kLa observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio de examen o
PSA que sugiere que los síntomas son inminentes. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).qConsenso de Phoenix de RTOG-ASTRO (Radiation Therapy Oncology Group - American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) - 1) Aumento de PSA en 2 ng/ml o más por
encima del nadir del PSA es la definición estándar de fracaso bioquímico luego de EBRT con o sin HT; y 2) la fecha de fracaso se determina “en el momento” (no con retroactividad). Recomendaron que se autorice a los investigadores a usar la definición de consenso de ASTRO luego de EBRT exclusivamente (sin terapia hormonal), cumpliendo estrictamente las pautas del "seguimiento adecuado" para evitar distorsiones resultantes de un seguimiento breve. Por ejemplo, si el seguimiento medio es de 5 años, deben mencionarse los índices de control a los 3 años. La retención de una versión estricta de la definición de ASTRO permite realizar una comparación con la vasta bibliografía existente.
Fracaso bioquímicoq o bien DRE positivo
Candidato para terapia local:• Estadio clínico original
T1-T2, NX o N0• Expectativa de vida
>10 años• PSA actual <10 ng/mL
No candidato para terapia local
• PSADT• Biopsia TRUS • Gammagrafía óseac• ± TC/IRM abdominal/
pélvicac • IRM de próstatac• ± C-11 colina PETc
Biopsia TRUS negativa, estudios negativos para metástasis distante
Biopsia TRUS positiva, estudios negativos para metástasis distante
Estudios positivos para metástasis distante
Observaciónk o bienRPi o bien Criocirugíao bien Braquiterapiah
Observaciónko bienADTlo bienEnsayo clínicoo bienEstudios más agresivos para recidiva local (por ejemplo, repetición de la biopsia, espectroscopía por RM, RMI de próstata)
Progresión
Ver Enfermedad Avanzada (PROS-9)
ADTl (la ADT debe evitarse en pacientes con DRE positivo solamente sin fracaso bioquímico)uObservaciónk
※
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PROS-9
ENFERMEDAD AVANZADA: TERAPIA SISTÉMICA
cVer Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B).kLa observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la expectativa
de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio de examen o PSA que sugiere que los síntomas son inminentes. Ver Principios de Vigilancia Activa y Observación (PROS-C).
M0 o M1 de bajo volumenr
Orquiectomíao bienAgonista LHRH ± antiandrógeno ≥7 días para prevenir brote de testosteronao bienAgonista LHRH + antiandrógenoo bienAntagonista LHRHo bienObservaciónk (solo para enfermedad M0)o bienADT continua y docetaxel 75 mg/m2 sin prednisona durante 6 ciclos (solo para enfermedad M1r de gran volumen y sensible a la castración)
Progresións
Estudios negativosc para metástasis distantes
Estudios positivosc para metástasis distantes
Ver Terapia de Primera Línea para CRPC (PROS-10)
Considerar biopsia si hay sospecha de células pequeñas
Célula no pequeña
Ver Terapia Sistémica de Primera Línea para CRPC (PROS-11)
Célula pequeña
Cisplatino/etopósidot, u
o bienCarboplatino/etopósidot, u
o bienRégimen basado en Docetaxelt, uo bienEnsayo clínico
M1 de gran volumenr
rLa enfermedad de gran volumen se diferencia de la enfermedad de bajo volumen por las metástasis viscerales y/o 4 o más metástasis óseas, con al menos una metástasis más allá de la pelvis y la columna vertebral.
sConservación de nivel de testosterona del castrado.tVer Principios de Inmunoterapia y Quimioterapia (PROS-G).uVer las Pautas de NCCN para Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas.
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PROS-10
ENFERMEDAD AVANZADA: TERAPIA SISTÉMICA DE PRIMERA LÍNEA PARA CRPC
cVer Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B).
Estudios negativosc para metástasis distantes
Conservación de niveles de testosterona en suero del castrado
• Ensayo clínico (lo preferido)• Observación, especialmente
si PSADT ≥10 meses• Terapia hormonal
secundaria, especialmente si PSADT <10 meses�Antiandrógeno�Retiro de antiandrógenos�Ketoconazol �Corticosteroides �DES u otro estrógeno
Sí
Metástasis (M1)
Ver Terapia Sistémica para CRPC (PROS-11)
Aumento del PSA
No
Sin metástasis (M0)
Diagnóstico por imagen
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PROS-11
cVer Principios de Diagnóstico por Imagen (PROS-B).lVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F).tVer Principios de Inmunoterapia y Quimioterapia (PROS-G).vSipuleucel-T no ha sido estudiado en pacientes con metástasis viscerales.wEl radio-223 no está aprobado para ser usado en combinación con docetaxel
o con cualquier otra quimioterapia. Ver Principios de Radioterapia (PROS-D, página 2 de 2).
CRPC, estudios positivosc
para metástasis
• Conservación de niveles de testosterona del castrado
• Considere la terapia antirresortiva ósea con denosumab o ácido zoledrónico (ambos de categoría 1) si hay metástasis óseas presentes
• La inmunoterapia con sipuleucel-T para enfermedad asintomática o mínimamente sintomática, sin metástasis hepáticas, expectativa de vida >6 meses, estado de rendimiento ECOG 0-1 (ver PROS-G)v
• RT paliativa para las metástasis óseas dolorosas
• La mejor atención de apoyo
• Enzalutamidal (categoría 1)• Acetato de abirateronal,x con
prednisona (categoría 1)• Docetaxelt,y con prednisona
(categoría 1)• Radio-223 para metástasis ósea
sintomática (categoría 1)w• Ensayo clínico• Terapia hormonal secundaria�Antiandrógeno�Retiro de antiandrógenos�Ketoconazol �Corticosteroides
Sí
No
Metástasis viscerales
• Docetaxelt,y con prednisona (categoría 1)
• Enzalutamidal (categoría 1)• Acetato de abirateronal, x con
prednisona • Quimioterapia alternativa
(mitoxantrona)t,x• Ensayo clínico
xPara pacientes que no sean candidatos para regímenes basados en docetaxel.yAunque la mayoría de los pacientes sin síntomas no son tratados con
quimioterapia, los beneficios informados del docetaxel en cuanto a la supervivencia aplican a aquellos con o sin síntomas. Docetaxel puede considerarse para pacientes con signos de progresión rápida o metástasis viscerales a pesar de la ausencia de síntomas.
Progresión después de:• Acetato de abiraterona• Enzalutamida• DocetaxelVer Terapia Posterior para CRPC (PROS-12)
ENFERMEDAD AVANZADA: TERAPIA SISTÉMICA DE PRIMERA LÍNEA PARA CRPC
Progresión después de todas las demás terapias
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
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Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos.
PROS-12
ENFERMEDAD AVANZADA: TERAPIA SISTÉMICA POSTERIOR PARA CRPC
Sin metástasis viscerales
Metástasis viscerales
Terapia previa con enzalutamida/abiraterona:• Docetaxel con prednisona (categoría 1)t• Acetato de abirateronal o enzalutamida• Radio-223 (categoría 1) para enfermedad
ósea predominante• Sipuleucel-T para enfermedad asintomática
o mínimamente sintomática, sin metástasis hepáticas, expectativa de vida >6 meses, ECOG 0–1
• Ensayo clínico• Otra terapia hormonal secundaria�Antiandrógeno�Retiro de antiandrógenos�Ketoconazol�Corticosteroides�DES u otro estrógeno
• La mejor atención de apoyo
Terapia previa con docetaxel:• Enzalutamida (categoría 1)• Acetato de abirateronal con prednisona (categoría 1)• Radio-223 (categoría 1) para enfermedad ósea predominante• Cabazitaxel con prednisona (categoría 1)t• Sipuleucel-T para enfermedad asintomática o mínimamente sintomática,
sin metástasis hepáticas, expectativa de vida >6 meses, ECOG 0–1• Ensayo clínico• Reexposición a docetaxelt• Quimioterapia alternativa (mitoxantrona)t• Otra terapia hormonal secundaria�Antiandrógeno�Retiro de antiandrógenos�Ketoconazol�Corticosteroides�DES u otro estrógeno
• La mejor atención de apoyo
Terapia previa con enzalutamida/abiraterona:• Docetaxel con prednisona (categoría 1)t• Ensayo clínico• Acetato de abirateronal o enzalutamida• Otra terapia hormonal secundaria�Antiandrógeno�Retiro de antiandrógenos�Ketoconazol�Corticosteroides�DES u otro estrógeno
• La mejor atención de apoyo
Terapia previa con docetaxel:• Enzalutamida (categoría 1)• Acetato de abirateronal con prednisona (categoría 1)• Cabazitaxel con prednisona (categoría 1)t• Ensayo clínico• Reexposición a docetaxelt• Quimioterapia Alternativa (mitoxantrona)t • Otra terapia hormonal secundaria�Antiandrógeno�Retiro de antiandrógenos�Ketoconazol�Corticosteroides�DES u otro estrógeno
• La mejor atención de apoyolVer Principios de Terapia de Privación de Andrógenos (PROS-F). tVer Principios de Inmunoterapia y Quimioterapia (PROS-G).
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PROS-A
PRINCIPIOS DE CÁLCULO DE EXPECTATIVA DE VIDA
1Howard DH. Life expectancy and the value of early detection. J Health Econ 2005;24:891-906.
• El cálculo de expectativa de vida es fundamental para la toma de decisiones informadas sobre la detección temprana y el tratamiento del cáncer de próstata.
• El cálculo de la expectativa de vida es posible para grupos de hombres, pero puede ser un desafío en personas individuales.
• La expectativa de vida se puede calcular usando las tablas de la Administración del Seguro Social (www.ssa.gov/OACT/STATS/table4c6.html).
• Luego, se puede ajustar la expectativa de vida usando la evaluación que los médicos hagan del estado de salud en general, del siguiente modo:�Mejor cuartil de salud - sumar 50 %�Peor cuartil de salud - restar 50 %�Los dos cuartiles de salud del medio - sin ajustes
• Se reproducen ejemplos de incrementos de 5 años de edad a partir de las Pautas de NCCN para Oncología Geriátrica para el cálculo de la expectativa de vida.1
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(1 DE 3)
PRINCIPIOS DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEN
Objetivos del Diagnóstico por Imagen• El diagnóstico por imagen se realiza para la detección y caracterización de la enfermedad para seleccionar el tratamiento o guiar el cambio
en el manejo.• Se deben realizar estudios de diagnóstico por imagen basados en la mejor evidencia clínica disponible y no influenciados por intereses
comerciales o personales del proveedor de cuidado.• Las técnicas de diagnóstico por imagen pueden evaluar parámetros anatómicos o funcionales.�Las técnicas de diagnóstico por imagen anatómico incluyen radiografías simples, ultrasonido, TC y RM.�Las técnicas de diagnóstico por imagen funcional incluyen gammagrafía ósea, PET, y las técnicas de RM avanzadas, como espectroscopia
e imagen ponderada de difusión (DWI).
Eficacia del Diagnóstico por Imagen• La utilidad del diagnóstico por imagen para hombres con fracaso bioquímico temprano después de RP depende de los grupos de riesgo
antes de la operación, el grado de Gleason y el estadio patológico, PSA y tiempo de duplicación de PSA (PSADT) después de la recidiva. Los grupos de riesgo bajo e intermedio con bajo PSA en suero después de la operación tienen un riesgo muy bajo de obtener gammagrafías óseas o TC positivas.
• La frecuencia del diagnóstico por imagen se debe basar en el riesgo individual, la edad, el PSADT, el puntaje de Gleason y la salud general.• Las gammagrafías óseas convencionales raramente son positivas en hombres asintomáticos con PSA <10 ng/mL. El riesgo relativo de
metástasis ósea o muerte aumenta a medida que disminuye el PSADT. El diagnóstico por imagen de los huesos se debe realizar con mayor frecuencia cuando ≤8 meses, donde parece que hay un punto de inflexión.
Radiografía Simple• La radiografía simple se puede utilizar para evaluar regiones sintomáticas en el esqueleto. Sin embargo, los rayos X simples convencionales
no detectarán una lesión ósea hasta que casi el 50 % del contenido mineral del hueso se pierda o se gane.• TC o IRM pueden ser más útiles para evaluar el riesgo de fractura, ya que estas modalidades permiten una evaluación más precisa de la
afectación cortical que las radiografías simples donde las lesiones osteoblásticas pueden oscurecer la afectación cortical.
Ultrasonido• El ultrasonido utiliza ondas sonoras de alta frecuencia para obtener imágenes de pequeñas regiones del cuerpo.�El diagnóstico por imagen de ultrasonido estándar proporciona información anatómica.�El flujo vascular se puede evaluar utilizando técnicas de ultrasonido Doppler.
• El ultrasonido endorrectal se utiliza para guiar las biopsias transrectales de la próstata.• El ultrasonido endorrectal puede considerarse para pacientes con sospecha de recidiva después de la PR.• Las técnicas avanzadas de ultrasonido para el diagnóstico por imagen de la próstata y para la diferenciación entre el cáncer de próstata y la
prostatitis están bajo evaluación.
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(2 DE 3)
PRINCIPIOS DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEN
Gammagrafía Ósea• El uso del término “gammagrafía ósea“ se refiere a la gammagrafía ósea convencional con tecnecio 99 donde el tecnecio 99 es absorbido
por el hueso que se está analizando y escaneando con una cámara gamma utilizando imágenes planas o imágenes en 3-D con TC por emisión de fotón simple (SPECT).�Los sitios de mayor captación implican el recambio óseo acelerado y pueden indicar la enfermedad metastásica.�La enfermedad metastásica ósea puede ser diagnosticada en función del patrón de actividad general o junto con el diagnóstico por imagen
anatómica.• Se puede utilizar la tecnología más reciente 18F-NaF como trazador para una PET para un estudio de estadificación de diagnóstico. Esta
prueba parece tener mayor sensibilidad que la gammagrafía ósea. Sin embargo, existe controversia acerca de cómo los resultados de la gammagrafía ósea PET 18F-NaF deben surtir efectos prácticos, ya q6ue todos los ensayos clínicos en fase 3 hasta la fecha han basado los criterios de progresión en las gammagrafías óseas con tecnecio 99.�Las gammagrafías óseas PET e híbridas parecen más sensibles que las gammagrafías óseas con tecnecio 99.
• La gammagrafía ósea se indica en la evaluación inicial de los pacientes con alto riesgo de metástasis óseas.�Enfermedad T1 y PSA ≥20, enfermedad T2 y PSA ≥10, puntaje de Gleason ≥8 o enfermedad T3/T4�Enfermedad en cualquier estadio con síntomas que suguieren enfermedad metastásica ósea
• La gammagrafía ósea se puede considerar para la evaluación del paciente después de la prostatectomía cuando el PSA no cae a niveles indetectables o cuando hay PSA indetectable después de la PR con un PSA detectable posterior que aumenta en 2 o más determinaciones posteriores.
• La gammagrafía ósea se puede considerar para la evaluación de pacientes con PSA en aumento o DRE positiva después de RT si el paciente es candidato para la terapia local adicional o terapia sistémica.
Tomografía computarizada• La TC ofrece un alto nivel de detalle anatómico y puede detectar enfermedad extracapsular avanzada, enfermedad metastásica ganglionar
y/o enfermedad metastásica visceral. �Generalmente, la TC no es suficiente para evaluar la glándula prostática.
• La TC se puede realizar con o sin contraste oral o intravenoso, y la técnica de TC debe ser optimizada para maximizar la utilidad del diagnóstico y reducir al mínimo la dosis de radiación.
• La TC se utiliza para la estadificación inicial en pacientes seleccionados (PROS-1)�Enfermedad T3 o T4�Los pacientes con enfermedad T1 o T2 y probabilidad de afectación ganglionar >10 % indicada por nomograma pueden ser candidatos
para el diagnóstico por imagen de la pelvis, pero el nivel de evidencia es bajo.• La TC se puede considerar en pacientes después de RP cuando el PSA no cae a niveles indetectables o cuando un PSA indetectable se vuelve
detectable y aumenta en 2 o más determinaciones posteriores, o después de RT para el PSA en aumento o DRE positivo si el paciente es un candidato para terapia local o sistémica adicional.
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(3 DE 3)
PRINCIPIOS DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEN
formación de imágenes por resonancia magnética • Las ventajas de la RM incluyen alto nivel de contraste y caracterización de tejidos blandos, obtención de imágenes multiparamétricas,
capacidad de obtención de imágenes multiplanares y métodos computacionales avanzados para evaluar la función.�La RM se puede realizar con o sin la administración de material de contraste intravenoso.�La resolución de las imágenes de RM de la pelvis se pueden aumentar utilizando una bobina endorrectal.
• Las técnicas de RM estándar se pueden considerar para la evaluación inicial de los pacientes de alto riesgo.�Enfermedad T3 o T4�Los pacientes con enfermedad T1 o T2 y probabilidad de afectación ganglionar >10 % indicada por nomograma pueden ser candidatos
para el diagnóstico por imagen de la pelvis, pero el nivel de evidencia es bajo.• La RM se puede considerar en pacientes después de RP cuando el PSA no cae a niveles indetectables o cuando un PSA indetectable
se vuelve detectable y aumenta en 2 o más determinaciones posteriores, o después de RT para el PSA en aumento o DRE positivo si el paciente es un candidato para terapia local adicional.
• La IRM multiparamétrica (mpMRI) se puede utilizar en la estadificación y caracterización del cáncer de próstata. Las imágenes de mpMRI se definen como imágenes obtenidas con al menos una secuencia más además de las imágenes potenciadas en T2 anatómicas,tales como imágenes mejoradas por contraste dinámico (DCE) o DWI.
• La mpMRI se puede utilizar para estratificar mejor a los hombres que están considerando la vigilancia activa. Además, la mpMRI puede detectar el cáncer de próstata grande y mal diferenciado (es decir, puntaje de Gleason >7) y detectar extensión extracapsular (estadio T). La mpMRI ha demostrado ser equivalente a la TC para la evaluación de los ganglios linfáticos pélvicos.
Tomografía por Emisión de Positrones/Tomografía Computada• La PET/TC utilizando trazadores de colina puede identificar los sitios de enfermedad metastásica en los hombres con recidiva bioquímica
después del fracaso del tratamiento primario�Otros radiotrazadores de colina se encuentran en evaluación.�Se necesitan más estudios para determinar el mejor uso de imágenes PET/TC de colina en hombres con cáncer de próstata.
• La PET/TC oncológica se realiza normalmente usando 8F-fluorodeoxiglucosa (FDG), un análogo radiactivo de la glucosa.�En ciertos contextos clínicos, el uso de FDG-PET/TC puede proporcionar información útil, pero no debe utilizarse de forma rutinaria,
ya que los datos sobre la utilidad de FDG-PET/TC en pacientes con cáncer de próstata son limitados.
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(1 DE 2)
PRINCIPIOS DE VIGILANCIA ACTIVA Y OBSERVACIÓN• El Panel de Cáncer de Próstata de NCCN y el Panel de Detección
Temprana del Cáncer de Próstata de NCCN (Ver las Pautas de NCCN para la Detección Temprana del Cáncer de Próstata) siguen preocupados por el exceso de diagnóstico y exceso de tratamiento del cáncer de próstata. El panel recomienda que los pacientes y sus médicos (es decir, urólogo, oncólogo radiólogo, oncólogo médico, médico de atención primaria) consideren realizar una vigilancia activa basándose en la atenta consideración del perfil de riesgo del cáncer de próstata del paciente, la edad y el estado de salud.
• Las Pautas de NCCN para el Cáncer de Próstata 2014 distinguen entre vigilancia activa y observación. Ambas implican monitoreo no más frecuente que cada 6 meses, pero la vigilancia activa puede implicar biopsias de próstata para vigilancia. La evidencia de progresión hará que sea necesaria la conversión a un tratamiento potencialmente curativo en pacientes de vigilancia activa, mientras que la vigilancia continúa hasta que los síntomas se desarrollen o sean eminentes (es decir, PSA >100 ng/ml) en pacientes en observación, que comenzarán con ADT paliativa.
• Se prefiere la vigilancia activa para los hombres con cáncer de próstata de muy bajo riesgo y expectativa de vida ≤20 años. Se prefiere la observación para los hombres con cáncer de próstata de bajo riesgo con expectativa de vida <10 años. Ver Criterios de Grupo de Riesgo (PROS-2).
• La vigilancia activa implica el control activo del curso de la enfermedad, con la expectativa de intervenir con intención de curar si el cáncer avanza.
• Es posible que se produzca la progresión del cáncer si:�Se encuentra un cáncer de grado 4 ó 5 en la escala de Gleason al
reiterar la biopsia de próstata�Se encuentra cáncer de próstata en una mayor cantidad de
biopsias de próstata o abarca una mayor superficie de las biopsias de próstata.�La observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad
con la expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los síntomas o un cambio en los niveles de examen o PSA que sugiere que los síntomas son inminentes.
• Los pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado que son candidatos para el tratamiento definitivo y eligen la vigilancia activa deben someterse a un seguimiento periódico. El seguimiento debe ser más riguroso en hombres jóvenes que en hombres de más edad. El seguimiento debe incluir:�PSA no más frecuente que cada 6 meses, a menos que se indique
clínicamente�DRE no más frecuente que cada 12 meses, a menos que se indique
clínicamente�La biopsia de próstata por punción debe reiterarse dentro de
los 6 meses después del diagnóstico si la biopsia inicial fue <10 muestras o si discordaba con la evaluación (p. ej., tumor palpable contralateral al lado de la biopsia positiva)�Debe considerarse la reiteración de la biopsia de próstata si el
examen de próstata cambia o si aumenta el PSA, pero ninguno de los parámetros es demasiado confiable para detectar la progresión del cáncer de próstata.�Debe tenerse en cuenta la reiteración de la biopsia de próstata
con una frecuencia de una vez al año para evaluar la progresión de la enfermedad, porque puede que la cinética del PSA no sea tan confiable como los parámetros de control para determinar la progresión de la enfermedad.�Repetir las biopsias de próstata no está indicado cuando la
expectativa de vida es de menos de 10 años o no es apropiado cuando los hombres están en observación.�El PSADT parece no ser confiable para la identificación de la
enfermedad progresiva que sigue siendo curable. Aunque la IRM multiparamétrica no se recomienda para el uso de rutina, puede tenerse en cuenta si el nivel de PSA aumenta y la biopsia de próstata sistemática es negativa, para excluir la presencia de un cáncer anterior.
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(2 DE 2)
PRINCIPIOS DE VIGILANCIA ACTIVA Y OBSERVACIÓN
• Ventajas de la vigilancia activa:�Evita posibles efectos secundarios de la terapia definitiva que
pueden ser innecesarios �Calidad de vida y actividades normales potencialmente menos
afectadas�Reducción del riesgo de tratamiento innecesario de distintos
tipos de cáncer pequeños y de escasa malignidad• Ventajas de la observación:�Evitación de los posibles efectos secundarios de la terapia
definitiva innecesaria y el inicio temprano y/o ADT continua• Desventajas de la vigilancia activa:�Probabilidad de perder la oportunidad para la curación�Riesgo de progresión y/o metástasis�Los tratamientos posteriores podrían ser más complejos y tener
más efectos secundarios�Puede que sea más difícil realizar una cirugía preservadora
del nervio, lo que reduciría las probabilidades de mantener la potencia después de la cirugía�Aumento de ansiedad�Requiere de exámenes médicos frecuentes y biopsias periódicas,
que no carecen de complicaciones.�Evolución natural incierta de cáncer de próstata a largo plazo
• Desventajas de la observación:�Riesgo de retención urinaria o fractura patológica sin síntomas
previos o en relación con el nivel de PSA
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(1 DE 2)
PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA Radioterapia Primaria de Haz Externo • Se deben utilizar técnicas de RT altamente conformal para tratar el cáncer de próstata. • Las dosis de 75,6 a 79,2 Gy en fracciones convencionales a la próstata (± vesículas seminales para parte de la terapia) son adecuadas para
pacientes con cáncer de bajo riesgo. Para pacientes con enfermedad de riesgo intermedio o alto, las dosis de hasta 81,0 Gy proporcionan un mejor control de la enfermedad evaluado mediante PSA.
• Los regímenes de IMRT guiada por imagen moderadamente hipofraccionada (2,4-4 Gy por fracción durante 4-6 semanas) se han probado en ensayos aleatorizados que informaron eficacia y toxicidad similares a IMRT fraccionada convencionalmente. Pueden considerarse como una alternativa a los regímenes fraccionados convencionalmente cuando esté indicado clínicamente.
• Los regímenes de IMRT/SBRT guiada por imagen extremadamente hipofraccionada (6,5 Gy por fracción o más) son una modalidad de tratamiento emergente con informes institucionales y agrupados simples de eficacia y toxicidad similares a los regímenes fraccionados convencionalmente. Pueden considerarse como una alternativa prudente a regímenes fraccionados convencionalmente en las clínicas con tecnología, instalaciones y experiencia clínica adecuadas.
• Los pacientes con cáncer de alto riesgo son candidatos para irradiación de ganglios linfáticos pélvicos más ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante por un total de 2 a 3 años (categoría 1).
• Los pacientes con cáncer de riesgo intermedio pueden ser considerados para irradiación en los ganglios linfáticos pélvicos y ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante de 4 a 6 meses.
• Los pacientes con cáncer de bajo riesgo no deben recibir irradiación ni ADT en los ganglios linfáticos pélvicos.• La exactitud del tratamiento debe mejorar con atención a la localización diaria de la próstata mediante técnicas de IGRT usando una TC,
marcadores fiduciales implantados mediante ecografía, objetivo/rastreo electromagnético o un balón endorrectal para mejorar los índices de cura oncológica y reducir los efectos secundarios.
Braquiterapia primaria/de rescate• La braquiterapia de índice de dosis baja (LDR) como monoterapia está indicada para pacientes con cánceres de bajo riesgo y pacientes
seleccionados con cáncer de bajo volumen de riesgo inmediato. Los cánceres de riesgo intermedio pueden ser tratados mediante la combinación de braquiterapia LDR con EBRT (40-50 Gy) ± 4 a 6 meses de ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante. Los pacientes con cáncer de alto riesgo pueden ser tratados con una combinación de EBRT (40-50 Gy) y braquiterapia LDR ± 2 a 3 años de ADT neoadyuvante/concomitante/adyuvante.
• Los pacientes con una próstata muy grande o muy pequeña, con síntomas de obstrucción de salida vesical (IPSS alto) o con una resección transuretral de la próstata anterior son más difíciles de someter a implantes y pueden sufrir un mayor riesgo de efectos secundarios. La ADT neoadyuvante se puede utilizar para reducir el tamaño de la próstata a un tamaño aceptable; sin embargo, se esperaría el aumento de la toxicidad de la ADT y el tamaño de la próstata no se reduciría.
• Debe realizarse una dosimetría luego del implante para documentar la calidad de este.• Las dosis recetadas recomendadas para monoterapia LDR son 145 Gy para yodo-125 y 125 Gy para paladio-103. Las dosis de estímulo
correspondientes luego de EBRT de 40 a 50 Gy son 110 Gy y 90 a 100 Gy, respectivamente.• La braquiterapia de índice de dosis alta (high-dose rate, HDR) puede utilizarse sola o en combinación con EBRT (40-50 Gy) en lugar de LDR.
Los regímenes de estímulo habitualmente utilizados incluyen 2 fracciones de 9,5 a 11,5 Gy, 3 fracciones de 5,5 a 7,5 Gy y 4 fracciones de 4,0 a 6,0 Gy. Un regimen de uso común para el tratamiento con HDR solo incluye 2 fracciones de 13,5 Gy.
• La braquiterapia LDR permanente o la HDR temporal pueden usarse como tratamiento para una recidiva local después de EBRT o braquiterapia primaria. La dosis de radiación depende de la dosis de rayos externos primarios original y va de 100 a 110 Gy para LDR y 2 fracciones de 9 a 12 Gy para HDR.
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PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA Radioterapia Posterior a Prostatectomía• El panel recomienda el uso de nomogramas y la consideración de la edad y las comorbilidades, la información clínica y patológica, los niveles
de PSA, y el tiempo de duplicación de PSA para individualizar la discusión sobre el tratamiento. El panel también recomienda consultar las Putas AUA de American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO). Thompson IM, Valicenti RK, Albertsen P, et al. Adjuvant and salvage radiotherapy after prostatectomy: AUA/ASTRO Guideline. J Urol 2013;190:441-449. La evidencia respalda el ofrecimiento de RT adyuvante/de rescate a la mayoría de los hombres con características patológicas adversas o PSA detectable y sin evidencia de enfermedad diseminada.
• Las indicaciones para la RT adyuvante incluyen enfermedad pT3, margen o márgenes positivos, puntaje de Gleason 8 a 10 o afectación de vesícula seminal. La RT adyuvante suele administrarse dentro de 1 año después de RP y una vez que cualquier efecto quirúrgico secundario haya mejorado o se haya estabilizado. La mayoría de los pacientes con márgenes quirúrgicos positivos pueden beneficiarse.
• Entre las indicaciones para RT de rescate se incluye un PSA que se vuelve detectable y que luego aumenta en 2 mediciones subsiguientes. El tratamiento es más eficaz cuando el PSA previo al tratamiento es <1 ng/ml y el PSADT es lento.
• Las dosis prescritas recomendadas para RT adyuvante/de rescate posterior a la prostatectomía son 64–72 Gy en fraccionamiento estándar. La recidiva grave comprobada por biopsia puede requerir dosis más altas.
• Los volúmenes de destino definidos incluyen el lecho prostático y pueden incluir toda la pelvis en pacientes seleccionados. Terapia con Radiofármacos• El radio-223 es un radiofármaco emisor de partículas alfa que ha demostrado extender la supervivencia en hombres que tienen CRPC con
metástasis ósea sintomática, pero no metástasis visceral. El radio-223 por sí solo no ha demostrado prolongar la supervivencia en hombres con metástasis viscerales o enfermedad ganglionar voluminosa mayor que 3 a 4 cm. El radio-223 se diferencia de los agentes emisores de partículas beta, como el samario 153 y estroncio 89, que son paliativos y no tienen ninguna ventaja de supervivencia. El radio-223 causa roturas dobles de la cadena de ADN y tiene un radio corto de actividad. La toxicidad hematológica de grado 3-4 (2 % neutropenia, 3 % trombocitopenia, 6 % anemia) se produce a baja frecuencia.
• El radio-223 se administra por vía intravenosa una vez al mes durante 6 meses en un establecimiento que cuente con las licencias apropiadas, por lo general, en departamentos de medicina nuclear o de radioterapia.
• Antes de la dosis inicial, los pacientes deben tener recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 x 109/L, recuento de plaquetas ≥100 x 109/L y hemoglobina ≥10 g/dL.
• Antes de dosis posteriores, los pacientes deben tener recuento absoluto de neutrófilos ≥1 x 109/L y recuento de plaquetas ≥50 x 109/L (por etiqueta, aunque esto puede ser demasiado bajo en la práctica). Debe interrumpirse el radio-223 si, luego de una demora de 6-8 semanas, los recuentos sanguíneos no regresan a dichos niveles.
• Los efectos secundarios no hematológicos suelen ser leves e incluir náuseas, diarrea y vómitos. Es probable que estos síntomas estén relacionados con el hecho de que el radio-223 se elimina principalmente por excreción fecal.
• En la actualidad, excepto en un ensayo clínico, no se tienen intenciones de utilizar el radio-223 en combinación con quimioterapia debido a la posibilidad de mielosupresión aditiva.
• El uso concomitante de denosumab o ácido zoledrónico no interfiere con los efectos beneficiosos del radio-223 en la supervivencia.Radioterapia Paliativa• Se debe usar 800 cGy como dosis única en vez de 3000 cGy en 10 fracciones para metástasis no vertebral.• Las metástasis óseas extendidas pueden mitigarse usando estroncio 89 o samario 153, con radiación externa focal o sin ella.
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Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, a menos que se indique lo contrario.Ensayos clínicos: NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes con cáncer es mediante un ensayo clínico. Se anima especialmente a los pacientes a participar en ensayos clínicos.
PROS-E
PRINCIPIOS DE CIRUGÍA
Disección de ganglios linfáticos pélvicos:• Una PLND extendida descubrirá las metástasis aproximadamente con el doble de frecuencia que una PLND limitada. La PLND extendida
proporciona una estadificación más completa y podría curar a algunos hombres con metástasis microscópicas; por lo tanto, al realizar una PLND, es preferible una PLND extendida.
• Una PLND extendida incluye la extracción de todo el tejido con ganglios de un área delimitada por la vena ilíaca externa, en sentido anterior, la pared lateral pélvica, en sentido lateral, la pared de la vejiga, en sentido medio, el piso de la pelvis, en sentido posterior, el ligamento de Cooper, en sentido distal, y la arteria ilíaca interna, en sentido proximal.
• Se puede excluir la PLND en pacientes con <2 % de probabilidad atribuida de metástasis nodular mediante nomogramas, si bien es posible que se pasen por alto algunos pacientes con metástasis en los ganglios linfáticos.
• Se puede realizar una PLND usando una técnica abierta, laparoscópica o robótica.
Prostatectomía radical:• La PR es una terapia apropiada para cualquier paciente con cáncer de próstata clínicamente localizado que puede ser extirpado
completamente mediante cirugía, que tiene una expectativa de vida de ≥10 años y que no tiene condiciones comórbidas graves que pudieran contraindicar una operación electiva.
• Los cirujanos de altos volúmenes en centros de alto volumen suelen ofrecer mejores resultados.• Se usan comúnmente la RP laparoscópica y asistida por robot. En manos experimentadas, los resultados de estos enfoques parecen
comparables a enfoques de cirugía abierta.• La pérdida de sangre puede ser significativa en la PR, pero se puede reducir mediante un control cuidadoso del complejo venoso dorsal y
los vasos periprostáticos.• La incontinencia urinaria se puede reducir mediante la conservación del largo de la uretra más allá de la cúspide de la próstata y evitando
daños al mecanismo del esfínter distal. La conservación del cuello de la vejiga podría reducir el riesgo de incontinencia. Las constricciones anastomóticas aumentan el riesgo de incontinencia a largo plazo.
• La recuperación de la función eréctil está directamente relacionada con la edad al momento de la PR, la función eréctil previa a la cirugía y el grado de conservación de los nervios cavernosos. El reemplazo de los nervios extirpados con injertos nerviosos no ha demostrado ser de beneficio. La restauración temprana de las erecciones podría mejorar la recuperación tardía.
• La RP de rescate es una opción para pacientes altamente seleccionados con recidiva local después de EBRT, braquiterapia o crioterapia con ausencia de metástasis, pero la morbilidad (es decir, incontinencia, pérdida de la erección, constricción anastomótica) es alta y la operación debe ser realizada por cirujanos con experiencia en RP de rescate.
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PRINCIPIOS DE TERAPIA DE PRIVACIÓN DE ANDRÓGENOS
ADT para enfermedad localizada clínicamente• La ADT neoadyuvante para la RP está totalmente desaconsejada fuera de un ensayo clínico.• La ADT no debe ser utilizada como monoterapia en cáncer de próstata clínicamente localizado.• La administración de ADT antes, durante o después de la radioterapia prolonga la supervivencia en pacientes selectos tratados con radioterapia.• Los estudios a corto plazo (4-6 meses) y largo plazo (2-3 años) de ADT neoadyuvante han utilizado el bloqueo androgénico completo. La
necesidad de adición de un antiandrógeno requiere estudio adicional.• En el mayor ensayo aleatorizado hasta la fecha donde se utilizó el antiandrógeno bicalutamida solo, en dosis altas (150 mg), hubo indicios
de un retraso en la recidiva de la enfermedad pero no mejoró la supervivencia. Se necesita un seguimiento más largo.• En un estudio aleatorizado, el uso inmediato y constante de ADT en hombres con nódulos positivos luego de una PR generó una importante
mejoría de la supervivencia general en comparación con los hombres que recibieron ADT más tarde. Por lo tanto, dichos pacientes deben ser tenidos en cuenta para ADT de inmediato.
• Muchos de los efectos secundarios de la ADT son acumulativos en la ADT con el paso del tiempo.
ADT para Fracaso Bioquímico sin Metástasis• El momento de ADT para los pacientes cuya única evidencia de cáncer es un aumento del PSA está influenciado por la velocidad de PSA, la
ansiedad del paciente, los efectos secundarios a corto y largo plazo de la ADT y las comorbilidades subyacentes del paciente.• La mayoría de los pacientes tendrán un buen pronóstico de 15 años, pero su pronóstico se calcula mejor por el nivel absoluto de PSA, el
índice de cambio en el nivel de PSA (PSADT), y la etapa inicial, el grado y el nivel de PSA al momento de la terapia definitiva.• Una ADT temprana puede ser mejor que una ADT tardía, aunque las definiciones de temprana y tardía (en cuanto al nivel de PSA) son
objeto de controversia. Como el beneficio de la ADT temprana no queda claro, el tratamiento debe ser individualizado hasta que se realicen estudios definitivos. Los pacientes con un PSADT más corto (o una velocidad de PSA rápida) y una expectativa de vida prolongada deben ser alentados a considerar ADT antes.
• Algunos pacientes son candidatos para el rescate después del fracaso bioquímico, que puede incluir la radiación después del fracaso de la operación, RP o criocirugía después del fracaso de la radiación.
• Los hombres con PSADT prolongados (>12 meses) y mayores son candidatos para la observación.• Los hombres que eligen ADT deben considerar ADT intermitente. Un ensayo en fase 3 que compara intermitente la ADT continua con la ADT
intermitente demostró que la ADT intermitente no era inferior a la ADT continua con respecto a la supervivencia y que la calidad de vida era mejor para el grupo de ADT intermitente. El aumento de 7 % de las muertes por cáncer de próstata en el grupo de ADT intermitente se equilibró con más muertes no a causa de cáncer de próstata en el grupo de ADT continua. Un análisis de subgrupo no planificado mostró que los hombres con cáncer de próstata con puntaje de Gleason 8–10 en el grupo continuo tuvo una supervivencia media general 14 meses más larga (8 años) que aquellos del grupo intermitente (6,8 años).
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PRINCIPIOS DE TERAPIA DE PRIVACIÓN DE ANDRÓGENOS
ADT para Enfermedad Metastásica• ADT es el estándar de oro para los hombres con cáncer de próstata metastásico.• Un ensayo en fase 3 comparó la ADT continua con la ADT intermitente, pero el estudio fue estadísticamente no concluyente para la no
inferioridad. Sin embargo, las medidas de calidad de vida para la función eréctil y la salud mental fueron mejores en el grupo de ADT intermitente después de 3 meses sin ADT en comparación con el grupo de ADT continua.
• Se requiere un monitoreo cercano de los niveles de PSA y testosterona y, posiblemente, se requiera diagnóstico por imagen al utilizar ADT intermitente, especialmente durante los períodos de suspensión, y los pacientes pueden necesitar cambiar a ADT continua si aparecen signos de progresión de la enfermedad.
ADT óptima• El agonista o antagonista de LHRH (castración médica) y la orquiectomía bilateral (castración quirúrgica) son igualmente eficaces.• El bloqueo de andrógenos combinado (castración médica o quirúrgica combinada con un antiandrógeno) no ofrece ningún beneficio en
comparación con la castración por sí sola en pacientes con enfermedad metastásica. • La terapia antiandrógena debe administrarse antes o simultáneamente al agonista de LHRH, y continuar en combinación por lo menos
durante 7 días en pacientes con metástasis manifiesta en riesgo de desarrollar síntomas asociados con una suba de testosterona ante un agonista de LHRH inicial solo.
• La monoterapia antiandrógenos parece ser menos eficaz que la castración médica o quirúrgica y no se recomienda. • No hay datos clínicos que respalden el uso de finasterida o dutasterida con bloqueo androgénico combinado.• Los pacientes que no logran una supresión adecuada de testosterona en suero (menos de 50 ng/dl) con castración médica o quirúrgica pueden
ser tenidos en cuenta para manipulaciones hormonales adicionales (con estrógeno, antiandrógenos, antagonistas de LHRH o esteroides), aunque el beneficio clínico aún no está claro. El nivel óptimo de testosterona en suero para efectuar la “castración” aún no se ha determinado.
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PRINCIPIOS DE TERAPIA DE PRIVACIÓN DE ANDRÓGENOS
Manipulación hormonal secundaria
• La activación del receptor de andrógeno y la síntesis autócrina/parácrina del andrógeno son mecanismos potenciales de recidiva del cáncer de próstata durante la ADT (cáncer de próstata recidivante tras castración [castration-recurrent prostate cancer, CRPC]). Por ende, los niveles de testosterona en casos con castración deben mantenerse a la vez que se aplican terapias adicionales.
• Una vez que el tumor se vuelve resistente a ADT inicial, hay una variedad de opciones que pueden proporcionar un beneficio clínico. Las opciones disponibles se basan en si el paciente tiene evidencia de metástasis mediante diagnóstico por imagen, CRPC no metastásico frente a CRPC metastásico (mCRPC) y si el paciente es sintomático.
• En el entorno en el que los pacientes no fueron tratados con docetaxel y tienen síntomas mínimos o ninguno, puede considerarse la administración de manipulaciones hormonales secundarias, que incluyen la adición de un antiandrógeno diferente (flutamida, bicalutamida, nilutamida, enzalutamida), la adición de inhibidores de síntesis adrenal/parácrina de andrógeno (ketoconazol, abiraterona) o el uso de un estrógeno, como el DES (dietilestilbestrol).
• En un ensayo aleatorizado controlado en el contexto de mCRPC antes de la quimioterapia con docetaxel, la abiraterona (1000 mg al día con el estómago vacío) y prednisona en dosis bajas (5 mg dos veces) en comparación con prednisona sola mejoró la supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS), el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia, el tiempo hasta la aparición o el empeoramiento de dolor y el tiempo hasta el deterioro del estado funcional. Había una tendencia hacia la mejoría en la supervivencia general. El uso de la abiraterona y la prednisona en este entorno es una recomendación para categoría 1. Los efectos secundarios de la abiraterona que requieren control constante incluyen hipertensión, hipokalemia, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, lesión hepática y fatiga, así como también los efectos secundarios conocidos de la ADT y del uso de corticosteroides a largo plazo.
• Un estudio en fase 3 de hombres no tratados con docetaxel anteriormente demostró que la enzalutamida (160 mg al día) dio lugar a una mejora significativa en el PSA y la rPFS. El uso de enzalutamida en este contexto es categoría 1, aunque el criterio de valoración coprincipal de la supervivencia generar no se ha cumplido. Los efectos secundarios de la enzalutamida, que requieren control a largo plazo, incluyen fatiga, diarrea, sofocos, dolor de cabeza y ataques (informados en el 0,9 % de los hombres tratados con esta sustancia).
• Los ensayos aleatorizados de abiraterona y enzalutamida en el contexto previo al docetaxel se realizaron en hombres que tenían pocos o ningún síntoma debido al mCRPC metastásico. No queda clara la manera en que estos agentes se comparan con el docetaxel en la paliación del dolor en esta población de pacientes. Ambas drogas tienen efectos paliativos en el contexto posterior al docetaxel. Tanto la abiraterona como la enzalutamida están aprobadas en este contecto y tienen recomendaciones de categoría 1. Ambas drogas son opciones adecuadas para hombres que no son buenos candidatos para recibir docetaxel.
• En ensayos aleatorizados y controlados, se ha demostrado que la enzalutamida y la abiraterona más prednisona extienden la supervivencia en la población con CRPC después del docetaxel. Por lo tanto, cada agente tiene una recomendación de categoría 1.
• Las pautas basadas en las pruebas sobre el secuenciamiento de estos agentes, antes del docetaxel o después, siguen sin estar disponibles.
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PRINCIPIOS DE TERAPIA DE PRIVACIÓN DE ANDRÓGENOS
Control/vigilancia• La ADT tiene diversos efectos adversos, entre los que se incluyen sofocos, pérdida de libido y disfunción eréctil, encogimiento del pene
y los testículos, pérdida de fuerza y de masa muscular, fatiga, depresión, pérdida del cabello, osteoporosis, mayor incidencia de fracturas clínicas, obesidad, resistencia a la insulina, alteraciones lipídicas y mayor riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular. Los pacientes y sus proveedores de atención médica deben estar al tanto de estos riesgos antes del tratamiento.
• Se recomiendan la evaluación y el tratamiento de la osteoporosis de conformidad con las pautas para la población general de la National Osteoporosis Foundation (www.nof.org). Las pautas de la National Osteoporosis Foundation incluyen recomendaciones para lo siguiente: 1) suplementos de calcio (1200 mg diarios) y vitamina D3 (800-1000 IU diarias) para todos los hombres >50 años de edad; y 2) tratamiento adicional para los hombres cuando el la probabilidad de fractura de cadera a los 10 años es ≥3 % o la probabilidad de una fractura importante relacionada con la osteoporosis a los 10 años es ≥20 %. El riesgo de fractura se puede evaluar utilizando FRAX®, el algoritmo publicado recientemente por la OMS. La ADT debe considerarse“osteoporosis secundaria” cuando se usa el algoritmo FRAX®. Las opciones de tratamiento para aumentar la densidad ósea, un sustituto del riesgo de fractura en hombres con metástasis, incluyen denosumab (60 mg subcutáneos cada 6 meses), ácido zoledrónico (5 mg IV anualmente) y alendronato (70 mg por vía oral por semana).
• Debe obtenerse una DEXA inicial antes de comenzar con la terapia en hombres con mayor riesgo de fractura en función de las pruebas FRAX®. La International Society for Clinical Densitometry recomienda una DEXA de seguimiento después de 1 año de terapia, aunque no hay consenso sobre la aproximación óptima al control de la efectividad de la terapia con drogas. No se recomienda usar marcadores bioquímicos de recambio óseo para controlar la respuesta a la terapia.
• El nivel de suero de 25-hidroxivitamina D y un consumo dietario diario promedio de vitamina D ayudarán a que el nutricionista elabore una recomendación específica para el paciente para un complemento con vitamina D. Actualmente no existen pautas sobre la frecuencia de control de los niveles de vitamina D. Pero para aquellos que requieren controles con DEXA, resulta lógico comprobar el nivel de vitamina D en suero al mismo tiempo que se realiza este estudio.
• El denosumab (60 mg subcutáneos cada 6 meses), el ácido zoledrónico (5 mg IV anualmente) y el alendronato (70 mg por vía oral por semana) aumentan la densidad mineral ósea, un sustituto para el riesgo de fractura, durante la ADT para cáncer de próstata. El tratamiento con denosumab, ácido zoledrónico o con alendronato de sodio se recomienda cuando el riesgo de fractura absoluta amerita la farmacoterapia.
• Se recomienda la evaluación e intervención para prevenir o tratar la diabetes y la enfermedad cardiovascular en hombres que reciben ADT. Estos problemas médicos son comunes en hombres de más edad y aún no se sabe con certeza si las estrategias de evaluación, prevención y tratamiento de la diabetes y la enfermedad vascular en hombres que reciben ADT deben diferir de las de la población general.
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PRINCIPIOS DE INMUNOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA• Es preciso instar a los hombres con cáncer de próstata avanzado a participar en ensayos clínicos y transferirlos cuanto antes a un
oncólogo médico.• Los hombres con enfermedad metastásica de alto volumen no tratados con ADT previamente deben ser considerados para ADT y docetaxel
con base en los resultados del ensayo ECOG 3805 (CHAARTED). En este estudio, 790 hombres fueron aleatorizados para recibir 6 ciclos de docetaxel de 75 mg/m2 cada 3 semanas sin prednisona con ADT frente a ADT sola. En el subgrupo mayoritario de pacientes con enfermedad de alto volumen, que se define como 4 o más metástasis óseas, incluidas lesión ósea extraaxial o metástasis viscerales, se observó una mejora de 17 meses en la supervivencia general (HR 0,60; P = 0,0006). Las mejoras en la respuesta del PSA, el tiempo hasta la progresión clínica y el tiempo hasta la recidiva se observaron con el uso de docetaxel. Las toxicidades de 6 ciclos de docetaxel sin prednisona incluyeron fatiga, neuropatía, estomatitis, diarrea y neutropenia con o sin fiebre. El uso de factores de crecimiento de glóbulos blancos deben seguir las Pautas de NCCN en función del riesgo de neutropenia febril. El docetaxel no se debe ofrecer a los hombres sin cáncer de próstata metastásico o a los hombres con cáncer de próstata metastásico de bajo volumen, ya que este subgrupo no demostró haber mejorado la supervivencia en ninguno de los estudios ECOG o un ensayo europeo similar (GETUG-AFU 15).
• Los hombres con mCRPC asintomático o mínimamente sintomático pueden considerar la inmunoterapia.�El sipuleucel-T ha demostrado, en un ensayo clínico en fase 3, que extiende la supervivencia media de 21,7 meses en el grupo de control a
25,8 meses en el grupo de tratamiento, lo que constituye una reducción del riesgo de mortalidad del 22 %.�El Sipuleucel-T se tolera bien; entre las complicaciones comunes se incluyen escalofríos, pirexia y dolor de cabeza.�El Sipuleucel-T puede ser tenido en cuenta para hombres con cáncer de próstata metastásico recidivante tras castración que tengan:
◊ Buen estado de rendimiento (ECOG 0-1) ◊ Expectativa de vida estimada de >6 meses ◊ Sin metástasis hepática ◊ Sin síntomas, o mínimos
• La quimioterapia sistémica se debe reservar para los hombres con mCRPC, en particular aquellos que son sintomáticos, excepto cuando se estudie en un ensayo clínico. Ciertos subgrupos de pacientes con mCRPC que tienen más características anaplásicas se pueden beneficiar de la quimioterapia temprana, pero esto no se ha estudiado adecuadamente en ensayos prospectivos.
• Docetaxel cada 3 semanas con o sin prednisona es el tratamiento de quimioterapia de primera línea preferido según los datos de un ensayo clínico en fase 3 para hombres con mCRPC sintomático. El radio-223 ha sido estudiado en pacientes sintomáticos que no son candidatos para los regímenes basados en docetaxel y dio lugar a la mejora de la supervivencia general. La abiraterona y la enzalutamida han demostrado prolongar la supervivencia en pacientes que progresaron con docetaxel. La mitoxantrona y prednisona pueden proporcionar paliación, pero no han demostrado prolongar la supervivencia. (Ver PROS-F, 3 de 4).
• Solo los regímenes que utilizan docetaxel cada 3 semanas demostraron tener un impacto beneficioso sobre la supervivencia. La duración de la terapia debe basarse en la evaluación de beneficios y toxicidades. En los ensayos fundamentales que determinaban la ventaja de supervivencia de la quimioterapia basada en docetaxel, los pacientes recibieron hasta 10 ciclos de tratamiento si no se notaban progresiones ni toxicidades prohibitivas.
• El PSA en aumento no debe emplearse como único criterio para la progresión. La evaluación de la respuesta debe incorporar criterios clínicos y radiográficos.
• Los hombres con mCRPC que han progresado después de la quimioterapia basada en docetaxel deben ser alentados a participar en ensayos clínicos. No obstante, se ha demostrado en un estudio aleatorizado en fase 3 que cabazitaxel con prednisona prolonga la supervivencia general, la supervivencia sin progresión y las respuestas de PSA y radiológicas en comparación con mitoxantrona y prednisona, y está aprobado por la FDA en el entorno de segunda línea posterior a docetaxel. Es necesaria una selección de pacientes sin neuropatía grave y con función hepática, renal y de médula ósea adecuadas, dado el alto riesgo de neutropenia y otros efectos secundarios en esta población, teniendo en cuenta las inyecciones profilácticas de factor de crecimiento de granulocitos.
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PRINCIPIOS DE INMUNOTERAPIA Y QUIMIOTERAPIA
• La mitoxantrona no ha demostrado una mejora de la supervivencia en el contexto posdocetaxel, pero sigue siendo una opción terapéutica paliativa, especialmente en hombres que no son candidatos para terapia con cabazitaxel o radio-223. Ningún régimen de quimioterapia ha demostrado, hasta la fecha, una mejoría de la supervivencia o de la calidad de vida después del cabazitaxel, y es preciso fomentar con insistencia la participación en ensayos. Fuera de un ensayo clínico, varios agentes sistémicos han demostrado beneficios paliativos en estudios de un único grupo. Las decisiones de tratamiento deben ser personalizadas y estar basadas en las comorbilidades y el estado funcional. Finalmente, para hombres que no hayan demostrado evidencia definitiva de progresión estando en terapia previa con docetaxel, puede intentarse un nuevo tratamiento con este agente.
• En hombres con CRPC que tengan metástasis ósea, se ha demostrado que el denosumab y el ácido zoledrónico previenen las complicaciones del esqueleto relacionadas con la enfermedad, entre las que se incluyen fracturas, compresión de la médula espinal o la necesidad de cirugía o RT en los huesos.�En comparación con el ácido zoledrónico, denosumab demostró ser superior en la prevención de eventos relacionados con el aspecto
del esqueleto.�La elección del agente tal vez dependa de las comorbilidades subyacentes, de que el paciente haya sido tratado anteriormente con ácido
zoledrónico, de la logística y/o de los costos. ◊ El ácido zoledrónico se administra por vía intravenosa cada 3 a 4 semanas. La dosis se basa en la creatinina en suero obtenida justo antes de cada dosis, y debe ajustarse en casos de insuficiencia renal. El ácido zoledrónico no se recomienda para la depuración de creatinina <30 ml/min.
◊ Denosumab se administra por vía subcutánea cada 4 semanas. Si bien no es obligatorio el control renal, no se recomienda administrar denosumab a pacientes cuya eliminación de creatinina sea inferior a <30 mL/min. Cuando la eliminación de creatinina es <60 mL/min, el riesgo de hipocalcemia grave aumenta. Aún en pacientes con función renal normal, la hipocalcemia se ve con el doble de frecuencia en quienes reciben denosumab, en comparación con quienes reciben ácido zoledrónico, y todos los pacientes que reciban denosumab deberán ser tratados con vitamina D y calcio y someterse a un control periódico de los niveles de calcio en suero.
�Con ambos agentes se han observado casos de osteonecrosis mandibular; el riesgo aumenta en pacientes a quienes se les realizan extracciones de dientes, tienen una mala higiene dental o utilizan aparatos de ortodoncia. Debe derivarse a los pacientes para una evaluación odontológica antes de comenzar con ácido zoledrónico o denosumab. Si hay que realizar procedimientos dentales invasivos, debe suspenderse la terapia dirigida a los huesos hasta que el odontólogo indique que el paciente está completamente curado de todos los procedimientos dentales.�La duración óptima de la terapia, tanto para el denosumab como para el ácido zoledrónico, sigue siendo incierta.�Sigue siendo incierto el perfil de toxicidad de denosumab cuando se usa en pacientes que ya fueron tratados con ácido zoledrónico.�Hay ensayos clínicos en progreso que evalúan un rol para el ácido zoledrónico o el denosumab en hombres que comienzan terapia ADT
por metástasis ósea.
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ST-1
UtilizadoconelpermisodeAmericanJointCommitteeonCancer(AJCC),Chicago,Illinois.Lafuenteoriginal y primaria de esta información es AJCC Cancer Staging Manual, Seventh Edition (2010), publicado por Springer Science+Business Media, LLC (SBM). (Para ver información completa y datos que respaldan las tablas de estadificación, visite www.springer.com.) Cualquier mención o cita de este material debe acreditarse al AJCC como su fuente primaria. La inclusión de esta información en el presente no autoriza su reutilización ni su posterior distribución sin el permiso expreso por escrito de Springer SBM, en nombre del AJCC.
Continuación
Tabla 1. Sistema de estadificación TNM para cáncer de próstataTumor primario (T)ClínicoTX Tumor primario que no se puede evaluarT0 Sin evidencia de tumor primarioT1 Tumor clínicamente inaparente, no palpable ni visible
mediante diagnóstico por imagen T1a Hallazgo de tumor incidental histológico en 5% o menos
del tejido extirpado T1b Hallazgo de tumor incidental histológico en más de 5%
del tejido extirpado T1c Tumoridentificadomediantebiopsiaporpunción
(p. ej., debido a un PSA elevado)T2 Tumor limitado dentro de la próstata* T2a Tumor que afecta la mitad de un lóbulo o menos T2b Tumor que afecta a más de la mitad de un lóbulo pero no
a ambos lóbulos T2c Tumor que afecta a ambos lóbulosT3 Tumor que se extiende por la cápsula prostática** T3a Extensión extracapsular (unilateral o bilateral) T3b Tumor que invade las vesículas seminalesT4 Eltumorestáfijadooinvadeestructurasadyacentes
distintas de las vesículas seminales: vejiga, músculos elevadores y/o pared pélvica.
*Nota: un tumor encontrado en uno o ambos lóbulos según una biopsia por punción, pero que no sea palpable ni visible en forma confiable, se clasifica como T1c.
**Nota: la invasión a la cúspide prostática o a la cápsula prostática (pero no más allá de ella) no se clasifica como T3 sino como T2.
Patológico(pT)*pT2 Limitado al órgano pT2a Unilateral,queafectalamitaddeunladoomenos pT2b Unilateral,queafectaamásdelamitaddeunladopero
no a ambos lados pT2c Enfermedad bilateral pT3 Extensión extraprostática pT3a Extensión extraprostática o invasión microscópica del
cuello de la vejiga** pT3b Invasión de la vesícula seminal pT4 Invasión de vejiga, recto*Nota: nohayclasificaciónT1patológica.**Nota: el margen quirúrgico positivo debe estar indicado por un descriptor R1
(enfermedad microscópica residual).
Ganglios linfáticos regionales (N)ClínicoNX Ganglios linfáticos regionales no evaluadosN0 Ausencia de metástasis en ganglios linfáticos regionalesN1 Metástasis en ganglios linfáticos regionalesPatológicoPNX Ganglios regionales no muestreadospN0 Ausencia de ganglios regionales positivospN1 Metástasis en ganglios regionalesMetástasis distante (M)*M0 Sin metástasis distanteM1 Metástasis distante M1a Ganglios linfáticos no regionales M1b Ósea(s) M1c Otros lugares con o sin enfermedad ósea*Nota: Cuando hay metástasis en más de un sitio, se usa la categoría más avanzada.
pMIc es la más avanzada.
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Índice de Pautas de NCCNÍndice de Próstata
Discusión
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 EstadificaciónΕdición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
UtilizadoconelpermisodeAmericanJointCommitteeonCancer(AJCC),Chicago,Illinois.LafuenteoriginalyprimariadeestainformaciónesAJCCCancerStagingManual,Seventh Edition (2010), publicado por Springer Science+Business Media, LLC (SBM). (Para ver información completa y datos que respaldan las tablas de estadificación, visite www.springer.com.) Cualquier mención o cita de este material debe acreditarse al AJCC como su fuente primaria. La inclusión de esta información en el presente no autoriza su reutilización ni su posterior distribución sin el permiso expreso por escrito de Springer SBM, en nombre del AJCC.
GRUPOS DE ESTADIO ANATÓMICO/PRONÓSTICO*Grupo T N M PSA GleasonI T1a-c N0 M0 PSA<10 Gleason≤6 T2a N0 M0 PSA<10 Gleason≤6 T1-2a N0 M0 PSA X Gleason XIIA T1a-c N0 M0 PSA <20 Gleason 7 T1a-c N0 M0 PSA≥10<20 Gleason≤6 T2a N0 M0 PSA<20 Gleason≤7 T2b N0 M0 PSA<20 Gleason≤7 T2b N0 M0 PSA X Gleason XIIB T2c N0 M0 Cualquier PSA Cualquier Gleason T1-2 N0 M0 PSA≥20 CualquierGleason T1-2 N0 M0 CualquierPSA Gleason≥8III T3a-b N0 M0 Cualquier PSA Cualquier GleasonIV T4 N0 M0 Cualquier PSA Cualquier Gleason Cualquier N1 M0 Cualquier PSA Cualquier Gleason T Cualquier Cualquier M1 Cualquier PSA Cualquier Gleason T N*Nota: Cuando no están disponibles los datos de PSA ni de Gleason, la agrupación debe
determinarse según el estadio T y/o PSA o Gleason, según estén disponibles.
Tipo histopatológicoEstaclasificaciónseaplicaaadenocarcinomasycarcinomasescamosos,pero no a sarcomas ni carcinomas de células transicionales de la próstata. Los adjetivos utilizados para describir las variantes de adenocarcinomas de próstata inlcuyen carcinoma de células pequeñas mucinoso, de células en anillo de sello, ductal, adenoescamoso y neuroendócrino. Elcarcinomadecélulastransicionales(uroteliales)delapróstataseclasificacomotumoruretral.Laenfermedaddebeconfirmarsemediantehistología.
Grado histopatológico (G)SerecomiendaelpuntajedeGleason,porquecomosistemadecalificaciónde elección, que tiene en cuenta la heterogeneidad morfológica inherente de cáncer de próstata, y varios estudios han establecido claramente su valor predictivo. Se asignaron un patrón primario y secundario (el rango de cada uno es de 1 a 5) y luego se sumaron para dar un puntaje total. Los puntajes de 2 a 10 son, por lo tanto, teóricamente posibles. La amplia mayoría de los casos nuevos de cáncer de próstata diagnosticados, detectadosmediantebiopsiaporpunción,secalificanconun6enlaescala de Gleason o más. (Si se observa un patrón único de enfermedad, debe reportarse como ambos grados. Por ejemplo, si se observa un único foco de enfermedad con patrón 3 de Gleason, se reporta como puntaje de Gleason 3 + 3 = 6.) En una prostatectomía radical, si hubiera presencia deunpatrónterciario,secomentaperonosereflejaenelpuntajedeGleason. Se recomienda que las muestras de prostatectomía radical sean procesadas de manera organizada, donde se pueda hacer una determinación de un nódulo dominante o de nódulos tumorales separados. Si hubiera uno o más ganglios dominantes presentes, el puntaje de Gleason de este ganglio debe mencionarse por separado, ya que este ganglio suele ser el foco con mayor grado y/o estadio de enfermedad.Gleason X Puntaje de Gleason no se puede procesarGleason ≤6 Bien diferenciado (anaplasia leve) Gleason 7 Moderadamente diferenciado (anaplasia moderada)Gleason 8-10 Diferenciadodeformadeficiente/nodiferenciado
(anaplasia marcada)
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Índice de Pautas de NCCN Índice de Próstata
Discusión
Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
Discusión
Categorías de Prueba y Consenso de NCCN
Categoría 1: Basado en pruebas de alto nivel, existe un consenso
uniforme de NCCN de que la intervención es adecuada.
Categoría 2A: Basado en pruebas de menor nivel, existe un
consenso uniforme de NCCN de que la intervención es adecuada.
Categoría 2B: Basado en pruebas de menor nivel, existe un
consenso de la NCCN de que la intervención es adecuada.
Categoría 3: Basado en pruebas de cualquier nivel, existe un
desacuerdo importante de la NCCN de que la intervención es adecuada.
Todas las recomendaciones son categoría 2A, excepto que se indique lo contrario.
Índice Perspectiva general ............................................................................... MS-2 Criterios de Búsqueda de Bibliografía y Metodología de Actualización de las Pautas ......................................................................................... MS-2 Cálculos de Expectativa de Vida .......................................................... MS-2 Clasificación de Riesgos ...................................................................... MS-3 Prueba Molecular................................................................................... MS-4 Diagnóstico por Imagen ........................................................................ MS-5
Riesgos del Diagnóstico por Imagen ................................................... MS-6 Observación ........................................................................................... MS-7 Vigilancia activa .................................................................................... MS-8
Fundamento ........................................................................................ MS-8 Aplicación ............................................................................................ MS-9 Programa de Vigilancia y Criterios de Reclasificación ....................... MS-10
Prostatectomía Radical ....................................................................... MS-11 Disección de ganglios linfáticos pélvicos ........................................... MS-13
Radioterapia ......................................................................................... MS-13 Radioterapia de Haz Externo ............................................................. MS-13 Radioterapia Corporal Estereotáctica ................................................ MS-15
Braquiterapia ..................................................................................... MS-15 Terapia de Protones .......................................................................... MS-17 Radiación para Metástasis Distante .................................................. MS-18
Otras Terapias Locales ....................................................................... MS-19 Terapia de Privación de Andrógenos ................................................ MS-20
Tipos de ADT .................................................................................... MS-20 ADT para Pacientes de Riesgo Bajo ................................................. MS-20 ADT para pacientes con riesgo intermedio ........................................ MS-20 ADT para pacientes de alto riesgo o muy alto riesgo ........................ MS-21 ADT adyuvante después de la prostatectomía radical ....................... MS-21 ADT para Recidiva Bioquímica .......................................................... MS-21 ADT para Nodal o enfermedad metastásica ...................................... MS-23 Efectos adversos de los ADT Tradicional .......................................... MS-24 Terapia hormonal para el CRPC ....................................................... MS-25
Quimioterapia e Inmunoterapia .......................................................... MS-27 Docetaxel .......................................................................................... MS-27 Cabazitaxel ........................................................................................ MS-27 Sipuleucel-T ...................................................................................... MS-28 Agentes relacionados con la salud ósea en el CRPC ........................ MS-28
Recomendaciones de NCCN .............................................................. MS-29 Diagnóstico Inicial de Cáncer de Próstata ......................................... MS-29 Evaluación Clínica Inicial y Evaluación de Estadificación .................. MS-29 Riesgo Muy Bajo ............................................................................... MS-30 Bajo Riesgo ....................................................................................... MS-30 Riesgo Intermedio ............................................................................. MS-30 Alto Riesgo ........................................................................................ MS-30 Muy Alto Riesgo ................................................................................ MS-31 Enfermedad Nodal y Metastásica ...................................................... MS-31 Monitoreo de Enfermedades ............................................................. MS-31 Terapia Adyuvante o de Rescate Luego de Prostatectomía Radical . MS-32 Recidiva Después de la Irradiación ................................................... MS-34 Manejo de Enfermedad Avanzada No Tratada Previamente con ADT .. MS-35 Progresión a CRPC ........................................................................... MS-36 CRPC sin Signos de Metástasis ........................................................ MS-36 Carcinoma de Células Pequeñas de la Próstata ............................... MS-37 CRPC Metastásico ............................................................................ MS-37
Resumen .............................................................................................. MS-40 Tabla 1. Experiencia de Vigilancia Activa en América del Norte ..... MS-41 Referencias .......................................................................................... MS-42
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Índice de Pautas de NCCN Índice de Próstata
Discusión
Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
Perspectiva general El cáncer de próstata ha superado al cáncer de pulmón como el cáncer
más común en los hombres. En general, se acepta que estos cambios
resultaron de la detección del antígeno prostático- específico (prostate-
specific antigen, PSA) que permitió detectar muchos-casos de cáncer
de próstata en estadio temprano. Se estima que se diagnosticarán
unos 233.000 casos nuevos en 2014, lo que representa el 27 % de los
nuevos casos de cáncer en hombres en 2014.1 Afortunadamente, los
índices-de muerte por cáncer de próstata ajustados por edad también
disminuyeron (-4,1 % anualmente desde 1994 hasta 2001). Los
investigadores han estimado que el cáncer de próstata da cuenta de
29.480 muertes en 2014.1 Este índice de mortalidad comparativamente
bajo sugiere que, salvo que el cáncer de próstata se esté volviendo
biológicamente menos agresivo, una mayor conciencia general sobre la
detección temprana y el tratamiento del cáncer de próstata han
comenzado a incidir sobre la mortalidad provocada por este cáncer
prevalente. No obstante, la detección temprana y el tratamiento de los
tipos de cáncer de próstata que no amenazan la expectativa de vida
resultan en efectos secundarios innecesarios que afectan la calidad de
vida y los gastos en atención médica, a la vez que disminuyen el valor
del PSA y del tacto rectal (digital rectal exam, DRE) como pruebas de
detección temprana.
Criterios de Búsqueda de Bibliografía y Metodología de Actualización de las Pautas Antes de la actualización de esta versión de las Pautas de NCCN®
para el cáncer de próstata, se realizó una búsqueda electrónica en la
base de datos PubMed para obtener bibliografía clave sobre el cáncer
de próstata publicada entre el 09/04/2013 y el 04/09/2014 con los
siguientes términos de búsqueda: cáncer de próstata. Se optó por la
base de datos PubMed, ya que sigue siendo el recurso más utilizado
para literatura médica e incluye solamente literatura biomédica revisada
por pares.
Los resultados de la búsqueda se acotaron mediante la selección de
los estudios en humanos publicados en inglés. Los resultados se
limitaron a los siguientes tipos de artículos: Ensayo Clínico en Fase III,
Ensayo Clínico en Fase IV, Pauta, Ensayo Controlado Aleatorizado,
Metaanálisis, Revisiones Sistemáticas y Estudios de Validación.
La búsqueda en PubMed dio como resultado 260 citas y se examinó su
potencial relevancia. Los datos de los artículos clave de PubMed, así
como artículos de fuentes adicionales que se consideren pertinentes
para estas Pautas y discutidos por el panel, se han incluido en esta
versión de la sección Discusión. Las recomendaciones para las que se
carece de evidencia de alto nivel se basan en la revisión de evidencias
de nivel inferior por parte del panel y la opinión de expertos.
Los detalles completos del Desarrollo y la Actualización de las Pautas
de NCCN están disponibles en la página web de NCCN.
Cálculos de Expectativa de Vida Las estimaciones de la expectativa de vida se han convertido en un
factor determinante del tratamiento primario, en particular al considerar
la vigilancia activa o la observación. Si bien es posible calcular la
expectativa de vida para grupos de hombres, es más difícil extrapolar
estos cálculos a un paciente en particular. La expectativa de vida se
puede calcular utilizando las Tablas de Minnesota Metropolitan Life
Insurance o las Tablas de la Administración de Seguro Social2 y se
puede ajustar para los pacientes individuales mediante la adición o
sustracción de 50 % según si uno cree que el paciente está en el cuartil
más saludable o el cuartil menos saludable, respectivamente.3
Por ejemplo, la expectativa de vida de la Administración del Seguro
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Índice de Pautas de NCCN Índice de Próstata
Discusión
Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
Social para un hombre estadounidense de 65 años es de 16 años.
Si se considera que está en el cuartil de salud superior, se asigna una
expectativa de vida de 24 años. Si se considera que está en el cuartil
menos saludable, se asigna una expectativa de vida de 8 años.
Por consiguiente, las recomendaciones de tratamiento pueden cambiar
drásticamente usando las Pautas de NCCN si se considera que un
hombre de 65 años está en pésimo o excelente estado de salud.
Clasificación de Riesgos El tratamiento óptimo del cáncer de próstata requiere una evaluación
del riesgo: ¿qué probabilidades hay de que un cáncer dado se limite a
la próstata o se extienda a los ganglios linfáticos regionales? ¿Cuán
probable es que el cáncer avance o haga metástasis después del
tratamiento? ¿Cuán probable es que la radiación adyuvante o de
rescate controle el cáncer después de una prostatectomía radical sin
éxito? Los distintos tipos de cáncer de próstata se caracterizan mejor
según el estadio clínico (TNM) determinado mediante DRE, el puntaje
de Gleason en la muestra de la biopsia y el nivel de PSA en suero.
Los estudios de diagnóstico por imagen (ultrasonido, IRM) se han
investigado intensivamente, pero aún no cuentan con aceptación como
accesorios fundamentales de la estadificación.
Las Pautas de NCCN incorporan un esquema de estratificación de
riesgos que utiliza un mínimo de estadio, grado y PSA para asignar
pacientes a grupos de riesgo. Estos grupos de riesgo se utilizan para
seleccionar las opciones apropiadas que se deben considerar para el
tratamiento y para predecir la probabilidad de fracaso bioquímico
después de la terapia local definitiva.4 Esta estratificación de grupos de
riesgo se ha publicado y validado ampliamente, y proporciona una mejor
base para recomendaciones de tratamiento que el estadio clínico por sí
solo.5,6 El Panel de Pautas de NCCN reconoció que existe
heterogeneidad dentro de cada grupo de riesgo. Por ejemplo, un análisis
de 12.821 pacientes informó que los hombres asignados al grupo de
riesgo intermedio por estadio clínico (T2b-T2c) tenían un menor riesgo
de recidiva que los hombres categorizados de acuerdo con el puntaje de
Gleason (7) o nivel de PSA (10–20 ng/mL).7 Se observó una tendencia
similar de supervivencia libre de recidiva superior en los hombres
asignados al grupo de alto riesgo por estadio clínico (T3a) en
comparación con los asignados por puntaje de Gleason (8-10) o nivel de
PSA (>20 ng/mL), aunque no alcanzó relevancia estadística.
Cuanto más clínicamente relevante sea la información que se usa en el
cálculo de tiempo hasta el fracaso de PSA, más exacto será el
resultado. Las tablas de Partin8-10 fueron las primeras en lograr un uso
generalizado para aconsejar a los hombres con cáncer de próstata
clínicamente localizado. Las tablas proporcionan la probabilidad
(intervalos de confianza de 95%) de que un paciente con un
determinado estadio clínico, calificación Gleason y PSA tengan un
cáncer de cada estadio patológico. Un nomograma es cualquier
instrumento de predicción que toma un conjunto de datos de entrada
(variables) y hace predicciones sobre un resultado. Los nomogramas
predicen con mayor exactitud en casos de pacientes individuales que
en grupos de riesgo, porque combinan las variables de pronóstico
relevantes independientemente del valor. Los nomogramas se pueden
utilizar para informar la toma de decisiones de tratamiento para los
hombres que consideran la vigilancia activa,11 la prostatectomía
radical,12-14 la preservación de los haces neurovasculares15-17 o la
omisión de la disección de los ganglios linfáticos pélvicos (pelvic lymph
node dissection, PLND) durante la prostatectomía radical,18 la
braquiterapia12,19-21 o la radioterapia de haz externo (external beam
radiation therapy, EBRT).12,22 La supervivencia libre de progresión
bioquímico se puede volver a evaluar después de la operación
utilizando la edad, el PSA sérico de diagnóstico y el grado y estadio
patológico.23,24 El éxito potencial de la radioterapia (RT) adyuvante o de
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Índice de Pautas de NCCN Índice de Próstata
Discusión
Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
rescate después del fracaso de la prostatectomía radical puede
evaluarse utilizando un nomograma.12,25
Ninguno de los modelos actuales predicen con precisión perfecta, y
solo algunos de estos modelos predicen la muerte específica por
metástasis12,24,26,27y cáncer-.14,28,29 Dadas las causas de mortalidad en
competencia, muchos hombres que sufren fracasos de PSA no vivirán
lo suficiente para desarrollar evidencia clínica de metástasis distante o
para morir por cáncer de próstata. Aquellos con un tiempo de
duplicación de PSA corto corren mayor riesgo de muerte. No todos los
fracasos de PSA son clínicamente relevantes; por consiguiente, el
tiempo de duplicación de PSA tal vez sea una medida más útil del
riesgo de muerte.30 El Panel de Pautas de NCCN recomienda que se
utilicen las categorías de grupos de riesgo de NCCN para comenzar la
discusión sobre opciones para el tratamiento del cáncer de próstata
clínicamente localizado, y que los nomogramas se usen para brindar
información adicional y más personalizada.
Prueba Molecular La medicina personalizada o de precisión es una meta para muchos
investigadores traslacionales y clínicos. El Institute of Medicine ha
definido claramente las lecciones aprendidas que deben acelerar el
desarrollo de biomarcadores útiles31 para informar a los hombres y sus
médicos acerca de más opciones adecuadas para el tratamiento de
cáncer de próstata localizado. El Dr. Hayes nos ha advertido que un
“marcador tumoral malo es tan malo como una mala droga”.32,33
El Panel de Pautas para el Cáncer de Próstata de NCCN se
enorgullece de su liderazgo en cuanto a la necesidad del cálculo de la
expectativa de vida, el uso de nomogramas y las recomendaciones
para la vigilancia activa como la única opción para los hombres con
cáncer de próstata de bajo riesgo y expectativa de vida inferior a
10 años o con cáncer de próstata de muy bajo riesgo y expectativa de
vida de menos de 20 años. Los hombres estadounidenses siguen
seleccionando mínimamente la vigilancia activa para el cáncer de
próstata de riesgo muy bajo o bajo, en gran parte, debido a la
incertidumbre sobre el riesgo de progresión de la enfermedad, una
incertidumbre que podría reducirse con un biomarcador molecular que
se puede medir con precisión y de manera reproducible y proporcionar
información de pronóstico o predictiva más allá de la asignación de
grupos de riesgo de NCCN y las tablas y los nomogramas disponibles
en la actualidad. Dos ensayos moleculares basados en tejidos
aparecen más adelante en el desarrollo y uso clínico.
El ensayo Prolaris produce un puntaje de la progresión del ciclo celular
(cell cycle progression, CCP) a partir de los niveles de expresión de
ARN de 31 genes implicados en el CPP.34 El ensayo Oncotype DX
Prostate Cancer produce un puntaje de genómica de próstata
(Genomic Prostate Score, GPS) a partir de los niveles de expresión de
ARN de 17 genes de 4 vías moleculares diferentes (respuesta
estromal, organización celular, señalización de andrógenos y
proliferación celular).35,36 Estos ensayos moleculares basados en los
tejidos se pueden realizar en la mayoría de las muestras de la próstata,
fijadas en parafina y en formol. Por ejemplo, Prolaris ha tenido éxito en
el 93% de las muestras de prostatectomía radical37 y en el 79 % de las
muestras de biopsia de próstata de diagnóstico38).
El puntaje Prolaris CCP ha demostrado ser predictivo cuando se aplica
en diseños retrospectivos-prospectivos para recidiva bioquímica o
metástasis después de la prostatectomía radical,34,39 para la
supervivencia cuando se observaron los hombres después del
diagnóstico de la resección transuretral de la próstata34,39 o biopsia por
punción de diagnóstico38 y para la recidiva bioquímica y la
supervivencia después de la radioterapia de haz externo.40 El GPS
Oncotype DX fue desarrollado a partir de la evaluación de una biopsias
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Índice de Pautas de NCCN Índice de Próstata
Discusión
Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
de próstata de diagnóstico y series de prostatectomías radicales por
parte de Cleveland Clinic y fue validado en una biopsia de próstata de
diagnóstico y una serie de prostatectomías radicales por parte de
University of California, San Francisco.35 El GPS realizado en la biopsia
de próstata de diagnóstico ha proporcionado información más allá de la
información clínica habitual que predice la probabilidad de puntaje de
Gleason 7 o enfermedad extraprostática en la prostatectomía radical.35
Prolaris ha cambiado recomendaciones de tratamiento en 32 % a 65 %
de los casos y puede mejorar la adherencia al tratamiento
recomendado.41,42 El GPS Oncotype DX mejoró en la asignación de
grupos de riesgo de NCCN, lo que puede mejorar los índices de
cumplimiento con la vigilancia activa recomendada o disminuir el
número de biopsias de próstata de vigilancia.35
Ambas pruebas de biomarcadores moleculares se han desarrollado con
amplio apoyo, orientación y participación de la industria, y se han
comercializado bajo la vía de reglamentación de la FDA menos rigurosa
para biomarcadores. Su utilidad clínica espera la evaluación a través de
ensayos clínicos aleatorizados prospectivos, lo que es poco probable
que se haga. La investigación del mercado y de la eficacia comparativa
puede ser la única forma para que estas pruebas y otras similares
ganen su propio lugar para una mejor estratificación del riesgo para
hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado.
Diagnóstico por Imagen Las técnicas de diagnóstico por imagen son útiles para la detección de
metástasis y recidiva del tumor. Las técnicas de diagnóstico por imagen
anatómicas incluyen radiografías simples, ultrasonido, TC e IRM. Las
técnicas funcionales incluyen gammagrafía ósea de radionucleidos
(exploración convencional EDTMP Tc), PET, IRM e IRM avanzada,
como la espectroscopía e imagen ponderada de difusión (diffusion-
weighted imaging, DWI). Se describen más detalles de cada técnica en
Principios de Diagnóstico por Imagen en el algoritmo.
Ultrasonografía transrectal (transrectal ultrasonography, TRUS) es la técnica
más común para la visualización anatómica de la próstata. La TRUS se
utiliza para guiar las biopsias transrectales y se puede considerar para los
pacientes con recidiva bioquímica después de la cirugía.
La utilidad del diagnóstico por imagen para hombres con una recidiva
bioquímica temprana después de la prostatectomía radical depende del
riesgo de enfermedad antes de la operación, el estadio y el grado
patológico, el PSA y el tiempo de duplicación de PSA después de la
recidiva. Los pacientes con riesgo bajo e intermedio con niveles de
PSA séricos bajos después de la operación tienen un riesgo muy bajo
de obtener gammagrafías óseas o TC positivas.43,44 En una serie de
414 gammagrafías óseas realizadas en 230 hombres con una recidiva
bioquímica después de la PR, el índice de gammagrafías óseas
positivas para hombres con PSA menor que 10 ng/mL fue de solo
4 %.45 Las mediciones de PSA en serie pueden ser útiles para la
estratificación de los hombres con mayor riesgo de progresión y
metástasis. Algunos hombres tienen PSA detectable después de la
prostatectomía radical (PR) debido al tejido benigno de la próstata en la
fosa prostática. Tienen PSA estables y bajos, y un riesgo muy bajo de
progresión del cáncer de próstata.46
El uso de IRM multiparamétrica (mpMRI) en la estadificación y
caracterización de cáncer de próstata se ha desarrollado en los
últimos años. Para ser definidas como "multiparamétricas", las IRM
deben ser adquiridas con al menos una secuencia más aparte de la T2
anatómica ponderada, como las DWI o las imágenes mejoradas por
contraste dinámico (dynamic contrast enhanced images, DCE).
Además, una mpMRI de alta calidad requiere un imán 3,0 T; la
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
necesidad de una bobina endorrectal sigue siendo tema de
controversia.
La evidencia apoya la implementación de mpMRI en varios aspectos
del manejo del cáncer de próstata. En primer lugar, la mpMRI ayuda a
detectar tumores grandes y diferenciados de forma deficiente (es decir,
puntaje de Gleason e7).47 La MpMRI se ha incorporado en los
protocolos de biopsia dirigida por fusión de IRM-TRUS, que ha llevado
a un aumento del diagnóstico de tumores de alto grado con un menor
número de muestras de biopsia, a la vez que redujo la detección de
tumores de bajo grado e insignificantes.48,49 En segundo lugar, la
mpMRI ayuda en la detección de extensión extracapsular (estadio T),
con altos valores predictivos negativos en hombres de bajo riesgo.50
Los resultados de la MpMRI pueden informar la toma de decisiones con
respecto a la cirugía preservadora del nervio.51 En tercer lugar, la
mpMRI ha demostrado ser equivalente a la TC para la estadificación
N.52,53 Finalmente, la mpMRI supera a la gammagrafía ósea y los
rayos X dirigidos para estadificación M, con una sensibilidad de 98 % a
100 % y una especificidad de 98 % a 100 % (frente a sensibilidad de
86 % y especificidad de 98-100 % para la gammagrafía ósea más
rayos X dirigidos).54
La PET/TC C-11 de colina se ha utilizado para detectar y diferenciar el
cáncer de próstata a partir de tejido benigno.55 La sensibilidad y
especificidad de la técnica para la reestadificación de pacientes con
fracaso bioquímico son de 85 % y 88 %, respectivamente.56 La PET/TC
C-11 de colina puede ser útil para detectar metástasis distantes en
estos pacientes.
Riesgos del Diagnóstico por Imagen Al igual que con cualquier procedimiento médico, el diagnóstico por
imagen no está exento de riesgos. Algunos de estos riesgos son
concretos y tangibles, mientras que otros son menos directos. Algunos
ejemplos de riesgos asociados con el diagnóstico por imagen incluyen
la exposición a la radiación ionizante, reacción adversa a los medios de
contraste, exploraciones de falsos positivos y el exceso de detección.
Determinístico y estocástico son dos tipos de efectos de la exposición a
las radiaciones ionizantes por rayos X, TC o PET/TC. Los efectos
determinísticos son los que ocurren en un cierto nivel de dosis e
incluyen eventos tales como cataratas, quemaduras por radiación, etc.
Por debajo del umbral de la dosis, no se observa ningún efecto.
El diagnóstico por imagen médico está casi siempre por debajo del
umbral de efectos determinísticos. Los efectos estocásticos tienden a
ocurrir tarde y aumentan en probabilidad a medida que aumenta la
dosis, pero para los cuales no se conoce ningún límite inferior "seguro".
El efecto estocástico más preocupante en el diagnóstico por imagen
médico es la malignidad inducida por radiación. Desafortunadamente, no
hay mediciones directas disponibles para determinar el riesgo de cáncer
derivado de uno o más eventos de diagnóstico por imagen médico, por lo
que los riesgos se calculan sobre la base de otros modelos (como los
sobrevivientes de la bomba atómica). La literatura está en conflicto con
respecto al riesgo preciso de malignidades secundarias en pacientes
sometidos a procedimientos de diagnóstico por imagen médico. Se
acepta que existe un riesgo pequeño pero finito de desarrollar tumores
malignos secundarios como consecuencia de procedimientos de
diagnóstico por imagen médico, y que el riesgo sea mayor en los
pacientes jóvenes. Sin embargo, el riesgo absoluto de malignidad fatal
resultante de un procedimiento de diagnóstico por imagen médico es
muy bajo y es difícil de detectar debido a la prevalencia de cáncer en la
población y los múltiples factores que contribuyen a la oncogénesis.57 A
pesar del bajo riesgo del diagnóstico por imagen médico con radiaciones
ionizantes, se deben hacer esfuerzos para reducir al mínimo las dosis de
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
estos procedimientos, que incluyan el uso juicioso del diagnóstico por
imagen solo cuando la situación clínica lo justifique. También hay que
tener en cuenta que el daño puede surgir de la falta de diagnóstico por
imagen de un paciente, a través de la no detección de la enfermedad o
de la estadificación incorrecta.
Muchos estudios de diagnóstico por imagen hacen uso de material de
contraste suministrado por vía oral, intravenosa o rectal. El uso de
material de contraste puede mejorar el rendimiento del estudio, pero
pueden ocurrir reacciones al material de contraste, que debería ser
usado solamente cuando sea necesario. Algunos pacientes desarrollan
reacciones adversas al medio de contraste yodado intravenoso. La
mayoría de las reacciones son reacciones cutáneas leves (por ejemplo,
urticaria, picor), pero ocasionalmente las reacciones graves pueden ser
potencialmente mortales (por ejemplo, broncoespasmo, anafilaxia). Con
los materiales de contraste no iónicos actuales, el riesgo de reacción
grave es bajo, en el orden de 1: 1:170.000 inyecciones.58 Tanto el
material de contraste yodado de la TC como los materiales de contraste
basados en gadolinio de la IRM pueden afectar la función renal,
particularmente en el contexto de insuficiencia renal inicial. Los
materiales de contraste de la IRM también se han asociado con la
esclerosis sistémica nefrogénica en pacientes con insuficiencia renal.
Los centros que realizan estudios de diagnóstico por imagen con
materiales de contraste deben tener políticas para abordar el uso de
contraste en estos pacientes.
Cada prueba de diagnóstico por imagen tiene sus limitaciones en
cuanto a sensibilidad, especificidad y exactitud, que se modulan aún
más por la experiencia del médico que lo interpreta. Mientras que se
pueden producir daños por la falta de detección de un tumor o de la
recidiva de un tumor (es decir, falsos negativos), también se pueden
producir daños al paciente y gastos añadidos para el sistema médico
debido a las exploraciones de falsos positivos. La interpretación
incorrecta de un hallazgo benigno como potencialmente maligno puede
conducir a la ansiedad significativa de los pacientes, a la toma de
imágenes adicionales innecesarias y a procedimientos invasivos que
conllevan su propio riesgo de resultados adversos.
La interpretación precisa y médicamente relevante de los estudios de
diagnóstico por imagen requiere la familiaridad y la experiencia en la
modalidad de diagnóstico por imagen, la atención a los detalles en la
revisión de la imagen, el conocimiento de la biología del tumor y la
familiaridad con las opciones de tratamiento y los algoritmos. Los casos
desafiantes se abordan mejor a través de la comunicación directa, ya
sea de médico a médico o a través de un entorno de comité
multidisciplinar sobre tumores.
EL diagnóstico por imagen médico es una herramienta fundamental en
la evaluación y el manejo de los pacientes con tumores malignos. Sin
embargo, como con cualquier procedimiento médico, el diagnóstico por
imagen no está exento de riesgos para los pacientes. El uso
inapropiado de diagnóstico por imagen también ha sido identificado
como un contribuyente importante a los costos de salud en los Estados
Unidos y en todo el mundo. Por lo tanto, el diagnóstico por imagen se
debe realizar solo cuando sea clínicamente apropiado y de una manera
que reduzca los riesgos (por ejemplo, minimizando la dosis de
radiación). Un enfoque algorítmico para el uso de diagnóstico por
imagen, como el de NCCN y los Criterios de Adecuación desarrollados
por American College of Radiology,59 puede ayudar en la toma de
decisiones médicas.
Observación La observación implica el monitoreo del curso de la enfermedad con la
expectativa de entregar la terapia paliativa para el desarrollo de los
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
síntomas o un cambio de examen o PSA que sugiere que los síntomas
son inminentes. Por lo tanto, la observación difiere de la vigilancia
activa. El objetivo de la observación es mantener la calidad de vida
evitando el tratamiento no curativo cuando es poco probable que el
cáncer de próstata cause mortalidad o morbilidad significativa. La
principal ventaja de la observación es la evitación de los posibles
efectos secundarios de la terapia definitiva innecesaria o la terapia de
privación de andrógenos (androgen deprivation therapy, ADT). Pero los
pacientes pueden estar en riesgo de retención urinaria o fractura
patológica sin síntomas previos o aumento del nivel de PSA.
La observación se aplica a los hombres de edad avanzada o a
pacientes frágiles con comorbilidad que probablemente sea mayor que
el cáncer de próstata. Johansson y otros colegas60 observaron que solo
el 13 % de los hombres desarrolló metástasis 15 años después del
diagnóstico de enfermedad T0-T2, y solo el 11 % murió a causa del
cáncer de próstata. Dado que el cáncer de próstata no será tratado
para la cura en pacientes con expectativa de vida más corta, la
observación durante el mayor tiempo posible es una opción razonable
según la decisión del médico. El seguimiento debe incluir PSA y DRE
no más frecuente que cada 6 meses, pero no incluirá biopsias de
vigilancia. Cuando se desarrollan síntomas o estos son inminentes, los
pacientes pueden comenzar la ADT paliativa.
Vigilancia activa La vigilancia activa (también denominada observación, espera atenta,
manejo a la expectativa o tratamiento diferido) implica el control activo
del curso de la enfermedad, con la expectativa de intervenir si el cáncer
avanza. A diferencia de la observación, la vigilancia activa se aplica
principalmente a hombres más jóvenes con cáncer aparentemente
indolente con el objetivo de aplazar el tratamiento y sus efectos
secundarios potenciales. Como estos pacientes tienen una expectativa
de vida más prolongada, deben ser sometidos a un seguimiento
minucioso y el tratamiento debe comenzar inmediatamente en cuanto se
constate la progresión del cáncer, para no perder la oportunidad de cura.
Las ventajas de la vigilancia activa incluyen: 1) la posibilidad de evitar
los efectos secundarios de la terapia definitiva, que tal vez no sea
necesaria; (2) la conservación de la calidad de vida y las actividades
normales; (3) la garantía de que los tipos de cáncer latentes de escasa
malignidad no reciban tratamiento innecesario y (4) menos costos
iniciales. Las desventajas de la vigilancia activa incluyen: (1) la
posibilidad de perder una oportunidad de cura; 2) una posible
progresión del cáncer o metástasis antes del tratamiento; (3) el
tratamiento de un cáncer más grande o agresivo puede ser más
complejo y tener efectos secundarios más graves; 4) una posible mayor
dificultad para preservar los nervios en una prostatectomía posterior, lo
que reduciría las posibilidades de conservar la potencia después de la
cirugía; 5) mayor ansiedad por el hecho de vivir con un cáncer no
tratado;61 (6) la necesidad de exámenes médicos frecuentes y biopsias
prostáticas periódicas; (7) incertidumbre sobre la evolución natural a
largo-plazo del cáncer de próstata no tratado y (8) la falta de
determinación del momento oportuno y del valor de los estudios de
diagnóstico por imagen periódicos.
Fundamento El Panel de Pautas de NCCN sigue preocupado por los problemas del
exceso de tratamiento relacionado con el aumento de la frecuencia de
diagnóstico de cáncer de próstata a partir del uso extendido del PSA
para la detección temprana o la evaluación (ver Pautas de NCCN para
la Detección Temprana de Cáncer de Próstata).
El debate acerca de la necesidad de diagnosticar y tratar a cada hombre
que tiene cáncer de próstata es alimentado por: la alta prevalencia de
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
cáncer de próstata en la autopsia de la próstata62, la alta frecuencia de
biopsias de próstata positivas en hombres con DRE y valores de PSA en
suero normales63, el contraste entre los índices de incidencia y
mortalidad de cáncer de próstata y la necesidad de tratar a un estimado
de 37 hombres con cáncer de próstata detectado 64,65 o 100 hombres con
cáncer de próstata de bajo riesgo66 para prevenir una muerte por la
enfermedad. La controversia acerca del exceso de tratamiento del
cáncer de próstata y el valor de la detección temprana64-70 se ha
informado además en la publicación del estudio Goteborg, un subgrupo
del estudio European Randomized Study for Screening of Prostate
Cancer (ERSPC).71 Muchos creen que este estudio se aproxima mejor al
uso adecuado de PSA para la detección temprana, ya que se basó en la
población e involucró una aleatorización 1:1 de 20.000 hombres que
recibieron PSA cada 2 años y usó umbrales para biopsia prostática de
PSA >3 y >2,5 desde 2005. El seguimiento de 14 años es más largo que
el estudio europeo en total (9 años) y que el estudio prostático, pulmonar, colorrectal y ovárico (Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian,
PLCO) (11,5 años). Se diagnosticó cáncer de próstata a 12,7% del grupo
evaluado, en comparación con el 8,2% del grupo de control. La
mortalidad por cáncer de próstata fue de 0,5% en el grupo evaluado y de
0,9% en el grupo de control, lo que da una reducción acumulativa
absoluta de 40% del riesgo de muerte por cáncer de próstata (en
comparación con el 20% del ERSPC y el 0% del PLCO). Lo más
impresionante es que el 40% de los pacientes estaban originalmente
controlados mediante un monitoreo activo y el 28% seguía bajo vigilancia
activa en el momento en que se analizaron estos resultados. Para
prevenir una muerte por cáncer de próstata, sería necesario diagnosticar
y tratar a 12 hombres, en oposición al ERSPC en su totalidad, donde fue
necesario tratar a 37. Por consiguiente, la detección temprana, si se
aplica debidamente, debería reducir la mortalidad por cáncer de próstata.
No obstante, esa reducción existe a expensas del exceso de tratamiento
que puede ocurrir en tanto como el 50 % de los hombres tratados por
cáncer de próstata detectado por PSA.72
Los mejores modelos de detección y progresión de cáncer de próstata
estiman que entre el 23 % y el 42 % de todos los casos de cáncer
detectados por evaluación en EE. UU. reciben un exceso de
tratamiento73 y que la detección por PSA fue responsable de hasta
12,3 años de sesgo de anticipación diagnóstica.74 El Panel de Pautas
de NCCN respondió a estos datos en evolución con una consideración
cuidadosa sobre a qué hombres se debe recomendar la vigilancia
activa. No obstante, el Panel de Pautas de NCCN reconoce la
incertidumbre asociada con el cálculo de la probabilidad de que haya
causas de muerte en competencia, la definición de cáncer de próstata
de riesgo bajo o muy bajo, la capacidad de detectar la progresión de la
enfermedad sin comprometer la posibilidad de cura, y la posibilidad y
las consecuencias de efectos secundarios del tratamiento.
Aplicación Epstein y sus colegas75 introdujeron criterios clínicos para predecir
patológicamente el cáncer de próstata “insignificante”. El cáncer de
próstata insignificante se identifica por: estadio clínico T1c, biopsia con
puntaje de Gleason d6, presencia de la enfermedad en menos de 3
muestras de la biopsia, d50 % de afectación de cáncer de próstata en
cualquier muestra y densidad de PSA <0,15 ng/mL/g. Pese a la utilidad
de estos criterios, se advierte a los médicos tener cuidado al usarlos
como único factor para la toma de decisiones. Los estudios han
demostrado que hasta un 8 % de los tipos de cáncer que se calificaron
como insignificantes usando los criterios de Epstein no se limitaban al
órgano según los hallazgos posteriores a la cirugía.23,76 Un nuevo
nomograma podría ser mejor.77 Si bien se han propuesto muchas
variantes a esta definición (revisada por Bastian y sus colegas78), el
Panel de Pautas de NCCN llegó al consenso de que el cáncer de
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próstata insignificante, en especial cuando se detecta precozmente
mediante PSA en suero, representa una amenaza mínima para los
hombres con una expectativa de vida de menos de 20 años. La
confianza en que los estadounidenses con cáncer de próstata de muy
bajo riesgo tienen muy poco riesgo de muerte por el cáncer de próstata
se enfatiza por el sesgo de anticipación diagnóstica temprana mediante
PSA, que varía entre unos 12,3 años estimados en un hombre de
55 años y 6 años en un hombre de 75 años.74
El rol de la vigilancia activa debería aumentar, debido a la tendencia a
favor del diagnóstico en estadios precoces mediante pruebas de PSA.
No obstante, los resultados de estudios aleatorizados o de cohortes
que comparan esta estrategia de aplazamiento con el tratamiento
inmediato son variados, en parte debido a la heterogeneidad de las
poblaciones de pacientes (revisados por Sanda y Kaplan79).
En última instancia, una recomendación para la vigilancia activa debe
basarse en la ponderación individualizada cuidadosa de una serie de
factores: expectativa de vida, estado general de salud, características
de la enfermedad, efectos secundarios potenciales del tratamiento y
preferencia del paciente. La raza se perfila como otro factor importante
a considerar, ya que se ha informado que los hombres afroamericanos
que cumplen los criterios de riesgo muy bajo muestran índices mayores
de progresión y patología adversa en comparación con los hombres de
otras razas.80
Programa de Vigilancia y Criterios de Reclasificación Cada una de las principales series de vigilancia activa ha utilizado
diferentes criterios para la reclasificación.81-85 Los criterios de
reclasificación fueron cumplidos por el 23 % de los hombres con un
seguimiento promedio de 7 años en la experiencia de Toronto,83 33 %
de los hombres con un seguimiento promedio de 3 años en la
experiencia de Johns Hopkins,85 y 16 % de los hombres con un
seguimiento promedio de 3,5 años en la experiencia de UCSF82 (Tabla
1). La incertidumbre respecto a los criterios de reclasificación y el
deseo de evitar omitir una oportunidad de cura han impulsado a varios
informes del año pasado que trataron acerca de la validez de los
criterios de reclasificación habitualmente utilizados. El grupo de Toronto
demostró que un punto de activación de tiempo de duplicación de PSA
<3 años podría no ser mejorado mediante el uso de un umbral de PSA
de 10 o 20, calculando el tiempo de duplicación de PSA de varias
maneras, o velocidad de PSA >2ng/mL/año.86 El grupo de Johns
Hopkins usó una reclasificación demostrada por biopsia del patrón de
Gleason de 4 ó 5 o por un volumen de tumor aumentado según biopsia
como su único criterio de reclasificación. De 290 hombres en un
programa anual de biopsia prostática, el 35 % demostró una
reclasificación luego de un seguimiento promedio de 2,9 años.87
Lamentablemente, ni el tiempo de duplicación de PSA (AUC 0,59) ni la velocidad de PSA (AUC 0,61) se asociaron con la reclasificación de la
biopsia de próstata. Ambos grupos llegaron a la conclusión de que la
cinética del PSA no puede sustituir a la biopsia prostática periódica,
aunque el tratamiento de la mayoría de los hombres que demostraron
una reclasificación basada en la biopsia prostática impide que la
reclasificación de biopsias sea un criterio de tratamiento o de reducción
de supervivencia. Las primeras experiencias apoyan la utilización de
mpMRI en protocolos de biopsia para una mejor estratificación de los
hombres que están bajo vigilancia activa.88,89
Repetir la biopsia es útil para determinar si los elementos de
mayor- grado están evolucionando aunque los riesgos parezcan
pequeños,90 lo que puede influir en el pronóstico y, por lo tanto, en la
decisión de continuar la vigilancia activa o para proceder a la terapia
local definitiva. El tratamiento de todos los hombres que desarrollaron
un patrón 4 de Gleason en las biopsias prostáticas anuales ha evitado,
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hasta ahora, una muerte por cáncer de próstata entre los 769 hombres
en el estudio de Johns Hopkins.85 No obstante, aún no se sabe con
certeza si el tratamiento de todos quienes progresaron al patrón 4 de
Gleason era necesario. Los estudios siguen en curso para identificar
los mejores puntos gatillo cuando las intervenciones con intención
curativa aún pueden tener éxito.
El grupo de Toronto publicó que 3 pacientes murieron de cáncer de
próstata en su experiencia, que incluyó a 450 hombres.83 Estas 3
muertes llevaron a realizar una revisión de los criterios para ofrecer a
los hombres la vigilancia activa, ya que cada uno de estos 3 hombres
probablemente tenía enfermedad con metástasis al inicio de la
vigilancia activa. En 450 hombres sometidos a un seguimiento
promedio de 6,8 años, la supervivencia general fue de 78,6 % y la
supervivencia específica del cáncer de próstata fue de 92,2 %.83 Del
30 % (n=145) de los hombres en quienes hubo una progresión, el 8 %
se debió al aumento del puntaje de Gleason, el 14 % se debió a un
tiempo de duplicación de PSA de < 3 años, el 1 % se debió al
desarrollo de un nódulo prostático y el 3 % se debió a la ansiedad.
Ciento treinta y cinco de estos 145 hombres fueron tratados de la
siguiente manera: 35 con prostatectomía radical, 90 con RT con o sin
ADT y 10 con ADT únicamente. Hay un seguimiento disponible para
110 de estos hombres, y la supervivencia bioquímica a 5 años sin
progresión de la enfermedad es de solo el 62% para quienes se
sometieron a prostatectomía radical y 43% para quienes se sometieron
a radioterapia. En comparación, entre los 192 hombres en vigilancia
activa que se sometieron a un tratamiento tardío a un promedio de
2 años después del diagnóstico en la experiencia de Johns Hopkins,85
la supervivencia bioquímica a 5 años sin progresión de la enfermedad
fue de 96 % para quienes se sometieron a cirugía y de 75 % para
quienes se sometieron a radioterapia. Estas experiencias contrastaron
con la experiencia de UCSF, donde 74 hombres que sufrieron
progresión de la enfermedad bajo vigilancia activa y se sometieron a
prostatectomías radicales se compararon con 148 hombres que
coincidían según parámetros clínicos. Los dos grupos eran similares
según la clasificación patológica de Gleason, el estadio patológico y la
positividad del margen. Todos los hombres tratados mediante
prostatectomía radical luego de una progresión de la enfermedad
estando en vigilancia activa estuvieron libres de progresión bioquímica
a un seguimiento promedio de 37,5 meses, en comparación con el 97%
de los hombres en el grupo de prostatectomía radical primaria a un
seguimiento promedio de 35,5 meses.
El panel considera que existe una necesidad urgente de llevar a cabo
nuevas investigaciones clínicas acerca de los criterios para recomendar
la vigilancia activa, los criterios para la reclasificación de vigilancia activa
y el cronograma de vigilancia activa, especialmente en lo referente a las
biopsias prostáticas, que lamentablemente llegan con una carga en
aumento. La bibliografía sugiere que hasta un 7 % de los hombres que
se someten a biopsias prostáticas sufrirán un evento adverso,68 aquellos
con infección de las vías urinarias con frecuencia mostraron resistencia a
la fluoroquinolona91 y la prostatectomía radical puede transformarse en
un desafío técnico luego de múltiples conjuntos de biopsias, en especial
en lo referente a la conservación de la potencia.92
Prostatectomía Radical La prostatectomía radical es adecuada para cualquier paciente cuyo
tumor esté clínicamente limitado a la próstata. No obstante, debido a la
potencial morbilidad perioperatoria, la prostatectomía radical debe
reservarse para pacientes cuya expectativa de vida sea de 10 o
más años. Stephenson y otros colegas14 reportaron una mortalidad
específica por cáncer de próstata a 15 años baja en 12 % de los
pacientes sometidos a prostatectomía radical (5 % para pacientes de
bajo riesgo), aunque no queda claro si el pronóstico favorable se debe
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a la efectividad del procedimiento o a la baja letalidad de los tipos de
cáncer detectados en la era del PSA.
La prostatectomía radical se comparó con la espera en observación en
un ensayo aleatorizado de 695 pacientes con cáncer de próstata en
estadio inicial (en su mayoría T2).93,94 Con un seguimiento promedio de
12,8 años, los pacientes asignados al grupo de prostatectomía radical
tuvieron mejoras importantes en la supervivencia específica de la
enfermedad, la supervivencia general y el riesgo de metástasis y
progresión local.93 La reducción de la mortalidad se confirmó a los
23 años de seguimiento, con una diferencia absoluta de 11 %.94 En
general, 8 hombres debieron ser tratados para evitar la muerte; ese número se redujo a 4 para hombres de menos de 65 años. Los
resultados de este ensayo ofrecen evidencia de alta calidad para
respaldar la prostatectomía radical como opción de tratamiento.
Algunos pacientes de riesgo alto o muy alto todavía pueden
beneficiarse de la prostatectomía radical. En un análisis de 842
hombres con puntaje de Gleason de 8 a 10 en la biopsia que se
sometieron a prostatectomía radical, los predictores de resultado
desfavorable incluyen nivel de PSA superior a 10 ng/mL, estadio clínico
T2b o superior, puntaje de Gleason 9 o 10, mayor número de muestras
de biopsia con cáncer de alto grado y más de 50 % de afectación de la
muestra.95 Los pacientes sin estas características mostraron mayor
supervivencia libre de recidiva bioquímica y específica de la
enfermedad a los 10 años después de la prostatectomía radical en
comparación con aquellos con resultados desfavorables (31 % frente a
4 % y 75 % frente a 52 %, respectivamente).
La prostatectomía radical es una opción de rescate para pacientes que
experimentaron recidiva bioquímica tras RT primaria, pero la morbilidad
(incontinencia, disfunción eréctil y contractura en el cuello de la vejiga)
sigue siendo significativamente mayor que cuando la prostatectomía
radical se utiliza como terapia inicial.96,97 La supervivencia general y
específica del cáncer a los 10 años varió de 54 % a 89 % y de 70 % a
83 %, respectivamente.96 La selección del paciente es importante y la
prostatectomía de rescate solo debe ser realizada por cirujanos
altamente experimentados.
Técnicas Quirúrgicas y Efectos Adversos El control de cáncer a largo-plazo se ha logrado en la mayoría de los
pacientes, tanto con el enfoque retropúbico como con el perineal; los
cirujanos que realizan gran cantidad de procedimientos, en centros con
gran cantidad de pacientes, suelen lograr resultados superiores.98,99 Se
utiliza comúnmente la prostatectomía radical laparoscópica y asistida
por robot-, y se considera comparable a los métodos convencionales en
manos experimentadas.100,101 En un estudio de cohortes que utilizó
datos de Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)
(Vigilancia, epidemiología y resultados finales) de EE. UU. vinculados con Medicare de 8837 pacientes, la cirugía mínimamente invasiva, en
comparación con la prostatectomía radical abierta, se asoció con una
permanencia más corta en el hospital, menor necesidad de
transfusiones de sangre y menos complicaciones quirúrgicas, pero los
índices de incontinencia y disfunción eréctil fueron más altos.102 Un
segundo estudio de gran magnitud ha reportado resultados similares.103
El resultado oncológico de un método robótico en comparación con uno
abierto fue similar al evaluarse el uso de terapias adicionales102 o el
índice de márgenes quirúrgicos positivos,104 aunque aún se requiere un
seguimiento más prolongado. Un metaanálisis de 19 estudios de
observación (n=3893) notificó menores índices de pérdida de sangre y
transfusiones con las técnicas mínimamente invasivas en comparación
con la cirugía abierta.104 El riesgo de los márgenes quirúrgicos positivos
fue igual. Dos metaanálisis recientes mostraron una ventaja
estadísticamente significativa a favor de un método robótico en
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comparación con un método abierto en la recuperación de la
continencia urinaria 105 y de la potencia a los 12 meses.106
Un análisis de la evolución del Prostate Cancer Outcomes Study en
1655 hombres con cáncer de próstata localizado en comparación con
los resultados funcionales a largo plazo después de la prostatectomía
radical o RT.107 A los 2 y 5 años, los pacientes que se sometieron a
prostatectomía radical reportaron mayores índices de continencia
urinaria y función eréctil, pero índices más bajos de urgencia intestinal.
Sin embargo, no se observó diferencia significativa a los 15 años. En
un gran estudio de cohorte retrospectivo que incluyó a 32.465
pacientes, los pacientes que recibieron RT tuvieron una incidencia
menor a los 5 años de procedimientos urológicos que los que se
sometieron a prostatectomía radical, pero mayor incidencia de
internaciones, procedimientos rectales o anales, procedimientos
quirúrgicos abiertos y tumores malignos secundarios.108
El retorno de la continencia urinaria después de la prostatectomía
radical se puede mejorar conservando la uretra más allá de la cumbre
prostática y evitando daños al mecanismo del esfínter distal. La
conservación del cuello de la vejiga puede permitir una recuperación
más rápida del control urinario.109 Las constricciones anastomóticas
que aumentan el riesgo de incontinencia a largo- plazo son menos
frecuentes con las técnicas quirúrgicas modernas. La recuperación de
la función eréctil está directamente relacionada con el grado de
conservación de los nervios cavernosos, la edad en el momento de la
cirugía y la función eréctil previa a la operación. La mejora de la función
urinaria también se observó con técnicas de preservación de nervios.110
La sustitución de los nervios resecados con injertos de nervios no
parece ser eficaz para los pacientes sometidos a resección amplia de
los haces neurovasculares.111 La capacidad de mpMRI para detectar
extensión extracapsular puede ayudar en la toma de decisiones en la
cirugía preservadora del nervio.51
Disección de ganglios linfáticos pélvicos La decisión de realizar una PLND debe estar guiada por la probabilidad
de metástasis ganglionar. El Panel de Pautas de NCCN eligió 2 %
como límite de corte para la PLND, ya que esto evita el 47,7 % de las
PLND a un costo de perder el 12,1 % de ganglios linfáticos positivos.112
La PLND debe realizarse usando una técnica extendida.113,114 Una
PLND extendida incluye la extracción de todo el tejido con ganglios de
un área delimitada por la vena ilíaca externa, en sentido anterior, la
pared lateral pélvica, en sentido lateral, la pared de la vejiga, en sentido
medio, el piso de la pelvis, en sentido posterior, el ligamento de Cooper
en sentido distal y la arteria ilíaca interna en sentido proximal. La
extirpación de más ganglios linfáticos usando la técnica extendida se
ha asociado con una mayor probabilidad de encontrar metástasis en
ganglios linfáticos, proporcionando por ende una estadificación más
completa.115-117 Una ventaja de supervivencia con linfadenectomía más
extensa ha sido sugerida por varios estudios, posiblemente debido a la
eliminación de las metástasis microscópicas.116,118-120 La PLND se
puede realizar de manera segura por vía laparoscópica, robótica o
abierta, y los índices de complicaciones deben ser similar para los tres
métodos.
Radioterapia Radioterapia de Haz Externo Durante las últimas décadas, las técnicas de RT han evolucionado para
permitir la administración segura de dosis más altas de radiación.
Radioterapia conformacional 3D (3D-CRT) utiliza un programa
informático para integrar las imágenes de TC de la anatomía interna del
paciente en la posición de tratamiento, lo que permite que las dosis
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
acumuladas más altas para ser entregados con un menor riesgo de
efectos tardíos.26,121-123 La técnica 3D de segunda generación, la
radioterapia de intensidad modulada (IMRT), se utiliza cada vez más en
la práctica124 porque en comparación con 3D-CRT, reduce
significativamente el riesgo de toxicidades gastrointestinales y los
índices de tratamiento de rescate en algunos, pero no todos los
estudios, a pesar de que el costo del tratamiento se incrementa.125-128
La localización diaria de la próstata mediante radioterapia guiada por
imagen (image-guided radiation therapy, IGRT) es esencial tanto con
3D-CRT o IMRT para apuntar a la reducción del margen y lograr
precisión en el tratamiento. Las técnicas de diagnóstico por imagen,
como ecografía, fiduciales implantados, orientación y seguimiento
electromagnético o globo endorrectal, pueden mejorar los índices de
curación y disminuir las complicaciones.
Estas técnicas han permitido un aumento escalonado de dosis con
mayor seguridad, y los resultados de los ensayos aleatorizados
sugieren que el aumento escalonado de dosis está asociado con
mejores resultados bioquímicos.129-133 Kuban y sus colegas132
publicaron un análisis sobre el ensayo de aumento escalonado de
dosis de 301 pacientes con estadio T1b o T3 para el cáncer de
próstata. La ausencia de fracaso bioquímico o clínico fue mayor en el
grupo aleatorizado a 78 Gy en comparación con 70 Gy (78 % frente a
59 %, P = 0,004) con un seguimiento promedio de 8,7 años. La
diferencia fue aún mayor entre los pacientes con PSA de diagnóstico
>10 ng/mL (78 % frente a 39 %, P = 0,001). En vista de estos
hallazgos, ya no se considera adecuada la dosis de 70 Gy
convencional. Una dosis de 75,6 a 79,2 Gy en fracciones
convencionales a la próstata (con o sin vesículas seminales) es
adecuada para pacientes con cáncer de bajo-riesgo. Los pacientes de
riesgo intermedio-y alto-deben recibir dosis de hasta 81,0 Gy.125,134,135
Los regímenes de IMRT guiada por imagen moderadamente
hipofraccionada (2,4-4 Gy por fracción durante 4-6 semanas) se han
probado en ensayos aleatorizados y la eficacia y toxicidad fueron
similares a IMRT fraccionada convencionalmente.136,137 Estas técnicas
de RT pueden considerarse como una alternativa a los regímenes
fraccionados convencionalmente cuando esté indicado clínicamente.
EBRT del tumor de próstata primario muestra varias ventajas sobre la
prostatectomía radical. La RT evita complicaciones asociadas con la
cirugía, como hemorragias y efectos relacionados con transfusiones-,
así como también riesgos asociados con la anestesia, como infarto de
miocardio o embolia pulmonar. Las técnicas de CRT e IMRT 3D-están
disponibles ampliamente y son posibles para los pacientes de un
amplio rango de edades. La EBRT incluye bajo riesgo de incontinencia
urinaria y de constricción, así como también una buena probabilidad de
conservación a corto-plazo de la función eréctil.138
Entre las desventajas de la EBRT se incluyen una ronda de tratamiento
de 8 a 9 semanas. Hasta el 50% de los pacientes tienen algunos
síntomas de la vejiga o del intestino temporales durante el tratamiento.
Existe un riesgo bajo pero definido de síntomas rectales prolongados
de proctitis por radiación, y el riesgo de la disfunción eréctil aumenta
con el tiempo.138,139 Además, si el cáncer reaparece, prostatectomía
radical de rescate se asocia con un mayor riesgo de complicaciones
que la prostatectomía radical primaria.140 Las contraindicaciones de la
RT incluyen irradiación pélvica anterior, enfermedad inflamatoria activa
del recto o catéter Foley permanente. Las contraindicaciones relativas
incluyen muy poca capacidad de vejiga, diarrea crónica moderada o
grave, obstrucción de la salida vesical, que requiere una sonda
suprapúbica, y colitis ulcerosa inactiva.
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EBRT para Enfermedad Temprana La EBRT es una de las principales opciones de tratamiento para el
cáncer de próstata localizado clínicamente. El Panel de Pautas de
NCCN fue que la RT y las series quirúrgicas modernas muestran
supervivencia libre de progresión-en pacientes de bajo-riesgo tratados
con prostatectomía radical o RT. En un estudio de 3546 pacientes
tratados con braquiterapia más radioterapia externa, la supervivencia
sin enfermedad se mantuvo estable en el 73% entre 15 y 25 años de
seguimiento.141
EBRT para Pacientes de Riesgo Alto o Pacientes de Riesgo Muy Alto La EBRT ha demostrado eficacia en pacientes de riesgo alto y muy
alto. Un estudio asignó al azar 415 pacientes a EBRT sola o EBRT más
3 años de ADT.142 En otro estudio (RTOG 8531), 977 pacientes con
enfermedad T3 tratados con RT fueron aleatorizados para recibir ADT
adyuvante o ADT al momento de la recidiva.143 Otros dos ensayos
aleatorizados en fase III evaluaron ADT a largo plazo con o sin
radiación en pacientes, en su mayoría, con enfermedad T3.144,145 En los
cuatro estudios, el grupo que recibió la terapia combinada mostró mejor
supervivencia general y específica de la enfermedad en comparación
con el grupo que recibió un único tratamiento.
EBRT para Enfermedad con Ganglios Positivos Vea la sección Terapia Adyuvante o de Rescate tras Prostatectomía Radical en Recomendaciones de NCCN.
Radioterapia Corporal Estereotáctica El índice de proliferación relativamente lenta de cáncer de próstata se
refleja en una baja relación ±/² ,146 más comúnmente reportada entre 1
y 4. Estos valores son similares a los de la mucosa rectal. Debido a que
la relación ±/² para el cáncer de próstata es similar o más baja que en
los tejidos circundantes responsables de la mayor parte de la toxicidad
que se informa en relación con la RT, los campos y cronogramas de
tratamiento por radiación correctamente diseñados utilizando
regímenes hipofraccionados deberían resultar en índices de control del
cáncer similares sin un riesgo más elevado de toxicidad tardía.
La radioterapia corporal estereotáctica (stereotactic body radiotherapy,
SBRT) es una técnica de tratamiento emergente que emite radiación
altamente conformal, de alta dosis en 5 o menos fracciones de
tratamiento, que son seguras para administrar solo con la entrega
precisa, guiada por imagen.147 La serie de una única institución con
seguimiento promedio de hasta 6 años informó una excelente
supervivencia libre de progresión bioquímica y toxicidad temprana
similar (vejiga, recto y la calidad de vida) en comparación con las
técnicas de radiación estándar.146-152 De acuerdo con un análisis
combinado de los ensayos en fase II, la supervivencia libre de recidiva
bioquímica a 5 años es del 95%, 84% y 81% para pacientes de riesgo
bajo, intermedio y alto, respectivamente.153 La SBRT puede
considerarse como una alternativa prudente a regímenes fraccionados
convencionalmente en las clínicas con tecnología, instalaciones y
experiencia clínica adecuadas. Se requieren datos de pronóstico de
estudios de múltiples instituciones y con un seguimiento más
prolongado para evaluar los resultados a largo plazo, especialmente
porque la toxicidad tardía, en teoría, puede ser peor en regímenes
hipofraccionados que en regímenes con fraccionamiento convencional
(1,8-2,0 Gy por fracción). Un estudio retrospectivo de 4005 pacientes
reportó mayor toxicidad genitourinaria a los 24 meses después de la
SBRT que la IMRT (44% frente a 36%; P = 0,001).154
Braquiterapia La braquiterapia se utiliza tradicionalmente para los casos de bajo
riesgo, ya que los estudios anteriores encontraron que es menos
efectiva que la EBRT para la enfermedad de alto riesgo.6,155 Sin
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
embargo, el aumento de la evidencia sugiere que los avances técnicos
en la braquiterapia pueden proporcionar un papel para la braquiterapia
contemporánea en el cáncer de próstata localizado y localmente
avanzado de alto riesgo.156 La braquiterapia implica la colocación de
fuentes radiactivas en el tejido prostático. Actualmente, existen dos
métodos para la braquiterapia de próstata: índice de dosis baja (LDR) e
índice de dosis alta (HDR).
Braquiterapia de Dosis Baja La braquiterapia de dosis baja consiste en la colocación de implantes
permanentes de semillas en la próstata. El corto alcance de la radiación
emitida por estas fuentes de baja-energía permite administrar niveles
de dosis adecuados para el cáncer dentro de la próstata, a la vez que
se puede evitar la irradiación excesiva en la vejiga y el recto. Las
técnicas actuales de braquiterapia intentan mejorar la colocación de la
semilla radiactiva y la distribución de la dosis de radiación.
La ventaja de la braquiterapia es que el tratamiento se completa en 1
día, y se resta poco tiempo a las actividades normales. En los
pacientes adecuados, los índices de control del cáncer-parecen
comparables a los de la cirugía (más de 90%) para los tumores de
bajo-riesgo con seguimiento a plazo medio-.157 Además, el riesgo de
incontinencia es mínimo en pacientes sin resección transuretral de la
próstata (transurethral resection of the prostate, TURP) previa, y la
función eréctil se conserva a corto plazo.139 Las desventajas de la
braquiterapia incluyen la necesidad de anestesia general y el riesgo de
retención urinaria aguda. Los síntomas de evacuación irritante pueden
persistir por hasta 1 año después del implante. El riesgo de
incontinencia es mayor luego de una TURP debido a la retención
aguda y a las contracturas del cuello vesical, y muchos pacientes
desarrollan disfunción eréctil progresiva en el transcurso de
algunos años. La IMRT causa menos toxicidad genitourinaria aguda y
tardía, y la ausencia de fracaso bioquímico similar comparada con
implantes permanentes de yodo-125 o paladio-103.158,159
La braquiterapia permanente como monoterapia está indicada para
pacientes con cáncer de bajo-riesgo (cT1c–T2a, Gleason de grado 2-6,
PSA <10 ng/mL) y pacientes seleccionados con cáncer de riesgo
intermedio de bajo volumen. La braquiterapia se puede combinar con
ERBT (45 Gy) con o sin ADT neoadyuvante para el cáncer de riesgo
intermedio, pero el índice de complicaciones aumenta.160,161 Los
pacientes con cáncer de alto- riesgo generalmente se consideran malos
candidatos para la braquiterapia permanente sola.
Los pacientes con próstatas muy grandes o muy pequeñas, con
síntomas de obstrucción de salida vesical (puntaje internacional de
síntomas prostáticos alto), o una TURP anterior no son candidatos
ideales para la braquiterapia. Para estos pacientes, el implante puede
ser más difícil y existe un mayor riesgo de efectos secundarios. La ADT
neoadyuvante se puede utilizar para reducir el tamaño de la próstata a
un tamaño aceptable; sin embargo, se esperaría el aumento de la
toxicidad de la ADT y el tamaño de la próstata no se reduzcan. Debe
realizarse una dosimetría luego del-implante para documentar la
calidad del mismo.162 Las dosis recetadas recomendadas para
monoterapia son 145 Gy para yodo-125 y 125 Gy para paladio-103.
Braquiterapia de Dosis Alta La braquiterapia de dosis alta, que consiste en la inserción temporaria
de una fuente de radiación, es un método más nuevo que proporciona
una dosis de “estímulo” junto con la EBRT para pacientes con alto
riesgo de recidiva. La combinación de EBRT (40-50 Gy) y braquiterapia
de dosis alta permite el aumento escalonado de la dosis al mismo
tiempo que se minimiza la toxicidad aguda o tardía en pacientes con
cáncer localizado de alto riesgo o localmente avanzado.163-166 Los
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estudios han demostrado un riesgo más bajo de recidiva con la
braquiterapia como complemento de la EBRT.167-169 Un análisis de una
cohorte de 12.745 pacientes de alto riesgo determinó que el
tratamiento con braquiterapia (HR, 0,66; 95 % IC, 0,49-0,86) o
braquiterapia más EBRT (HR, 0,77; 95 % IC, 0,66-0,90) redujo la
mortalidad específica por la enfermedad en comparación con la EBRT
sola.170 Las dosis de estímulo habitualmente utilizadas incluyen 2
fracciones de 9,5 - 11,5 Gy, 3 fracciones de 5,5 - 7,5 Gy o 4 fracciones
de 4,0 - 6,0 Gy. Un régimen de uso común para el tratamiento con HDR
solo incluye 2 fracciones de 13,5 Gy.
La adición de ADT (2 o 3 años) a la braquiterapia y EBRT es común
para pacientes con alto riesgo de recidiva. El resultado del tratamiento
trimodal es excelente, con una supervivencia libre de progresión a
9 años y supervivencia específica de la enfermedad que alcanza el
87% y 91%, respectivamente.171,172 Sin embargo, no queda claro si el
componente ADT contribuye a la mejora de resultados. D’Amico y otros
colegas estudiaron una cohorte de 1342 pacientes con PSA de más de
20 ng/mL y enfermedad clínica T3/T4 y/o puntaje de Gleason de 8 a
10.173 La adición de EBRT o ADT a la braquiterapia no otorgó una
ventaja respecto a la braquiterapia sola. El uso de las tres modalidades
redujo la mortalidad específica por cáncer de próstata en comparación
con la braquiterapia sola (HR ajustado 0,32; IC 95 %, 0,14-0,73). Otros
análisis no encontraron una mejoría en el índice de fracaso cuando se
añadió ADT a la braquiterapia y EBRT.174,175
Se ha observado que dos grupos exhibieron un menor riesgo de
frecuencia, urgencia urinaria y dolor rectal con braquiterapia HDR en
comparación con braquiterapia LDR (implante de semillas
permanente).176,177 Vargas y sus colegas178 informaron que la
braquiterapia HDR resultó en un menor riesgo de disfunción eréctil que
braquiterapia LDR.
Terapia de Protones La radioterapia de haz de protones se ha utilizado para tratar a
pacientes con cáncer desde la década de 1950. Los defensores de la
terapia de protones argumentan que esta forma de radioterapia puede
tener ventajas sobre las radiaciones basadas en rayos X (fotones) en
ciertas circunstancias clínicas. Las terapias basadas en rayos X, como
la IMRT y la terapia de protones, pueden administrar dosis altamente
conformales a la próstata. Las terapias basadas en protones
entregarán dosis menores de radiación a algunos de los tejidos
normales circundantes, como los músculos, los huesos, los vasos y la
grasa que no estén inmediatamente adyacentes a la próstata. Estos
tejidos no contribuyen de forma rutinaria a la morbilidad de la radiación
de próstata, son relativamente resistentes a la lesión por radiación y,
así, el beneficio de reducir la dosis a estos tipos de tejidos normales, no
críticos no ha sido evidente. Las estructuras normales críticas
adyacentes a la próstata que pueden crear morbilidad para el
tratamiento del cáncer de próstata incluyen la vejiga, el recto, los haces
neurovasculares y, ocasionalmente, el intestino delgado.
El peso de la evidencia actual sobre la morbilidad del tratamiento del
cáncer de próstata apoya la noción de que el volumen del recto y la
vejiga que recibe altas dosis de radiación radiobiológica cerca de la
dosis de radiación prescrita es lo que explica la probabilidad de
morbilidad del tratamiento a largo plazo, en lugar de un mayor volumen
de exposiciones a dosis bajas. Se han realizado numerosos estudios
dosimétricos tratando de comparar los planes de IMRT basada en
rayos X con los planes de terapia de protones para ilustrar cómo un tipo
de tratamiento u otro se puede utilizar para preservar la vejiga o el recto
de las partes de dosis más altas de la exposición. Estos estudios
pueden sufrir de los prejuicios y el talento de los investigadores en la
planificación y la creación de modelos informáticos de deposición de
dosis para un tratamiento sobre el otro.179 Aunque los estudios
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dosimétricos in silico pueden sugerir que la planificación del tratamiento
adecuado puede hacer que un plan de IMRT supere a un plan de
terapia de protones y viceversa, no predicen con exactitud los criterios
de valoración clínicamente significativos.
Recientemente, se han publicado algunos estudios comparativos de
eficacia de toxicidad clínicamente significativos. Varias comparaciones
entre los hombres tratados con terapia de protones o EBRT muestran
índices de toxicidad temprana similares.180,181 Un informe de un solo
centro de datos recogidos prospectivamente sobre la calidad de vida
para la terapia de protones a los 3 meses, 12 meses y> 2 años
después del tratamiento reveló problemas significativos relacionados
con incontinencia, disfunción intestinal e impotencia. 180 En ese informe,
solo el 28% de los hombres con función eréctil normal mantuvo la
función eréctil normal después de la terapia. Una comparación
prospectiva de la calidad de vida de los resultados informados por los
pacientes utilizando el instrumento EPIC entre IMRT (204 pacientes) y
la terapia de protones (1234 pacientes) concluyó que "No se
observaron diferencias en los cambios de puntajes resumidos para los
dominios intestino, incontinencia urinaria, irritación/obstrucción urinaria
y sexual entre las 2 cohortes" después de 2 años de seguimiento.182 El
análisis retrospectivo comparativo de la eficacia hasta la fecha que
compara IMRT con la terapia de protones se ha realizado utilizando
datos de reclamos de SEER-Medicare para los siguientes criterios de
valoración a largo plazo: morbilidad gastrointestinal, incontinencia
urinaria, morbilidad de incontinencia urinaria, disfunción sexual y
fracturas de cadera.183 Con un seguimiento de 80 meses y utilizando
puntaje de propensión y análisis instrumental variable, los autores
concluyeron que los hombres que recibieron terapia IMRT tuvieron
estadística y significativamente menor morbilidad gastrointestinal que
los pacientes que recibieron terapia de protones, mientras que los
índices de incontinencia urinaria, morbilidad de incontinencia urinaria,
disfunción sexual, fracturas de cadera y terapias contra el cáncer
adicionales fueron estadísticamente idénticos entre las cohortes.
Los costos asociados con la construcción de instalaciones de rayos de
protones y el tratamiento con rayos de protones son altos en
comparación con el gasto de la construcción y el uso de la práctica
común basada en acelerador lineal de fotones.181 American Society of
Radiation Oncology (ASTRO) ha evaluado la terapia de protones y ha
creado un modelo de política para apoyar la posición de la sociedad en
la cobertura de pago para la terapia de protones. La política actual de
ASTRO establece que "La terapia de protones para el tratamiento
primario de cáncer de próstata solo se debe realizar en el contexto de
un ensayo clínico prospectivo o de registro".184,185
Un ensayo aleatorizado prospectivo en curso está acumulando pacientes
y comparando la terapia de protones de próstata con la IMRT de
próstata. El Panel de NCCN cree que no hay pruebas claras que
respalden un beneficio o decremento de la terapia de protones sobre la
IMRT, ya sea para la eficacia del tratamiento o toxicidad a largo plazo. La
terapia de protones convencionalmente fraccionada para la próstata
puede considerarse una alternativa razonable a regímenes basados en
rayos X en las clínicas con tecnología, física y experiencia clínica
apropiadas.
Radiación para Metástasis Distante La radiación es un medio efectivo de paliar la metástasis en los huesos
por cáncer de próstata. En mayo de 2013, la Administración de Drogas
y Alimentos (FDA) aprobó el dicloruro de radio-223, un agente
radiactivo emisor de partículas alfa. Este radiofármaco, el primero de su
clase, fue aprobado para el tratamiento del cáncer de próstata
metastásico recidivante tras castración (castration-recurrent prostate
cancer, CRPC) en pacientes con metástasis ósea sintomática y sin
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enfermedad metastásica visceral detectada. La aprobación se basó en
los datos clínicos de un ensayo en fase III, aleatorizado y multicéntrico
(ALSYMPCA) que incluyó 921 hombres con CRPC sintomático, 2 o
más metástasis óseas y sin enfermedad metastásica visceral
detectada.186 El cincuenta y siete por ciento de los pacientes habían
recibido docetaxel previamente y todos los pacientes recibieron la
mejor atención de apoyo. Los pacientes fueron aleatorizados en una
proporción de 2:1 para recibir 6 inyecciones intravenosas de radio-223
mensuales o placebo. En comparación con el placebo, el radio-223
mejoró significativamente la supervivencia general (mediana de 14,9
meses frente a 11,3 meses; HR, 0,70; IC del 95%, 0,058-0.83; P
<0,001) y extendió el tiempo hasta el primer evento relacionado con el
esqueleto (skeletal-related event, SRE) (mediana de 15,6 meses frente
a 9,8 meses). La toxicidad hematológica de grado 3/4 fue baja (3%
neutropenia, 6% trombocitopenia, 13% anemia), probablemente debido
al bajo rango de radiactividad.186 La eliminación fecal del agente causó, en general, efectos secundarios no hematológicos leves, como
náuseas, diarrea y vómitos.
Los radiofármacos emisores de partículas beta son una opción eficaz y
adecuada para pacientes con enfermedad metastásica ampliamente
diseminada, en particular si ya no son candidatos para una
quimioterapia eficaz.187 Como muchos pacientes tienen dolor óseo
multifocal, el tratamiento sistémico de las metástasis óseas ofrece la
posibilidad de aliviar el dolor con mínimos efectos secundarios.
A diferencia del agente emisor de partículas alfa, radio-223, los
emisores de partículas beta no proporcionan una ventaja en cuanto a la
supervivencia y son paliativos. Los radiofármacos desarrollados para el
tratamiento de metástasis dolorosa en los huesos que se usan con más
frecuencia para el cáncer de próstata incluyen estroncio-89 (89Sr) y
samario-153 (153Sm).188
Las metástasis óseas sintomáticas aisladas pueden ser manejadas con
EBRT. Los estudios recientes han confirmado la práctica común en
Canadá y Europa del manejo del cáncer de próstata con metástasis
ósea con una breve ronda de radioterapia. Una breve ronda de 8 Gy es
tan eficaz como 30 Gy en 10 fracciones, y es menos costosa.189 En un
ensayo aleatorizado de 898 pacientes con metástasis ósea, en el grupo
de 8 Gy se observó con menor frecuencia una toxicidad aguda de
grado 2 a 4 (10%) en comparación con el grupo de 30 Gy (17%) (P =
0,002); sin embargo, el índice de retratamiento fue más alto en el grupo
de 8 Gy (18%) que en el grupo de 30 Gy (9%) (P < 0,001).190 En otro
estudio de 425 pacientes con metástasis óseas dolorosas, una dosis
única de 8 Gy no fue inferior a 20 Gy en múltiples fracciones en
términos de respuesta general al tratamiento del dolor.191 La mayoría
de los pacientes debe manejarse con una fracción única de 8 Gy en
casos de metástasis no vertebral, según las pautas terapéuticas de
American College of Radiology.187
Otras Terapias Locales La criocirugía, también conocida como crioterapia o crioablación, es
una terapia en evolución, mínimamente invasiva, que logra dañar el
tejido tumoral mediante congelamiento local. El índice de ausencia de
enfermedad bioquímica informado a los 5 años después de la
crioterapia varió de 65% a 92% en los pacientes de bajo riesgo
utilizando diferentes definiciones de fracaso bioquímico.192 Un informe
sugiere que la crioterapia y la prostatectomía radical dan resultados
oncológicos similares para el cáncer de próstata unilateral.193 Un
estudio realizado por Donnelly y colegas194 aleatorizó 244 hombres con
enfermedad T2 o T3 a crioterapia o RT. Todos los pacientes recibieron
ADT neoadyuvante. No se observaron diferencias en la supervivencia
general o sin enfermedad a los 3 años. Los pacientes que recibieron
crioterapia refirieron mayor disminución de la función sexual.195 Para
los pacientes con cáncer localmente avanzado, la crioablación se
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asoció con un índice menor de ausencia de progresión bioquímica a los
8 años en comparación con EBRT en un pequeño ensayo de 62
pacientes, aunque la supervivencia general y específica de la
enfermedad fue similar.196
Otras terapias locales emergentes, como ultrasonido de alta intensidad
(HIFU) y fotodinámica vascular dirigida (VTP), también requieren mayor
estudio.197
Terapia de Privación de Andrógenos La ADT se administra como terapia sistémica primaria en la
enfermedad avanzada o como terapia
neoadyuvante/concomitante/adyuvante en combinación con la
radiación en el cáncer de próstata localizado o localmente avanzado.
Tipos de ADT La ADT se puede realizar mediante orquiectomía bilateral (castración
quirúrgica) o una hormona liberadora de hormona luteinizante
(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH, también conocida
como hormona liberadora de gonadotropina o GnRH) agonista o
antagonista (castración médica), que son igualmente eficaces. En los pacientes con metástasis evidentes que están en riesgo de desarrollar
los síntomas asociados con la llamarada de la testosterona con
agonista LHRH inicial sola, la terapia antiandrógenos debe preceder o
se coadministra con agonista de la LHRH durante al menos 7 días para
disminuir la unión al ligando del receptor de andrógenos.198,199 Los
antagonistas de LHRH inhiben rápida y directamente la liberación de
los andrógenos, a diferencia de los agonistas de LHRH, que
inicialmente estimulan los receptores de LHRH antes de llevar a
hipogonadismo. Por lo tanto, no hay una suba inicial asociada con
estos agentes y no se requiere la coadministración de antiandrógeno.
La castración médica o quirúrgica combinada con un antiandrógeno se
conoce como bloqueo de andrógeno combinado (combined androgen
blockade, CAB). No hay estudios prospectivos aleatorizados que hayan
demostrado una ventaja de supervivencia con CAB sobre el uso de
serie de un agonista LHRH y un antiandrógeno.200 Los datos de un
metaanálisis sugieren que la bicalutamida puede proporcionar una
mejora relativa incremental en la supervivencia general de 5% a 20%
con respecto a la monoterapia con agonistas LHRH, pero se requiere
un ensayo clínico para probar esta hipótesis.201,202 Una disrupción
completa del eje de andrógenos (finasterida o dutasterida,
antiandrógenos, además de la castración médica o quirúrgica) ofrece
poco o ningún beneficio en comparación con la castración sola.203
La monoterapia con antiandrógenos parece ser menos eficaz que la
castración médica o quirúrgica y no se recomienda como ADT primaria.
ADT para Pacientes de Riesgo Bajo En la comunidad, la ADT se ha usado comúnmente como terapia
primaria para enfermedad en estadio temprano y de bajo riesgo, en
especial en adultos mayores. Esta práctica ha sido cuestionada por un gran estudio de cohortes de 66.717 hombres mayores con tumores
T1-T2.204 No se observó ningún beneficio de supervivencia a los
15 años en pacientes que recibieron ADT en comparación con la
observación sola. Del mismo modo, otro estudio de cohorte de 15.170
hombres diagnosticados con cáncer de próstata clínicamente
localizado que no fueron tratados con terapia de intención curativa
informó que la ADT primaria no aportó un beneficio en la
supervivencia después de ajustar las variables demográficas y
clínicas.205 La ADT para pacientes con cáncer de próstata en estadio
temprano no debe ser una práctica de rutina.
ADT para pacientes con riesgo intermedio La adición de ADT a corto plazo a la radiación mejora mejoró la
supervivencia general y específica del cáncer en tres ensayos
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aleatorizados con 20% a 60% de los hombres con cáncer de próstata
de riesgo intermedio (Tran Tasman Radiation Oncology Group [TROG]
9601, Dana Farber Cancer Institute [DFCI] 95096 y Radiation Therapy
Oncology Group [RTOG] 9408).206-208 Solo se observó un beneficio para
la supervivencia específica del cáncer en un cuarto ensayo que incluyó
en su mayoría hombres con enfermedad de alto riesgo (RTOG
8610).209 La adición de ADT de corta duración a la RT en hombres con
enfermedad de riesgo intermedio es una opción.
ADT para pacientes de alto riesgo o muy alto riesgo Como se discutió en el Radioterapia sección, ADT combinado con RT
es un tratamiento primario efectivo para pacientes con alto riesgo o
riesgo muy alto. La terapia combinada se asoció consistentemente con
la mejora específica de la enfermedad y la supervivencia general en
comparación con el tratamiento de modalidad única en estudios
aleatorizados en fase III.142-145
La evidencia en aumento favorece a la ADT
neoadyuvante/concurrente/adyuvante a largo plazo frente a la de corto
plazo para pacientes de alto riesgo. El ensayo RTOG 9202 incluyó
1521 pacientes con cáncer de próstata T2c-T4 que recibieron 4 meses
de ADT antes y durante la RT.210 Fueron asignados al azar sin más
tratamiento o con 2 años adicionales de ADT. A los 10 años, el grupo a
largo plazo fue superior en todos los criterios de valoración, excepto en
la supervivencia general. Un análisis de un subgrupo de pacientes con
puntaje de Gleason de entre 8 y 10 descubrió una ventaja en la
supervivencia general de la ADT a largo plazo (32% frente a 45%, P =
0,0061). La Organización Europea para la Investigación y Tratamiento
del Cáncer (EORTC) 22,961 ensayo también mostró una supervivencia
superior cuando se añadieron 2,5 años de ADT para RT dado con 6
meses de ADT en 970 pacientes, la mayoría de los cuales tenían T2c-
enfermedad T3, N0.211 En un análisis secundario de RTOG 8531 que
indicó ADT de por vida, aquellos que siguieron el protocolo tuvieron
mejor índice de supervivencia que los que suspendieron la ADT a los
5 años.212
ADT adyuvante después de la prostatectomía radical Neoadyuvante o adyuvante ADT generalmente confiere ningún
beneficio adicional en los hombres que han sido sometidos a
prostatectomía radical.213 El papel de la ADT adyuvante después de la
prostatectomía radical se limita a los casos en que se encuentran los
ganglios linfáticos pélvicos positivos, a pesar de los informes en este
ámbito revelan resultados mixtos. Messing y otros colegas asignaron
aleatoriamente a ADT inmediata u observación a pacientes a quienes
se les descubrieron ganglios linfáticos positivos al momento de la
prostatectomía radical.214 Con un seguimiento promedio-de 11,9 años,
quienes recibieron ADT inmediata tuvieron una mejoría importante de la
supervivencia general (HR = 1,84; IC 95%, 1,01-3,35). Sin embargo, un
metaanálisis dio como resultado una recomendación contra la ADT
para cáncer de próstata con metástasis en ganglios linfáticos en las pautas ASCO.200 Un análisis en una cohorte de 731 hombres con
ganglios positivos no logró demostrar un beneficio en la supervivencia
de la ADT iniciada dentro de los 4 meses posteriores a una
prostatectomía radical en comparación con la observación.215
Monoterapia antiandrógenos (bicalutamida) después de terminar el
tratamiento primario fue investigado como terapia adyuvante en
pacientes con cáncer de próstata localizado o localmente avanzado,
pero los resultados no apoya su uso en este contexto.216,217
ADT para Recidiva Bioquímica Los pacientes con un nivel de PSA en aumento y sin evidencias
sintomáticas o clínicas de cáncer luego de un tratamiento definitivo
representan un dilema terapéutico respecto al rol de la ADT. Algunos
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de estos pacientes, en última instancia, morirán debido a su cáncer. El
momento de ADT para los pacientes cuya única evidencia de cáncer es
un aumento del PSA está influenciado por la velocidad de PSA, la
ansiedad del paciente, los efectos secundarios a corto- y largo- plazo
de la ADT y las comorbilidades subyacentes del paciente. Aunque sea
temprana, la ADT sostenida es aceptable; una alternativa es la
observación atenta hasta que el cáncer avance; en ese momento
deberán tenerse en cuenta las opciones terapéuticas adecuadas. Una
ADT temprana puede resultar mejor que una terapia tardía, aunque las
definiciones de temprano y tardío (es decir, qué nivel de PSA)
continúan siendo controvertidos. Como el beneficio de la ADT no queda
claro,200 el tratamiento debe personalizarse hasta que se completen los
estudios definitivos. Es preciso instar a los pacientes con un PSA
elevado y/o un tiempo de duplicación de PSA más corto (rápida
velocidad de PSA) y una expectativa de vida por otra parte larga a
tener en cuenta la ADT cuanto antes.
Intermitente Versus ADT continua (no metastásico) ADT se asocia con efectos secundarios importantes, que generalmente
aumentan con la duración del tratamiento. Intermitente ADT es un
enfoque basado en la premisa de que los ciclos de privación de
andrógenos, seguido de reexposición pueden retrasar "andrógeno
independencia," reducir la morbilidad del tratamiento, y mejorar la
calidad de vida.218,219
El juicio PR.7 liderada por Canadá proporciona la mejor fase III de datos
hasta la fecha comparando ADT intermitente y continua en pacientes no
metastásicos que experimentan fracaso bioquímico. Crook y sus
colegas220 aleatorizaron 1386 pacientes con PSA >3 ng/mL después de
la radioterapia para ADT intermitente o continua. Con una mediana de
seguimiento de 6,9 años, el enfoque intermitente no fue inferior a ADT
continua con respecto a la supervivencia general (8,8 frente a 9,1 años,
respectivamente; HR, 1,02; IC del 95%, 0,86-1,21). Más pacientes
murieron a causa de cáncer de próstata en el grupo de ADT intermitente
(120 de 690 pacientes) que en el grupo de ADT continua (94 de 696
pacientes), pero esto se equilibra con más muertes no debido a cáncer
de próstata en el grupo de ADT continua. La función física, la fatiga, los
problemas urinarios, los sofocos, la libido y la disfunción eréctil
mostraron mejoría modesta en el grupo de ADT intermitente.
La población de ensayo fue heterogénea, por lo que aún no está claro
cuál de estos pacientes asintomáticos se benefició del tratamiento. Es
posible que muchos de estos pacientes pudieran haber retrasado ADT
sin daño. La población de prueba tenía una baja carga de la
enfermedad y el 59% de las muertes en el juicio no se relaciona con el
cáncer de próstata. Seguimiento de más de 6,9 años puedan ser
necesarios para las muertes de enfermedades específicas a las
muertes fuera de balance por otras causas.
Un análisis de regresión de Cox no planificado del ensayo mostraron
mostró que los hombres con puntaje de Gleason >7 en el grupo de
ADT continua tuvieron una mediana de supervivencia (8 años) de 14
meses más que los que tienen el mismo puntaje de Gleason en el
grupo de ADT intermitente (6,8 años).220 Las advertencias de este
análisis son que la patología no fue revisada en el centro y que el
estudio no fue diseñado para detectar una pequeña diferencia con base
en el puntaje de Gleason.
La consideración para elegir intermitente o continua ADT Si la ADT va a ser administrada a todos, la ADT intermitente es una
opción razonable con base en la no inferioridad en el ensayo NCIC PR-
7. Sin embargo, aquellos con un puntaje de Gleason de 8 o más deben
considerar ADT continua sobre intermitente debido a la diferencia de 14
meses en la mediana de supervivencia a favor del grupo de CAD.221 En
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esta situación, los pacientes deben tener la opción de ponderar los
efectos de la IMD en la calidad de la vida contra el posible impacto en
la supervivencia.
ADT para Nodal o enfermedad metastásica El ensayo EORTC 30846, asignados al azar 234 pacientes con
ganglios positivos no tratados previamente con inmediata versus tardía
ADT.222 A los 13 años, los autores notificaron una supervivencia similar
en ambos grupos, aunque el estudio no logró demostrar superioridad.
ADT es el estándar de oro del tratamiento inicial para los pacientes con
enfermedad metastásica en el momento de presentación.200 Un valor
de PSA de 4 ng / ml o menos después de 7 meses de ADT se asocia
con una mejor supervivencia de los pacientes recién diagnosticados
con cáncer de próstata metastásico.223
Intermitente Versus ADT continua (metastásico) Hussain y sus colegas224 llevado a cabo el ensayo SWOG (Southwest
Oncology Group) 9346 para comparar ADT intermitente y continua en
pacientes metastásicos. Después de 7 meses de ADT inducción, 1.535
pacientes cuyo PSA bajó a 4 ng / ml o por debajo (lo que demuestra la
sensibilidad de andrógenos) fueron asignados al azar a ADT
intermitente o continua. Con una mediana de seguimiento de 9,8 años,
la mediana de supervivencia fue de 5,1 años para el grupo de TPA
intermitente y 5,8 años para el grupo de TPA continua. La razón de
riesgo de muerte con ADT intermitente fue de 1,10 con un intervalo de
confianza del 90% entre 0,99 y 1,23, que superó el límite superior
especificado previamente de 1,20 para no inferioridad. Los autores
señalaron que los resultados de supervivencia no fueron concluyentes,
y que el riesgo de mortalidad 20% mayor con el enfoque intermitente no
se pueden descartar. El estudio demostró una mejor función eréctil y
salud mental en los pacientes que recibieron ADT intermitente a los 3
meses, pero la diferencia se hizo insignificante a partir de entonces,
muy probablemente debido a la contaminación de las evaluaciones de
los pacientes del grupo intermitente que eran en realidad volvieron a
ADT en los momentos preespecificados.
En un análisis post hoc de la estratificación de la prueba, los pacientes
con enfermedad mínima tuvieron una supervivencia media de 5,4 años,
cuando la recepción intermitente ADT frente a 6,9 años al recibir
continua ADT (HR, 1,19; IC del 95%, 0,98-1,43).224 La mediana de
supervivencia fue de 4,9 años en el grupo de TPA intermitente en
comparación con 4,4 años en el grupo de ADT continua para los
pacientes con enfermedad extensa (HR, 1,02; IC del 95%, 0,85-1,22).
Estos análisis de subgrupos son generadores de hipótesis.
Dos metaanálisis sobre los ensayos aleatorizados controlados no
informaron ninguna diferencia en la supervivencia entre la ADT
intermitente y continua.225,226
Consideraciones para elegir la ADT intermitente o continua Todos los pacientes con enfermedad metastásica deben ser tratados
inicialmente con ADT. Después de 7 meses de ADT, los pacientes se
les puede asignar una categoría de riesgo basado en el valor de PSA
en ese punto de tiempo223: Bajo riesgo se define por un PSA inferior a
0,2 ng / ml (mediana de supervivencia de 75 meses); riesgo intermedio
se define por PSA entre 0,2 y 4,0 ng / ml (mediana de supervivencia 44
meses), y de alto riesgo se define por PSA superior a 4,0 ng / ml
(mediana de supervivencia 13 meses). Aquellos pacientes que tienen
pocos o ningún síntoma relacionado con ADT después de 7 meses de
tratamiento no se beneficiarán de ADT intermitente en términos de
calidad de vida, y por lo tanto, la terapia continua tiene sentido, ya que
es más fácil de administrar.221 Sin embargo, para aquellos pacientes
con efectos secundarios significativos que afectan la calidad de vida,
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intermitente ADT se debe considerar para aquellos con riesgo bajo o
intermedio después de una discusión sobre el impacto en la
supervivencia. Las personas con enfermedad de alto riesgo
probablemente tienen la enfermedad temprana resistente castración y
deben permanecer en ADT. Una última consideración se basa en un
análisis de subgrupos de S9346 que sugiere que los que se presentan
inicialmente con dolor tienen una mejor supervivencia en continuo de la
terapia intermitente.
Efectos adversos de los ADT Tradicional La ADT tiene diversos efectos adversos entre los que se incluyen
sofocos, ruborización, inestabilidad vasomotora, osteoporosis, mayor
incidencia de fracturas clínicas, obesidad, resistencia a la insulina,
alteraciones lipídicas y mayor riesgo de diabetes, lesiones agudas en el
riñón y enfermedad cardiovascular.227-229 En general, los efectos
secundarios de la ADT continua aumentan con la duración del
tratamiento. Los pacientes y sus proveedores de atención médica
deben estar al tanto de estos riesgos antes del tratamiento.
Salud ósea Durante ADT La ADT se asocia con un mayor riesgo de fracturas clínicas. En
estudios basados en grandes poblaciones, por ejemplo, la ADT se
asoció con un aumento relativo del riesgo de fracturas de entre el 21 y
el 54%.230-232 La mayor duración del tratamiento confirió un mayor
riesgo de fracturas. La edad y la comorbilidad también se asociaron con
una mayor incidencia de fracturas. ADT aumenta el recambio óseo y
disminuye la densidad mineral ósea,233-236 un sustituto para el riesgo de
fractura en pacientes con enfermedad no metastásica. La densidad
mineral ósea de la cadera y la columna disminuye aproximadamente
2 % a 3 % por año durante la terapia inicial. La mayoría de los estudios
han informado que la densidad mineral ósea sigue disminuyendo a
ritmo constante durante la terapia a largo plazo. La ADT reduce
significativamente la masa muscular,237 y la sarcopenia relacionada con
el tratamiento parece contribuir con la fragilidad y el aumento del riesgo
de caídas en hombres adultos mayores.
El Panel de Pautas de NCCN recomienda la detección y el tratamiento
de la osteoporosis según las pautas para la población general de la
National Osteoporosis Foundation.238 Las pautas de la National
Osteoporosis Foundation incluyen: (1) complementos de calcio
(1200 mg diarios) y vitamina D3 (800-1000 UI diarias) para todos los
hombres mayores de 50 años; y (2) tratamiento adicional para hombres
cuando la probabilidad de fractura de cadera a 10 años es de e 3 % o
la probabilidad de una fractura grave relacionada con la osteoporosis a
10 años es de e 20 %. El riesgo de fractura puede evaluarse usando el
algoritmo FRAX®, recientemente lanzado por la OMS.239 La ADT debe
considerarse “osteoporosis secundaria” al usar el algoritmo FRAX®.
Anteriores ensayos controlados, de asignación aleatoria, han
demostrado que los bifosfonatos aumentan la densidad mineral ósea,
un sucedáneo para el riesgo de fractura, durante la ADT.240-242 En 2011,
la FDA aprobó el denosumab como tratamiento para prevenir la pérdida
de hueso y fracturas durante el ADT. El denosumab se une e inhibe al
receptor activador del NF-κLigando B (RANKL), que disminuyen la
función de los osteoclastos y retrasar la resorción ósea generalizada y
la destrucción ósea local. La aprobación se basó en un estudio en fase
III donde 1468 pacientes con cáncer de próstata no metastásico fueron
aleatorizados para someterse a ADT o recibir denosumab o placebo
dos veces al año. A los 24 meses, el denosumab aumentó la densidad
mineral ósea un 6,7 % y redujo las fracturas (1,5 % frente a 3,9 %) en comparación con el placebo.243 El denosumab también fue aprobado
para la prevención de SRE en pacientes con metástasis ósea (vea
Quimioterapia e inmunoterapia).
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Actualmente, el tratamiento con denosumab (60 mg cada 6 meses),
ácido zoledrónico (5 mg IV por año) o alendronato (70 mg orales por
semana) se recomienda cuando el riesgo absoluto de fractura amerita la
farmacoterapia. La International Society for Clinical Densitometry
recomienda una absorciometría de rayos X de energía dual (dual-energy
x-ray absorptiometry, DEXA) inicial antes del comienzo de la terapia y
una DEXA de seguimiento después de un año de terapia para controlar
la respuesta. No se recomienda el uso de marcadores bioquímicos de
recambio óseo. Actualmente, no hay pautas que establezcan la
frecuencia óptima para la prueba de vitamina D; no obstante, los niveles
de vitamina D se pueden medir cuando se obtiene la DEXA.
Diabetes y afección cardiaca En un estudio basado en población de referencia, la ADT se asoció con
una mayor incidencia de diabetes y enfermedad cardiovascular.244
Después de controlar por otras variables, como la edad y la
comorbilidad, ADT con un agonista de la GnRH se asoció con un mayor riesgo de diabetes de nueva (HR, 1,44; P <0,001), enfermedad de la
arteria coronaria (HR, 1,16; P <0,001), y el infarto de miocardio (HR,
1,11; P = 0,03). Los estudios que han evaluado la posible relación entre
la ADT y la mortalidad cardiovascular arrojaron diversos
resultados.209,244-250
Varios mecanismos podrían contribuir a un mayor riesgo de diabetes y
enfermedad cardiovascular durante la ADT. La ADT aumenta la masa
adiposa y reduce la masa corporal magra.237,251,252 ADT con un agonista
de la GnRH aumenta los niveles de insulina plasmática en ayunas253,254
y disminuye la sensibilidad a la insulina.255 La ADT también aumenta
los niveles de colesterol y triglicéridos en suero.253,256
La enfermedad cardiovascular y la diabetes son causas principales de
morbimortalidad en la población general. Sobre la base de los efectos
metabólicos adversos observados de la ADT y la asociación entre la
ADT y una mayor incidencia de diabetes y enfermedad cardiovascular,
se recomiendan la evaluación y la intervención para prevenir o tratar la
diabetes y la enfermedad cardiovascular para hombres que reciban ADT.
Aún no se sabe con certeza si las estrategias de evaluación, prevención
y tratamiento de la diabetes y la enfermedad cardiovascular en hombres
que reciben ADT deben diferir de las de la población general.
Terapia hormonal para el CRPC La mayoría de los hombres con enfermedad avanzada con el tiempo
dejan de responder a la ADT tradicional y se clasifican como castración
recurrente (también denominado resistente a la castración). La
investigación ha demostrado la mejora de la síntesis de andrógenos
autocrina y / o paracrina en el microambiente tumoral de los hombres
que recibieron ADT.257,258 Esto demuestra la importancia de la
señalización de andrógenos a partir de fuentes no gonadales en CRPC,
que anteriormente se consideraban resistentes a otras terapias
hormonales. El desarrollo de nuevos agentes hormonales que demuestran la eficacia en el entorno metastásico CRPC cambió
drásticamente el paradigma de tratamiento CRPC.
Acetato de abiraterona En abril de 2011, la FDA aprobó el inhibidor de síntesis de andrógenos,
acetato de abiraterona, en combinación con prednisona de dosis baja,
para el tratamiento de hombres con CRPC metastásico que habían
recibido anteriormente quimioterapia con docetaxel.
La aprobación de la FDA en el entorno posterior a docetaxel se basó
en los resultados de un ensayo en fase III, aleatorizado, controlado con
placebo (COU-AA-301) en hombres con CRPC metastásico
previamente tratados con regímenes que contienen docetaxel.259,260 Los
pacientes fueron aleatorizados para recibir 1000 mg de acetato de
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abiraterona por vía oral, una vez al día (N=797) o un placebo una vez al
día (N=398), y ambos grupos recibieron prednisona diariamente. En el
análisis final, la supervivencia media fue de 15,8 frente a 11,2 meses
en el grupo de abiraterona y placebo, respectivamente (HR, 0,74; IC del
95%, 0,64-0,86; P <0,0001).260 Tiempo hasta la progresión radiográfica,
la disminución de PSA, y la paliación del dolor también se han
mejorado por el acetato de abiraterona.260,261
La aprobación de la FDA antes de la terapia con docetaxel se llevó a
cabo el 10 de diciembre de 2012 y se basó en un ensayo en fase III,
aleatorizado, que comparó el acetato de abiraterona y la prednisona
(n=546) frente a la prednisona sola (n=542) en hombres con CRPC
metastásico asintomático o mínimamente sintomático.262 La mayoría de
los hombres que participaron en el ensayo no recibían narcóticos para
el dolor causado por el cáncer y ninguno tenía enfermedad visceral
metastásica ni exposición previa a ketoconazol. El criterio de valoración
coprimario de la supervivencia sin progresión radiográfica fue mejorado
por el tratamiento de 8,3 a 16,5 meses (HR, 0,53; P < 0,001). La
supervivencia general fue mejorada por el tratamiento de 27,2 meses a
no alcanzada (HR, 0,75; P = 0,01), pero esto no alcanzó la relevancia
estadística preespecificada. Los criterios de valoración secundarios
clave de tiempo hasta el deterioro sintomático, tiempo hasta el inicio de
la quimioterapia, tiempo hasta la progresión del dolor y supervivencia
sin progresión de PSA mejoraron significativamente con el tratamiento
con abiraterona. La disminución de PSA (62 % frente a 24 % con
>50 % de disminución) y las respuestas radiográficas (36 % frente a
16 % respuestas RECIST) fueron más comunes.
Las reacciones adversas más comunes que se observaron con acetato
de abiraterona/prednisona (>5 %) fueron fatiga (39 %); molestias en la
espalda o las articulaciones (28 %-32 %); edema periférico (28 %);
diarrea, náuseas o constipación (22 %); hipocaliemia (17 %);
hipofosfatemia (24 %); fibrilación auricular (4 %); molestias musculares
(14 %); sofocos (22 %); infección de las vías urinarias; tos; hipertensión
(22 %, hipertensión grave 4 %); frecuencia urinaria y nicturia; dispepsia
o infección de las vías respiratorias. Las reacciones adversas más
comunes a medicamentos que resultaron en la suspensión del fármaco
fueron aumento de aspartato aminotransferasa y/o alanina
aminotransferasa (11 %-12 %) o afecciones cardiacas (19 %, de
gravedad en 6 %). Esto amerita el control de la función hepática, de los
niveles de potasio y fosfato, y mediciones de presión sanguínea de
forma mensual, al menos inicialmente, durante la terapia con acetato
de abiraterona/prednisona. También se recomienda la evaluación
dirigida a los síntomas de afecciones cardiacas, en especial en
pacientes con enfermedad cardiovascular preexistente.
Enzalutamida El 31 de agosto de 2012, la FDA aprobó enzalutamida, un
antiandrógeno para el tratamiento de hombres con metastásico CRPC que habían recibido quimioterapia con docetaxel antes. La aprobación
se basa en los resultados del ensayo aleatorizado en fase 3 controlado
con placebo (AFFIRM).263 En el ensayo AFFIRM, 1199 hombres fueron
aleatorizados para recibir enzalutamida o placebo en una proporción de
2:1 y el criterio de valoración primario fue la supervivencia general. La
supervivencia promedio se mejoró con enzalutamida de 13,6 a 18,4
meses (HR, 0,63; P < 0,001). La supervivencia ha mejorado en todos
los subgrupos analizados. Los criterios de valoración secundarios
también mejoraron significativamente, que incluyeron la proporción de
hombres con disminución de PSA de >50 % (54 % frente a 2 %),
respuesta radiográfica (29 % frente a 4 %), supervivencia sin
progresión radiográfica (8,3 frente a 2,9 meses) y tiempo hasta el
primer SRE (16,7 frente a 13,3 meses). La calidad de vida medida a
través de encuestas validadas mejoró con enzalutamida en
comparación con el placebo. Los efectos adversos fueron leves e
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incluyeron fatiga (34 % frente a 29 %), diarrea (21 % frente a 18 %),
sofocos (20 % frente a 10 %), dolor de cabeza (12 % frente a 6 %) y
convulsiones (0,6 % frente a 0 %). No se observaron diferencias en la
incidencia de afecciones cardiacas entre los grupos. Se administra una
dosis de 160 mg de enzalutamida al día. Los pacientes del estudio
AFFIRM permanecieron en la terapia agonista/antagonista de GnRH y
pudieron recibir medicación suplementaria para los huesos. El riesgo
de convulsiones en la etiqueta Enzalutamida FDA fue de 0,9% frente a
0,6% en el manuscrito.263,264
Otro estudio en fase III estudió la enzalutamida en el entorno previo a la
quimioterapia. El estudio asignó aleatoriamente PREVALECERÁ 1717
pacientes con cáncer de próstata metastásico sin quimioterapia previa
a Enzalutamida o placebo diariamente.265 El estudio se detuvo antes de
tiempo debido a los beneficios observados en el grupo activo. En
comparación con el grupo placebo, el grupo enzalutamida mostró
mejoría en la supervivencia libre de progresión (65% frente a 14%; P
<0,001) y la supervivencia general (72% frente a 63%; P <0,001).
También se observaron mejoras en todos los criterios de valoración
secundarios (por ejemplo, el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia o
primer evento relacionado con el esqueleto).
Por lo tanto, la enzalutamida representa una opción de tratamiento para
los hombres con CRPC metastásico antes y después de docetaxel, y
es una opción razonable en los hombres que no son candidatos para la
quimioterapia.
Quimioterapia e Inmunoterapia La investigación reciente ha ampliado las opciones terapéuticas para
pacientes con CRPC metastásico, dependiendo de la presencia o
ausencia de síntomas.
Docetaxel Dos estudios en fase III, aleatorizados han evaluado los regímenes
basados en docetaxel-en enfermedad sintomática o de progresión
rápida (TAX 327 y SWOG 9916).266-268 El estudio TAX 327 comparó
docetaxel (cada tres semanas o semanalmente) más prednisona con
mitoxantrona más prednisona en 1006 hombres.267 Docetaxel cada 3
semanas resultó en una supervivencia promedio general más alta que
la mitoxantrona (18,9 frente a 16,5 meses; P = 0,009). Este beneficio
de supervivencia se mantuvo después de un seguimiento
prolongado.268 El estudio SWOG 9916 también mostró una mayor
supervivencia con docetaxel cuando se combinó con estramustina en
comparación con mitoxantrona más prednisona.266 Docetaxel está
aprobado por la FDA para el CRPC metastásico. El régimen estándar
es cada 3 semanas. Una alternativa a cada semana docetaxel 3 es un
régimen de dos veces por semana de 50 mg / m2. Este régimen se
basa en una gran fase 2 aleatorizado de 346 hombres con metastásico
CRPC asignados al azar a cualquiera de los dos cada 2 semanas o
docetaxel cada 3 semanas docetaxel, cada uno con el mantenimiento
de ADT y prednisona. 269 Los hombres tratados con el régimen cada 2
semanas sobrevivieron una media de 19,5 meses en comparación con
17,0 meses con el régimen de cada 3 semanas (p = 0,015). El índice
de tiempo hasta la progresión y descenso del PSA se favoreció con la
terapia cada 2 semanas. La tolerabilidad fue mejorada con docetaxel
cada 2 semanas; el índice de neutropenia febril fue del 4% frente al
14% y otras toxicidades, y la calidad de vida en general fue similar.
Cabazitaxel En junio de 2010, la FDA aprobó el cabazitaxel, un derivado de taxano
semisintético, para los hombres con CRPC metastásico previamente
tratados con un régimen que contenía docetaxel. Un ensayo
internacional aleatorizado en fase III271 aleatorizado 755 hombres con
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CRPC metastásico progresivo para recibir cabazitaxel 25 mg / m2 o
mitoxantrona 12 mg / m2, Cada uno con prednisona diaria. Se observó
una mejora de la supervivencia general de 2,4 meses con cabazitaxel
en comparación con mitoxantrona (HR, 0,72; P < 0,0001). Se
sopesaron la mejoría de la supervivencia y un índice de muerte tóxica
más alto con cabazitaxel (4,9% frente a 1,9%), que se debió en gran
parte a las diferencias en los índices de sepsis e insuficiencia renal. Se
observó neutropenia febril en 7,5% de los hombres tratados con
cabazitaxel frente a 1,3% de los hombres tratados con mitoxantrona.
Las incidencias de diarrea grave (6%), fatiga (5%), náusea y vómitos
(2%), anemia (11%) y trombocitopenia (4%) también fueron más altas
en los hombres tratados con cabazitaxel, lo que indicó la necesidad de
vigilancia y tratamiento o profilaxis en este entorno, para prevenir la
neutropenia febril. El beneficio de supervivencia se mantuvo en un
análisis actualizado con una mediana de seguimiento de 25,5 meses.272
Sipuleucel-T En abril de 2010, sipuleucel-T se convirtió en el primero de una nueva clase de agentes inmunoterapéuticos oncológicos en ser aprobado por
la FDA. Esta “vacuna” autóloga para el cáncer implica la recolección de
la fracción de glóbulos blancos que contiene células con presencia de
antígeno de cada paciente, la exposición de las células a la fosfatasa
ácida prostática - factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos (proteína de fusión recombinante PAP-GM-CSF) - y la
posterior reinfusión de las células. El estudio fundamental fue un
ensayo en fase III, aleatorizado, multicéntrico y doble ciego
(D9902B).273 Se aleatorizaron 512 pacientes con CRPC metastásico
mínimamente sintomático o asintomático, en una proporción 2 a 1, para
recibir sipuleucel-T o un placebo. La supervivencia media en el grupo
de la vacuna fue de 25,8 meses, comparada con 21,7 meses en el
grupo de control. El tratamiento con sipuleucel-T resultó en una
reducción del riesgo de mortalidad de 22% (HR = 0,78; IC 95%, 0,61-
0,98; P = 0,03). Entre las complicaciones comunes se incluyeron
escalofríos leves a moderados (54,1 %), pirexia (29,3 %) y dolor de
cabeza (16,0 %), que inusualmente fueron transitorios.
Agentes relacionados con la salud ósea en el CRPC En un estudio realizado en varios centros, se asignaron aleatoriamente
643 hombres con CRPC y metástasis en los huesos, asintomática o
con mínimos síntomas, para recibir ácido zoledrónico cada 3 semanas
o un placebo.274 A los 15 meses, un menor número de hombres en el
grupo de ácido zoledrónico 4 mg que los hombres en el grupo de
placebo tuvieron SRE (33% frente a 44%; P = 0,02). Una actualización
a los 24 meses también reveló un aumento de la mediana de tiempo
hasta el primer ERE (488 días frente a 321 días; P = 0,01).275 No se
encontraron diferencias significativas en la supervivencia general. Otros
bisfosfonatos no han demostrado ser eficaces para la prevención de
complicaciones esqueléticas relacionadas con la enfermedad.
Se comparó denosumab con el ácido zoledrónico en un estudio
aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo realizado en
hombres con CRPC.276 La incidencia absoluta de SRE fue similar en
ambos grupos; no obstante, el tiempo promedio hasta el primer SRE se
retrasó 3,6 meses con denosumab en comparación con el ácido
zoledrónico (20,7 frente a 17,1 meses; P = 0,0002 para no inferioridad,
P = 0,008 para superioridad). Los índices de SRE importantes con
denosumab fueron similares a los del ácido zoledrónico e incluyeron
compresión de la médula espinal (3 % frente a 4 %), necesidad de
radiación (19 % frente a 21 %) y fractura patológica (14 % frente a
15 %).
Las toxicidades relacionadas con el tratamiento reportadas para el
ácido zoledrónico y denosumab fueron similares, e incluyeron
hipocalcemia (más común con denosumab, 13% frente a 6%),
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Índice de Pautas de NCCN Índice de Próstata
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
artralgias y osteonecrosis mandibular (osteonecrosis of the jaw, [ONJ];
entre 1 y 2% de incidencia). La mayoría de los pacientes que
desarrollan ONJ, aunque no todos, tienen problemas dentales
preexistentes.277
Recomendaciones de NCCN Diagnóstico Inicial de Cáncer de Próstata La sospecha inicial de cáncer de próstata se basa en un DRE anormal
o un nivel de PSA elevado. Un Panel de Pautas de NCCN separado ha
escrito pautas para la detección temprana del cáncer de próstata (ver
Pautas de NCCN para la Detección Temprana del Cáncer de Próstata). El diagnóstico definitivo requiere de biopsias de próstata, por lo general
realizadas por el urólogo utilizando una aguja guiada por ecografía
transrectal (TRUS). Un anatomopatólogo asigna una calificación de
Gleason primaria y secundaria a la muestra de la biopsia. La
estadificación clínica se basa en la clasificación TNM 2009 de AJCC
Staging Manual, 7a edición.278 No obstante, las recomendaciones de
tratamiento de NCCN se basan en la estratificación de riesgos más que
en la agrupación de pronósticos del AJCC.
Los informes (protocolos) sinópticos de anatomía patológica son útiles
para reportar resultados de exámenes de muestras quirúrgicas; estos
informes ayudan a los anatomopatólogos a proporcionar información
clínicamente útil y relevante. El Panel de Pautas de NCCN está a favor
de informes sinópticos de College of American Pathologists (CAP) que
cumplen los requisitos de la Comisión sobre el Cáncer.279
Evaluación Clínica Inicial y Evaluación de Estadificación Para pacientes con una expectativa de vida de 5 años o menos sin
síntomas clínicos, es posible que se retrasen los demás análisis o el
tratamiento hasta que se presenten los síntomas. Si hay presencia de
factores de alto riesgo (cánceres voluminosos T3-T4 o puntaje de
Gleason 8-10) para el desarrollo de hidronefrosis o metástasis dentro
de los 5 años, se puede considerar ADT o RT. Los pacientes con
cáncer avanzado podrían ser candidatos para observación si los
riesgos y complicaciones de la terapia se considerasen mayores que el
beneficio en términos de vida prolongada o calidad de vida mejorada.
Para pacientes sintomáticos y/o aquellos con una expectativa de vida
de más de 5 años, es adecuada una gammagrafía ósea si tuvieran algo
de lo siguiente: 1) enfermedad T1 con PSA de más de 20 ng/ml o
enfermedad T2 con PSA de más de 10 ng/ml;280 2) un puntaje de
Gleason de 8 o más, 3) tumores T3 a T4; o 4) enfermedad sintomática.
Se recomienda una TC pélvica o IRM si hubiera enfermedad T3 o T4, o
si la enfermedad T1 o T2 y un nomograma indicaran una probabilidad
de más de 10 % de ganglios linfáticos afectados, aunque tal vez no
valga la pena, desde el punto de vista económico, realizar los estudios
de estadificación hasta que la probabilidad de ganglios linfáticos
positivos llegue al 45 %.281 Es preciso tener en cuenta una biopsia para
evaluar con más profundidad los hallazgos ganglionares sospechosos.
Para todos los demás pacientes, no es necesario hacer más estudios
de diagnóstico por imagen con fines de estadificación. El panel de
NCCN expresó la preocupación por el uso inadecuado de diagnóstico
por imagen mediante PET en la comunidad. FDG PET o fluoruro no se
recomienda para la evaluación inicial.
Los estudios de estadificación se usan para clasificar a los pacientes
según su riesgo de recidiva o progresión/recidiva de la enfermedad
entre los que tienen enfermedad clínicamente localizada y tienen
riesgo muy bajo, bajo, intermedio o alto, o los que tienen enfermedad
localmente avanzada con riesgo muy alto, o los que tienen
enfermedad metastásica.
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Índice de Pautas de NCCN Índice de Próstata
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
Riesgo Muy Bajo Los hombres con todas las siguientes características de tumores se
clasifican en el grupo de muy bajo riesgo: estadio clínico T1c, puntaje
de Gleason d6 en la biopsia, PSA <10 ng/mL, presencia de la
enfermedad en menos de 3 muestras de la biopsia, afectación de
cáncer de próstata d50% en cualquier muestra y densidad de PSA
<0,15 ng/mL/g. Teniendo en cuenta los posibles efectos secundarios de
la terapia definitiva, los hombres de este grupo que tienen una
expectativa de vida estimada de menos de 10 años deben someterse a
observación (monitoreo no más a menudo que cada 6 meses). A
diferencia de la vigilancia activa, los horarios de observación no
incluyen las biopsias. Los hombres con un riesgo muy bajo y una
expectativa de vida de 10 a 20 años deben someterse a vigilancia
activa. Para los pacientes que cumplen los criterios de muy bajo riesgo,
pero que tienen una expectativa de vida de 20 años o más, el Panel de
NCCN acordó que la vigilancia activa, RT o braquiterapia, o la
prostatectomía radical son opciones viables.
Bajo Riesgo Las Pautas de NCCN definen el grupo de bajo riesgo como pacientes
con tumores en estadio T1 a T2a, puntaje de Gleason bajo (d6) y nivel
de PSA sérico por debajo de 10 ng/mL. Se recomienda observación para
los hombres con cáncer de próstata de bajo-riesgo y expectativa de vida
de menos de 10 años. Si la expectativa de vida del paciente es de
10 años o más, las opciones iniciales de tratamiento incluyen:
1) vigilancia activa; 2) EBRT o braquiterapia; o 3) prostatectomía radical
con o sin un PLND si la probabilidad predicha de compromiso de los
ganglios linfáticos pélvicos es del 2% o mayor. La ADT como tratamiento
primario para el cáncer de próstata localizado no mejora la supervivencia
y no está recomendada por el Panel de Pautas de NCCN.
En este momento, la crioterapia u otros tratamientos locales no se
recomiendan como tratamiento primario de rutina para el cáncer de
próstata localizado, debido a la falta de datos a largo plazo que
comparen estos tratamientos a la radiación o la prostatectomía radical.
Riesgo Intermedio Las Pautas de NCCN definen el grupo de riesgo intermedio-como
pacientes con cualquier tipo de cáncer T2b a T2c, puntaje de Gleason
7 o valor de PSA de 10 a 20 ng/mL. Los pacientes con múltiples
factores adversos pueden cambiarse a la categoría de alto-riesgo.
Las opciones para los pacientes con una expectativa de vida inferior a
10 años incluyen: 1) observación; 2) EBRT con o sin ADT (4 a 6
meses), y con o sin braquiterapia; 3) braquiterapia para pacientes
seleccionados con enfermedad de bajo volumen.
Opciones de tratamiento inicial para pacientes con una supervivencia
esperada de 10 años o más son: 1) prostatectomía radical, que incluye
una LDNP si la probabilidad predicha de metástasis en los ganglios
linfáticos es del 2% o mayor; 2) EBRT con o sin 4 a 6 meses de ADT, y
con o sin braquiterapia; 3) braquiterapia para pacientes seleccionados
con factores favorables (cT1c, Gleason 7, bajo volumen). La vigilancia
activa no se recomienda para los pacientes con una expectativa de vida
de >10 años (categoría 1).
Alto Riesgo Los hombres con cáncer de próstata clínicamente localizado en estadio
T3a, puntaje de Gleason 8 a 10 o nivel de PSA superior a 20 ng/mL
son clasificados por el Panel de Pautas de NCCN como de alto riesgo.
Los pacientes con múltiples factores adversos pueden cambiarse a la
categoría de riesgo muy alto-. El tratamiento de elección es la EBRT en
conjunción con 2 a 3 años de ADT (categoría 1); ADT sola es
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insuficiente. En particular, los pacientes con bajo volumen, orden de la
radiación del tumor local intensiva de alta calidad combinados con
típicamente 2 o 3 años de ADT. La combinación de radioterapia externa
y la braquiterapia, con o sin ADT (por lo general 2 o 3 años), es otra
opción de tratamiento primario. No obstante, la duración óptima de la
ADT en este entorno aún no está clara.
La prostatectomía radical con PLND sigue siendo una opción como un
subconjunto de los hombres en el grupo de alto riesgo pueden
beneficiarse de la cirugía.
Muy Alto Riesgo Los pacientes con riesgo muy alto (localmente avanzado) están
definidos por las Pautas de NCCN como aquellos con estadio clínico
T3b a T4, patrón de Gleason primario 5 o más de 4 muestras con
puntaje de Gleason de 8 a 10.282 Las opciones de este grupo incluyen:
1) EBRT y ADT a largo plazo (categoría 1); 2) EBRT más braquiterapia
con o sin ADT a largo plazo; 3) prostatectomía radical más PLND en
pacientes seleccionados sin fijación a órganos adyacentes; o 4) ADT
para los pacientes que no son elegibles para el tratamiento definitivo.
Enfermedad Nodal y Metastásica ADT o RT del tumor primario más 2 o 3 años de ADT son opciones
para los pacientes diagnosticados con enfermedad N1 en la
presentación. Enfermedad ganglionar positiva identificada durante la
prostatectomía se trata en Terapia Adyuvante o de Rescate tras Prostatectomía Radical.
La ADT se recomienda para pacientes con cáncer M1.
Monitoreo de Enfermedades Para los pacientes que optan por la vigilancia activa, un programa de
vigilancia activa adecuada incluye una determinación de PSA no más a
menudo que cada 6 meses, a menos que esté clínicamente indicado, el
examen rectal digital no más a menudo que cada 12 meses, salvo que
se indique clínicamente, y repetir la biopsia de próstata no más
frecuentemente que cada 12 meses, a menos que esté clínicamente
indicado. Una repetición de la biopsia de próstata dentro de los 6 meses
del diagnóstico está indicada si la biopsia inicial fue de menos de 10
muestras o si los resultados de la evaluación muestran discordancia.
Los parámetros confiables de la progresión del cáncer de próstata
aguardan los resultados de los ensayos clínicos en curso. Un cambio
en el examen de la próstata o aumento en el nivel de PSA puede llevar
a la consideración de la repetición de la biopsia según el criterio del
médico. Una repetición de la biopsia se puede considerar tan a menudo
como cada año para evaluar la progresión de la enfermedad. Repetir
las biopsias no está indicado cuando la expectativa de vida es de menos de 10 años o cuando los hombres están en observación. Se
puede considerar la MpMRI para excluir la presencia de cáncer anterior
si el nivel de PSA aumenta y biopsia prostática sistemática sigue
siendo negativa.283 El tiempo de duplicación de PSA no se considera lo
suficientemente confiable como para ser utilizado solo para detectar la
progresión de la enfermedad.284
Si la repetición de la biopsia muestra enfermedad con puntaje de
Gleason 4 o 5 o si se encuentra tumor en un mayor número de
muestras o en un porcentaje más alto de una muestra dada, la
progresión del cáncer puede haber ocurrido.
Para los pacientes tratados inicialmente con la intención de curar, un
nivel de PSA sérico debe determinarse cada 6 a 12 meses para los
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primeros 5 años y luego anualmente. Se puede requerir una prueba de
PSA cada 3 meses para hombres con alto riesgo de recidiva. Cuando
el cáncer de próstata se repitió después de la prostatectomía radical,
Pound y sus colegas encontraron que el 45% de los pacientes
experimentaron recidiva dentro de los primeros 2 años, el 77% dentro
de los primeros 5 años, y el 96% en 10 años.285 Debido a la recidiva
local puede dar lugar a una elevada morbilidad y puede, en casos
raros, se producen en ausencia de una elevación del PSA, un tacto
rectal anual también es adecuado para monitorizar la recidiva del
cáncer de próstata, así como para detectar el cáncer colorrectal. Del
mismo modo, después de RT, la monitorización de los niveles séricos
de PSA se recomienda cada 6 meses durante los primeros 5 años y
luego anualmente y un tacto rectal se recomienda anualmente. El
médico puede optar por omitir el DRE si los niveles de PSA
permanecen indetectables.
La intensidad de la monitorización clínica para los pacientes que
presentan enfermedad metastásica positiva o nodal se determina por la
respuesta a ADT inicial, radioterapia o ambas. La evaluación de
seguimiento-de estos pacientes debe incluir un análisis físico y de los
antecedentes, DRE y determinación del PSA (PSA determination,
PSADT) cada 3 a 6 meses según el criterio clínico. El riesgo relativo de
metástasis ósea o muerte aumenta a medida que disminuye el PSADT.
Parece que hay un punto de inflexión importante en una PSADT de 8
meses. El diagnóstico por imagen de los huesos se debe realizar con
mayor frecuencia en estos hombres.286
Los pacientes que reciben tratamiento con ADT médica o quirúrgica
corren riesgo de tener o desarrollar osteoporosis. Se debe considerar
un estudio de línea de base de la densidad mineral ósea para estos
pacientes. Se recomienda una complementación con calcio (500 mg) y
vitamina D (400 UI). En hombres osteopénicos/osteoporósicos, debe
tenerse en cuenta una terapia con bifosfonato.
Se debe monitorear el desarrollo de los síntomas en los pacientes en
observación en intervalos de 6 a 12 meses. Se puede evaluar el PSA,
la función renal y la masa de glóbulos rojos.
Terapia Adyuvante o de Rescate Luego de Prostatectomía Radical Terapia Adyuvante La mayoría de los pacientes que se someten a una prostatectomía
radical quedan curados del cáncer de próstata. No obstante, algunos
hombres sufren fracasos patológicos o bioquímicos. Es difícil
seleccionar adecuadamente a los hombres para radioterapia adyuvante
o de rescate. Sin embargo, los ensayos recientemente publicados
ofrecen evidencia de alto nivel que puede utilizarse para aconsejar más
adecuadamente a los pacientes. Thompson y otros colegas reportaron
los resultados del estudio SWOG 8794, en el que se inscribieron 425
hombres con cáncer extraprostático tratado con prostatectomía radical.
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir RT adyuvante o la atención habitual, y el seguimiento ha alcanzado una media de
12,6 años.287 El informe inicial del estudio reveló que RT adyuvante
redujo el riesgo de progresión bioquímica y recidiva de la
enfermedad.288 Una actualización informó supervivencia sin fracaso
bioquímico mejorada a 10 años para los pacientes de alto riesgo
(vesícula seminal positiva) que reciben radiación adyuvante después de
la prostatectomía en comparación con la observación (36% frente a
12%; P = 0,001).289
Otro ensayo aleatorizado llevado a cabo por EORTC290 comparó la
observación después de la prostatectomía con la RT adyuvante en
1005 pacientes. Todos los pacientes tenían extensión extraprostática
y/o márgenes quirúrgicos positivos. La supervivencia sin progresión
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bioquímica a 5 años mejoró significativamente con la RT en
comparación con la observación en pacientes con márgenes
quirúrgicos positivos (78% frente a 49%), pero no se observaron
beneficios para pacientes con márgenes quirúrgicos negativos.
Un estudio realizado en Alemania por Wiegel y sus colegas informó los
resultados sobre 268 pacientes.291 Todos los participantes presentaron
enfermedad pT3 y niveles de PSA indetectables luego de una
prostatectomía radical. La radiación posoperatoria mejoró 5 años la
supervivencia libre de progresión bioquímica en comparación con la
observación sola (72% frente a 54%; HR, 0,53; IC del 95%, 0,37-0,79).
En conjunto, estos resultados del ensayo sugieren que el
seguimiento-continuo de esta serie de pacientes puede mostrar una
ventaja de supervivencia.
A pesar de que la observación después de la prostatectomía radical es
adecuada, la EBRT adyuvante después de la recuperación de la
operación (por lo general, dentro de 1 año) es probablemente
beneficiosa en los hombres con laboratorio adverso o características
patológicas, que incluyen márgenes quirúrgicos positivos, invasión de
vesículas seminales y/o extensión extracapsular, según lo
recomendado por la pauta de American Urological Association (AUA) y
ASTRO.292 Los márgenes quirúrgicos positivos son desfavorables,
especialmente si son difusos (afectación de margen de >10 mm o e3
sitios de positividad) o están asociados con niveles séricos de PSA
persistentes. Los volúmenes de destino definidos incluyen el lecho
prostático.293 El valor de la irradiación pélvica completa no está claro
debido a la falta de beneficio en la supervivencia sin progresión en 2
ensayos (RTOG 9413 y GETUG 01);294-296 puede ser apropiada para
pacientes seleccionados.
Se deben considerar varias opciones de manejo si se encuentran
ganglios positivos durante o después de la prostatectomía radical. ADT
es una opción de categoría 1. Otra opción es la observación, que es
una recomendación categoría 2A para pacientes de muy bajo riesgo o
de bajo riesgo, pero categoría 2B para los pacientes con riesgo
intermedio, alto o muy alto. Una tercera opción es la adición de EBRT
pélvica a ADT (categoría 2B). Esto se basa en estudios retrospectivos
que demuestran una mejor supervivencia libre de recidiva bioquímica y
supervivencia específica del cáncer con RT y ADT tras prostatectomía
en comparación con ADT adyuvante sola en pacientes con metástasis
en los ganglios linfáticos.297,298
Recidiva Bioquímica Varios estudios retrospectivos han evaluado el valor predictivo de
diferentes combinaciones de los niveles de PSA antes del tratamiento,
los puntajes de Gleason, el tiempo de duplicación de PSA y la
presencia o ausencia de márgenes quirúrgicos positivos.299-303 Una gran revisión retrospectiva de 501 pacientes que recibieron radioterapia de
rescate para PSA detectable y en aumento después de la
prostatectomía radical302 mostró que los factores predictivos de la
progresión fueron el puntaje de Gleason de 8 a 10, nivel de PSA
antes-de RT superior a 2 ng/mL, invasión de vesículas seminales,
márgenes quirúrgicos negativos y tiempo de duplicación de PSA de 10
meses o menos. Sin embargo, la separación de los hombres en los que
probablemente tienen recidiva local frente a la enfermedad sistémica, y
por lo tanto la respuesta a la radiación posoperatoria, no ha
demostrado que es posible para los pacientes individuales utilizando
criterios clínicos y patológicos.304 Lamentablemente, la administración
de RT adyuvante o de rescate se vuelve tanto terapéutica como de
diagnóstico: la respuesta de PSA indica la persistencia o recidiva local.
El retraso en la recidiva bioquímica requiere reestadificación y un
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
nomograma12,25 puede ser útil para predecir la respuesta, pero no ha
sido validado.
Los hombres que sufren recidiva bioquímica tras prostatectomía radical
se dividen en 3 grupos: 1) aquellos cuyo nivel de PSA no cae a niveles
indetectables después de la prostatectomía radical (enfermedad
persistente); 2) aquellos que alcanzan un PSA indetectable después de
la prostatectomía radical con un nivel de PSA detectable posterior que
aumenta en 2 o más determinaciones de laboratorio posteriores
(enfermedad recurrente); o 3) el caso ocasional con niveles de PSA
bajos, pero persistentes, atribuidos al metabolismo lento de PSA o
tejido benigno residual. El consenso no ha definido un nivel de umbral
de PSA por debajo del cual el PSA sea verdaderamente "indetectable".
El grupo 3 no requiere evaluaciones adicionales hasta que el PSA
aumente. Dado que la elevación del PSA por sí sola no conduce
necesariamente al fracaso clínico,305 el proceso de diagnóstico para 1 y
2 debe incluir una evaluación de metástasis distantes. Las pruebas de
estadificación específicas dependen de la historia clínica, pero, por lo
general, incluyen una combinación de evaluación del tiempo de
duplicación del PSA, biopsia TRUS, gammagrafía ósea e IRM de
próstata. Otras pruebas que pueden ser útiles incluyen TC/IRM
abdominal/pélvica y PET C-11 de colina.
Las gammagrafías óseas son apropiadas cuando los pacientes
desarrollan síntomas o cuando los niveles de PSA aumentan
rápidamente. En un estudio, la probabilidad de una exploración ósea
positiva para un paciente no tratado con ADT después de la
prostatectomía radical fue menor que 5%, a menos que el PSA haya
aumentado a 40 a 45 ng/mL.306 Una biopsia TRUS puede ser útil
cuando el diagnóstico por imagen sugiere la recidiva local.
El paciente puede ser observado o sometido a RT de rescate primaria
con o sin ADT si no hay sospechas de metástasis distantes durante
recidiva bioquímica.292 La dosis de RT posterior a la prostatectomía
recomendada es de 64 a 72 Gy y se puede aumentar para la recidiva
grave que ha sido probada por biopsia. El volumen de destino incluye
el lecho prostático y puede incluir toda la pelvis en pacientes
seleccionados.293 El tratamiento es más eficaz cuando el nivel de PSA
antes del tratamiento está por debajo de 0,5 ng/mL.25 Paradójicamente,
la RT de rescate ha demostrado ser más beneficiosa cuando el tiempo
de duplicación de PSA es de menos de 6 meses en un análisis de
cohortes de 635 hombres,304 aunque otro estudio de 519 hombres
informó reducción de la mortalidad para los hombres con tiempo de
duplicación de menos de 6 meses y aquellos con tiempo de duplicación
de 6 meses o más.307 La mayoría de los hombres con tiempo de
duplicación de PSA prolongado pueden ser sometidos a observación
de forma segura.308
La ADT sola se convierte en el tratamiento de rescate cuando no hay
sospecha probada o alta de metástasis distante. No se recomienda la
radiación sola, pero se puede administrar en el sitio de la metástasis o
los síntomas además de ADT en casos específicos, como a la
afectación de los huesos que soportan peso. La observación sigue
siendo aceptable para los pacientes seleccionados. En todos los casos,
la forma de terapia sistémica primaria o secundaria debe basarse en el
estado hormonal del paciente.
Recidiva Después de la Irradiación De acuerdo con la definición de Phoenix 2006 revisada por ASTRO y
Radiation Therapy Oncology Group en Phoenix:309 1) Aumento del PSA
de 2 ng/mL o más por encima del nadir de PSA es la definición estándar
para el fracaso bioquímico después de EBRT con o sin HT; y 2) Se debe
considerar una evaluación de la recidiva cuando se ha confirmado que el
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PSA ha estado aumentando después de la radiación, incluso si el
aumento por encima del nadir aún no es de 2 ng/mL, especialmente en
los candidatos para la terapia local de rescate que son jóvenes y sanos.
La retención de una versión estricta de la definición de ASTRO permite
realizar una comparación con la vasta bibliografía existente. El rápido
aumento de PSA puede justificar la evaluación (biopsia de próstata)
antes de cumplir con la definición de Phoenix, especialmente en los
hombres más jóvenes o más saludables.
El proceso de diagnóstico adicional está indicado en pacientes que son
considerados candidatos para la terapia local. Estos pacientes incluyen
aquellos con estadio clínico inicial T1-2, expectativa de vida mayor que
10 años y PSA actual menor que 10 ng/mL.310 El tratamiento suele
incluir un cálculo de tiempo de duplicación del PSA, biopsia TRUS,
gammagrafía ósea y pruebas adicionales, como TC/IRM
abdominal/pélvica, resonancia magnética de la próstata y/o C-11 PET
de colina. Los fracasos de la radiación local son más sensibles a la
terapia de rescate cuando los niveles de PSA en el momento del
tratamiento son bajos (<5 ng/ml). La biopsia debe fomentarse en el
momento del fracaso bioquímico de la radiación si la estadificación no
revela la enfermedad metastásica. Al realizar la biopsia de próstata en
el contexto de sospecha de recidiva local después de la radiación, se
debe considerar la biopsia en la unión de la vesícula seminal y la
próstata, ya que este es un sitio común de fracaso del tratamiento.
Las opciones para el tratamiento de rescate primario para aquellos con
biopsia positiva pero baja sospecha de metástasis a órganos distantes
incluyen la observación o la prostatectomía de rescate en casos
seleccionados por cirujanos altamente experimentados. Otras opciones
para intervenciones localizadas incluyen crioterapia311 y braquiterapia
(revisado por Allen y sus colegas312). El tratamiento, sin embargo, tiene
que ser individualizado basado en el riesgo de progresión del paciente, la
probabilidad de éxito y los riesgos que implica el tratamiento de rescate.
Una biopsia TRUS negativa tras una recidiva bioquímica después de la
radiación plantea incertidumbres clínicas. La observación, la ADT o la
inscripción en ensayos clínicos son opciones viables. Alternativamente,
los pacientes pueden ser sometidos a un proceso de diagnóstico más
agresivo, como repetición de la biopsia, espectroscopia por RM y/o IRM
de la próstata.313,314
Los pacientes con resultados positivos del estudio que indican
enfermedad metastásica distante o los pacientes que no son
candidatos iniciales para la terapia local deben ser tratados con ADT o
sometidos a observación.
Manejo de Enfermedad Avanzada No Tratada Previamente con ADT Las opciones para los pacientes con enfermedad avanzada que no han
sido tratados con ADT incluyen: 1) orquiectomía; 2) agonista LHRH con
o sin antiandrogenos durante al menos 7 días para prevenir la
llamarada; 3) antagonista de LHRH; 4) CAB; 5) la observación de pacientes asintomáticos sin metástasis; o 6) ADT continua y docetaxel
(75 mg / m2) sin prednisona durante 6 ciclos para enfermedad
metastásica de alto volumen. La última opción de docetaxel por
adelantado combinado con ADT se basa en los resultados de un
ensayo en fase III (ECOG 3805, o CHAARTED) que informaron en
forma de resumen y se prevé para convertirse en el nuevo estándar
para los pacientes con metástasis de alta carga de morbilidad.270 El
Panel ha optado por discutir el ensayo en detalle cuando se publique
después de la revisión por pares.
El docetaxel no se debe ofrecer a hombres sin cáncer de próstata
metastásico o a hombres con cáncer de próstata metastásico de bajo
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volumen, ya que este subgrupo no ha demostrado tener mejores
resultados de supervivencia en el estudio ECOG o en un ensayo
europeo similar (GETUG-AFU 15).270
En el entorno de la recidiva bioquímica después de la terapia local,
primero se debe determinar si el paciente es candidato para la terapia
de rescate. Los hombres que optan por ADT deben considerar el
enfoque intermitente. El momento de la iniciación de ADT debe ser
personalizado de acuerdo con la velocidad de PSA, la ansiedad del
paciente y los efectos secundarios potenciales. Los pacientes con
menor tiempo de duplicación de PSA o velocidad de PSA rápida y
expectativa de vida prolongada deben ser alentados a considerar ADT
temprana. Los hombres mayores con tiempos de duplicación de PSA
prolongados pueden ser excelentes candidatos para la observación.
Los pacientes metastásicos deben ser consultados acerca de los
efectos adversos relacionados con ADT. La ADT intermitente se debe
utilizar para aquellos que experimentan efectos secundarios
significativos de ADT. Algunos hombres que no tienen morbilidad
relacionada con ADT pueden encontrar la incertidumbre de que la ADT
intermitente no vale la pena. La ADT intermitente requiere una
monitorización cuidadosa de los niveles de PSA y testosterona
especialmente durante los períodos fuera de tratamiento y los
pacientes pueden necesitar cambiar a la terapia continua ante la
aparición de signos de progresión de la enfermedad.
La terapia CAB se agrega al costo y los efectos secundarios, y falta
evidencia de ensayos prospectivos aleatorizados que indiquen que
CAB es más eficaz que la ADT.
Progresión a CRPC Los pacientes que progresan a CRPC durante la ADT primaria deben
recibir una evaluación de laboratorio para asegurar el nivel de
testosterona del castrado. Además, se pueden indicar estudios de
diagnóstico por imagen en busca de signos de metástasis distante.
Entre los factores que afectan la frecuencia del diagnóstico por imagen
se encuentran el riesgo individual, la edad, la velocidad de PSA, el
grado de Gleason y el estado de salud general del paciente.
Se deben considerar varias opciones para la terapia sistémica
basándose en el estado de metástasis, como se discute en las
siguientes secciones.
CRPC sin Signos de Metástasis El ensayo clínico es la opción preferida para los pacientes sin signos de
metástasis distante (M0). La observación es otra opción, especialmente
si el tiempo de duplicación de PSA es de 10 meses o más, ya que
estos pacientes tienen un historial de enfermedad relativamente
indolente.315 La terapia hormonal secundaria es una opción
principalmente para pacientes con un tiempo de duplicación de PSA más corto (<10 meses), ya que el receptor de andrógenos puede
permanecer activo. Los pacientes que progresan durante CAB deben
tener el antiandrógeno descontinuado para excluir una "respuesta de
privación de antiandrógeno".316,317 La terapia hormonal secundaria
puede ser un antiandrógeno para los pacientes que inicialmente
recibieron la castración médica o quirúrgica, ketoconazol (inhibidor de
la enzima suprarrenal), corticosteroides, dietilestilbestrol (DES) u otros
estrógenos.318,319 No obstante, ninguna de estas estrategias aún ha
demostrado prolongar la supervivencia en ensayos clínicos
aleatorizados en hombres que aún no recibieron quimioterapia basada
en docetaxel.
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Carcinoma de Células Pequeñas de la Próstata El carcinoma de células pequeñas de la próstata debe considerarse para
pacientes que ya no responden a la ADT y tienen resultados de pruebas
que confirmen metástasis. Las personas con puntaje de Gleason inicial
de 9 o 10 están especialmente en riesgo. Estos tumores relativamente
raros son típicamente asociados con bajos niveles de PSA a pesar de la
gran carga metastásica y la enfermedad visceral.320 Por lo tanto, se debe
considerar una biopsia de lesiones accesibles para identificar a pacientes
con características histomorfológicas de células pequeñas.321 Estos
casos pueden ser manejados por la quimioterapia citotóxica, tales como
cisplatino/etopósido, carboplatino/etopósido o un régimen basado en
docetaxel.322,323 La participación en un ensayo clínico es otra opción.
Los médicos deben consultar las Pautas de NCCN para el Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas, ya que el comportamiento del carcinoma de células pequeñas de la próstata es muy similar al del carcinoma de
células pequeñas del pulmón. Los carcinomas de células pequeñas de la
próstata se diferencian del cáncer de próstata neuroendócrino; la
histología de este último puede ser más común y no debe alterar el
tratamiento.
CRPC Metastásico Todos los pacientes con CRPC metastásico deberán mantener los
niveles de castración de testosterona sérica y recibir la mejor atención
de apoyo. Las opciones de tratamiento para los ajustes específicos se
discuten a continuación.
Metástasis Óseas El ácido zoledrónico cada 3 a 4 semanas o denosumab 120 mg cada 4
semanas se recomienda para los hombres con CRPC y metástasis
óseas para prevenir o retrasar SRE asociados con la enfermedad
(recomendación de categoría 1). Los SRE incluyen fracturas
patológicas, compresión de la médula espinal, cirugía o RT a los
huesos. La duración óptima del ácido zoledrónico o el denosumab en
hombres con CRPC y metástasis en los huesos aún no está clara.
Se recomienda la higiene oral, la evaluación dental inicial para las
personas de alto riesgo y evitar la cirugía dental invasiva durante la
terapia para reducir el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula.324 Si la
cirugía dental invasiva es necesaria, la terapia debe postergarse hasta
que el odontólogo confirme que el paciente se ha recuperado
completamente del procedimiento odontológico. Se recomienda el
tratamiento de complementación con calcio y vitamina D para prevenir la
hipocalcemia en pacientes que reciben denosumab o ácido zoledrónico.
Se requiere supervisión de la depuración de creatinina como guía de
dosificación de ácido zoledrónico. Se debe reducir la dosis de ácido
zoledrónico en hombres con insuficiencia renal (depuración de
creatinina estimada de 30-60 mL/min) y se debe mantener para
depuración de creatinina de <30 mL/min.325 El denosumab se puede
administrar a los hombres con disfunción renal o incluso a los hombres
en hemodiálisis; sin embargo, el riesgo de hipocalcemia severa e
hipofosfatemia es mayor en esta población, y la dosis, el cronograma y
la seguridad del denosumab aún no se han definido para este grupo.
Un solo estudio de 55 pacientes con depuración de creatinina inferior a
30 mL/min o en hemodiálisis evaluó el uso de una dosis de 60 mg de
denosumab.326 La hipocalcemia debe corregirse antes de comenzar el
denosumab; se requiere el control de calcio en suero para denosumab
y se recomienda hacer lo mismo con el ácido zoledrónico, con una
reposición según sea necesario.
Aún continúa la investigación clínica sobre la prevención o el retraso de
la extensión de la enfermedad a los huesos. Un ensayo aleatorizado en
fase III que incluye 1432 pacientes con CRPC no metastásico con alto
riesgo de afectación ósea mostró que el denosumab retrasó la
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metástasis ósea 4 meses en comparación con el placebo.327
La supervivencia general no mejoró y la FDA no aprobó esta indicación
para denosumab.
El radio-223 es una opción de categoría 1 para el tratamiento de las
metástasis óseas sintomáticas sin metástasis viscerales. Se debe
realizar la evaluación hematológica de acuerdo con la etiqueta de la
FDA antes de iniciar el tratamiento y antes de cada dosis
subsiguiente.328 El radio-223 administrado en combinación con
quimioterapia (como docetaxel) fuera de un ensayo clínico conlleva la
posibilidad de mielosupresión aditiva.328 El radio-223 se puede utilizar
con denosumab o un bisfosfonato.
El uso de radioterapia sistémica con estroncio 89 o samario 153
ocasionalmente beneficia a pacientes con afección ósea ampliamente
metastásica y dolorosa que no responden a la quimioterapia paliativa ni
a la analgesia sistémica, y que no son candidatos para EBRT
localizada.188 Antes de iniciar esta terapia es preciso tener en cuenta el
riesgo de inhibición de la médula ósea, que podría influir en la
capacidad de administrar quimioterapia sistémica adicional.
Enfermedad Asintomática o Mínimamente Sintomática Con base en la evidencia de ensayos aleatorizados en fase III, el
sipuleucel-T es una recomendación de categoría 1 para pacientes con
CRPC metastásico que son asintomáticos o mínimamente sintomáticos
y tienen un buen nivel de rendimiento (ECOG 0-1), más de 6 meses de
expectativa de vida estimada y no tienen metástasis hepáticas. El
sipuleucel-T no ha sido estudiado en pacientes con metástasis
viscerales. Los médicos y los pacientes deben ser conscientes de que
los marcadores habituales de beneficio (disminución del PSA y mejora
en las imágenes de huesos o TC) no se ven generalmente, y por lo
tanto no se puede determinar el beneficio individual para cada paciente
utilizando las pruebas disponibles en la actualidad. El tratamiento
posterior al tratamiento con sipuleucel-T debe realizarse según las
indicaciones clínicas, en particular ante la presencia de síntomas.
Ausencia de Metástasis Viscerales Enzalutamida y acetato de abiraterona con prednisona son 2 nuevas
terapias que recibieron recomendación de categoría 1 como
tratamiento de primera línea para los pacientes con CRPC metastásico,
asintomático y no tratados con quimioterapia previa. El acetato de
abiraterona debe administrarse por vía oral con prednisona 5 mg dos
veces al día. No se debe tomar con los alimentos para derogar signos
de exceso de mineralocorticoides que puede resultar del tratamiento.
Estos signos pueden incluir hipertensión, hipocaliemia y edema
periférico. Se deben controlar cuidadosamente los electrolitos en suero
y la presión sanguínea durante la terapia. Los pacientes que reciben
enzalutamida no tienen ninguna restricción para la ingesta de alimentos
y está permitida la prednisona concurrente, pero no es obligatoria.263
Docetaxel con prednisona es el pilar tradicional de tratamiento para las
metástasis sintomáticas (categoría 1). Docetaxel no es de uso general
para los pacientes asintomáticos, pero puede considerarse cuando el
paciente muestra signos de rápida progresión o metástasis viscerales a
pesar de la falta de síntomas. El radio-223 es una opción de categoría
1 para el tratamiento de las metástasis óseas sintomáticas sin
metástasis viscerales.
Otras opciones incluyen la participación en ensayo clínico y terapia
hormonal secundaria (antiandrógeno, retirada del antiandrógeno,
ketoconazol, corticosteroides).
Metástasis Viscerales Docetaxel y prednisona cada 3-semanas es el tratamiento de quimioterapia de primera-línea preferido para el CRPC sintomático con
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metástasis viscerales (categoría 1). El aumento del PSA por sí solo no define el fracaso de docetaxel; el paciente puede beneficiarse de la quimioterapia continua si no hay progresión clínica aparente. La adición de estramustina al docetaxel ha demostrado que aumenta los efectos secundarios sin mejorar la eficacia y no se recomienda.329 La enzalutamida es otra recomendación de categoría 1 en este entorno. El acetato de abiraterona no se ha evaluado formalmente en hombres sintomáticos con CRPC antes de docetaxel. Por lo tanto, su uso en estos pacientes es una recomendación de categoría 2A. El uso de abiraterona es razonable para los hombres que no son candidatos para docetaxel o que rechazan la quimioterapia.
El radio-223 por sí solo no ha demostrado prolongar la supervivencia en hombres con metástasis viscerales o enfermedad ganglionar voluminosa mayor que 3 a 4 cm y no se recomienda en este contexto.
Para pacientes sintomáticos que no puedan tolerar docetaxel, la mitoxantrona puede proporcionar un beneficio paliativo.330,331 El ensayo clínico es otra opción.
Progresión Tras Enzalutamida o Acetato de Abiraterona Los pacientes con progresión de la enfermedad después de enzalutamida o acetato de abiraterona tienen las siguientes opciones: docetaxel con prednisona (categoría 1), acetato de abiraterona si se administra previamente terapia con enzalutamida, enzalutamida si se administra previamente acetato de abiraterona, radio-223 para enfermedad con predominio en los huesos sin metástasis viscerales (categoría 1), sipuleucel-T para enfermedad asintomática o mínimamente sintomática y sin metástasis viscerales o hepáticas (expectativa de vida >6 meses y puntaje ECOG 0-1), ensayo clínico o terapia hormonal secundaria. Todos los pacientes deben recibir la mejor atención de apoyo.
Progresión Tras Docetaxel No existe consenso para la mejor terapia adicional para pacientes con CRPC metastásico tras el fracaso de docetaxel. Las opciones incluyen acetato de abiraterona con prednisona (categoría 1), enzalutamida (categoría 1), radio-223 para la enfermedad con predominio en los huesos sin metástasis viscerales (categoría 1), cabazitaxel con prednisona (categoría 1), sipuleucel-T para enfermedad asintomática o mínimamente sintomática y sin metástasis visceral o hepática (expectativa de vida >6 meses y puntaje ECOG 0-1), ensayo clínico, reexposición a docetaxel, quimioterapia alternativa (mitoxantrona) y ADT secundaria. Todos los pacientes deben recibir la mejor atención de apoyo.
Tanto el acetato de abiraterona/prednisona como la enzalutamida representan un nuevo estándar de tratamiento después del fracaso de la quimioterapia con docetaxel para CRPC metastásico (categoría 1), siempre que estos agentes no se hayan utilizado antes de docetaxel.
El Panel de Pautas de NCCN incluyó cabazitaxel como una opción de terapia de segunda línea después del fracaso de docetaxel para pacientes con CRPC metastásico sintomático. Esta recomendación de categoría 1 se basa en los datos de un estudio en fase III, aleatorizado; no obstante, la extensión de la supervivencia es relativamente corta y los efectos secundarios son relativamente altos.271 Los médicos deben seguir las pautas actuales para el uso profiláctico del factor de crecimiento de glóbulos blancos, especialmente en esta población de alto riesgo que recibió tratamiento previo intensivo. Además, la atención de apoyo debe incluir antieméticos (antihistamínicos profilácticos, antagonistas H2 y profilaxis de corticosteroides) y agentes antidiarreicos dirigidos a los síntomas. No se ha probado cabazitaxel en pacientes con disfunción hepática y, por lo tanto, no debe usarse en estos pacientes. El cabazitaxel debe suspenderse si hubiera una progresión clínica de la enfermedad o intolerancia.
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La decisión de iniciar la terapia en el entorno de CRPC posterior a docetaxel debe estar basada en la evidencia de alto nivel disponible de seguridad, eficacia y tolerabilidad de estos agentes, y la aplicación de estas pruebas a un paciente individual. Se deben tener en cuenta las exposiciones anteriores a estos agentes. No hay datos que informen la secuencia apropiada para la administración de estos agentes en hombres con CRPC metastásico y algunos datos sugieren resistencia cruzada entre abiraterona y enzalutamida.332-334 No se han reportado ensayos aleatorizados que comparen estos agentes y no hay modelos de predicción o biomarcadores que ayuden a identificar a los pacientes que tienen probabilidad de beneficiarse de cualquiera de estos agentes. La elección de la terapia se basa en gran medida en consideraciones clínicas, que incluyen las preferencias del paciente, el tratamiento previo, la presencia o ausencia de enfermedad visceral, los síntomas y los efectos secundarios potenciales. NCCN recomienda que los pacientes sean monitorizados estrechamente con imágenes radiológicas (es decir, TC, gammagrafía ósea), pruebas de PSA y exámenes clínicos para detectar evidencia de progresión. El tratamiento debe continuar hasta la progresión clínica o intolerancia en los casos en los que los cambios en el PSA o las imágenes óseas pueden indicar llamarada en lugar de la verdadera progresión clínica.335 El uso secuencial de estos agentes es razonable en pacientes que sigan siendo candidatos para terapia sistémica adicional.
Los miembros del panel de NCCN acordaron que la reexposición a docetaxel puede ser útil en algunos pacientes (categoría 2A en lugar de categoría 1 en este entorno). Algunos pacientes con CRPC metastásico pueden ser considerados no aptos para la quimioterapia con taxanos; estos pacientes podrían ser considerados para el radio-223 o un agente hormonal de segunda línea. Además, mitoxantrona sigue siendo una opción de tratamiento paliativo para los hombres que no son candidatos para la terapia basada en taxano basado en estudios aleatorizados que mostraron mayores beneficios paliativos. 330,331La
evidencia limitada sugiere posibles beneficios paliativos con mitoxantrona y una variedad de agentes quimioterapéuticos u hormonales, pero no hay estudios aleatorizados han demostrado una mejor supervivencia con estos fármacos tras el fracaso de docetaxel. El tratamiento con estos agentes podría tenerse en cuenta luego de una charla informada entre el médico y un paciente en particular sobre los objetivos del tratamiento y los riesgos, efectos secundarios y alternativas, que debe incluir la mejor atención de apoyo.
En el ensayo en fase III de sipuleucel-T, el 18,2% de los pacientes habían recibido quimioterapia previa, que incluía docetaxel, ya que los requisitos de elegibilidad incluyeron ninguna quimioterapia durante 3 meses y no esteroides durante 1 mes antes de la inscripción.273 Estos hombres estaban asintomáticos o mínimamente sintomáticos. En un análisis de subconjunto, tanto los que lo hicieron y los que no recibieron quimioterapia previa se beneficiaron de sipuleucel-T tratamiento.
Resumen La intención de estas pautas es proporcionar un marco en el que se basen las decisiones de tratamiento. El cáncer de próstata es una enfermedad compleja, con muchos aspectos controvertidos de la gestión y con una escasez de datos sólidos para apoyar muchas de las recomendaciones de tratamiento. Varias variables (que incluyen expectativa de vida, características de la enfermedad, resultados previstos y preferencias del paciente) deben ser consideradas por el paciente y el médico para adaptar la terapia del cáncer de próstata para el paciente individual.
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Tabla 1. Experiencia de Vigilancia Activa en América del Norte Centro Toronto83 Johns
Hopkins81,84,85 UCSF82
Cant. de pacientes 450 769 531 Edad (años) 70 66 63 Seguimiento promedio
(meses)
82 36 43
Supervivencia general 68% 98% 98% Supervivencia específica del cáncer
97% 100% 100%
Conversión de tratamiento 30 % 33% 24%
Motivo para el tratamiento Cambio de grado de Gleason
8% 14% 38%
Aumento de PSA 14%* - 26%† Ganglio linfático positivo 1% - - Ansiedad 3% 9% 8% * PSA duplicando el tiempo <3 años † Velocidad de PSA> 0,75 ng / ml / año
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Pautas de NCCN Versión 1.2015 Edición Latinoamericana - Cáncer de Próstata
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Índice de Pautas de NCCN Índice de Próstata
Discusión
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