BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Obat adalah semua zat baik kimiawi, hewani, maupun nabati, yang dalam

dosis tepat dapat menyembuhkan, meringankan atau mencegah penyakit atau

gejala-gejalanya. Obat dalam dosis terapi dapat menyembuhkan berbagai

penyakit. Namun demikian, selain dapat menyembuhkan, obat juga bisa

memberikan efek toksik bagi tubuh. Faktor-faktor yang dapat menyebabkan

toksisitas bagi tubuh diantaranya adalah pemberian dosis obat, sifat zat, lama

penggunaan obat, spesies, serta berat badan,umur, dan jenis kelamin.

Kasus-kasus tentang keracunan obat sering terjadi yang terkadang hingga

menimbulkan kematian. Hal ini disebabkan oleh kurangnya pengetahuan dasar

tentang toksikologi obat.

Oleh karena itu, pengetahuan tentang toksikologi obat khususnya obat-

obat apa saja yang bisa bersifat toksik bagi hepar sangat diperlukan bagi kami

mahasiswa Program Studi Pendidikan Dokter Hewan sebagai bekal dalam

penerapan di lapangan nantinya agar dapat meminimalisir kejadian keracunan

yang disebabkan oleh obat.

1.2. R

umusan Masalah

1.1.

1.3. T

ujuan dan Manfaat Tulisan

Untuk memahami efek dan keamanan obat serta obat-obat apa saja yang

dapat memberikan efek toksik bagi tubuh. Selain itu agar kita dapat memberi

pertimbangan penggunaan obat-obatan yang baik agar tidak menimbulkan

keracunan bagi tubuh.

BAB II

Tinjauan Pustaka

2.1. Pengantar

Kebanyakan obat dan racun memasuki tubuh melalui saluran

pencernaan, dengan sebagian kecil saja diserap secara langsung melalui

paru-paru atau kulit atau melalui rute parenteral. Setiap senyawa asing

dikeluarkan tanpa diubah atau dimetabolisme oleh enzim, mengalami

transformasi kimia spontan, atau sama sekali tidak diubahkan. Sebagian

besar senyawa yang lipofilik, memasuki tubuh melalui saluran pencernaan

dan hambatan membran hepatosit. Biotransformasi adalah proses dimana

obat dosis terapeutik yang diberikan lebih hidrofilik sehingga dapat disaring

oleh glomerulus atau diekskresikan dalam empedu. Biotransformasi dari

nonpolar menjadi senyawa polar berlangsung dalam beberapa langkah,

dikelompokkan sebagai reaksi fase 1 dan fase 2.

- Reaksi Fase 1

Pada reaksi fase 1, terjadi oksidasi atau demethylasi, dengan zat

antara sitokrom P450 , gen superfamili ( CYP ) yang memiliki hampir

300 anggota. Berbagai reaksi oksidatif fase 1 dilakukan oleh enzim

yang membentuk sistem P450. Ditemukan terutama di hati tetapi juga

di saluran pencernaan , ginjal, otak , dan jaringan lain , enzim P450

terdiri dari apoprotein unik dan heme prostetik group, yang mengikat

oksigen setelah reaksi transfer elektron dari NADPH , dihasilkan dalam

hidroksilasi senyawa alifatik dan aromatik, O-, N-, atau S-dealkylasi ,

atau dehalogenasi . Reaksi khas dari jenis ini menghasilkan gugus

hidroksil, yang kemudian dapat berpartisipasi dalam reaksi fase 2.

Setiap kelompok gen dengan ≥ 40 persen asam amino homolog

menyusun sebuah kelompok gen produk ( isozym ) yang dapat

berfungsi dengan cara yang sama. Misalnya, CYP3 adalah family yang

terdiri dari A subfamily dan beberapa gen , bernomor 1, 2, dan

sebagainya. Enzim utama untuk metabolisme eritromisin pada manusia

adalah P450 3A4 .

- Reaksi Fase 2

Setelah reaksi fase 1, sebagian besar senyawa masih tidak terlalu

larut dalam air dan membutuhkan metabolisme lebih lanjut. Dalam

reaksi fase 2, kelompok polar larut air terikat ke oksigen hidroksil oleh

glucuronidasi atau sulfasi, membentuk eter atau sambungan ester. Ini

adalah satu langkah yang diperlukan untuk metabolisme hepatik dari

beberapa senyawa, tetapi untuk sebagian besar, reaksi fase 2 didahului

atau diikuti oleh oksidasi fase 1. Senyawa membutuhkan glucuronidasi

termasuk acetaminophen, morfin, dan furosemide, serta bilirubin.

Sulfasi sama pentingnya dengan glucuronidasi, terutama untuk

metabolisme senyawa steroid dan asam empedu. Ada beberapa jenis

sulfotransferasi dengan spesifikasi yang tumpang tindih, masing-masing

menggunakan 3'-phosphoadenosine-5-phosphosulfate yang disintesis

dari ion ATP dan sulfat. Meskipun reaksi fase 2 biasanya dicapai tanpa

efek yang merugikan, mereka kadang-kadang dapat menyebabkan

produk sampingan beracun atau karsinogenik.

2.2. Patogenesis Reaksi Toksis

Karena hepatosit adalah mesin metabolik utama hati, reaksi obat

yang paling merugikan penyebab pertama nekrosis hepatosit. Reaksi yang

paling umum menyebabkan nekrosis sel adalah pembentukan ikatan

kovalen antara metabolit reaktif dari senyawa induk dan protein sel atau

DNA. Oksidasi dapat terjadi jika senyawa reaktif elektrofilik terakumulasi

atau jika oksigen intermediat (seperti anion superoksida atau radikal

bebas) terbentuk, yang kemudian bereaksi dengan komponen seluler.

Mungkin contoh terbaik adalah asetaminofen.

Meskipun digunakan secara umum untuk penghilang rasa sakit

nonnarkotik, acetaminophen memiliki efek toksik yang bisa diprediksi jika

dikonsumsi dalam jumlah yang melebihi yang dianjurkan dalam kemasan,

menyebabkan nekrosis centrilobular dosis dalam hati . Jalur metabolisme

acetaminophen melibatkan reaksi fase 1 dan 2, detoksifikasi glutathione,

dan pembentukan intermediet reaktif , yang mengganggu makromolekul

sel. Sebagai aturan umum , kapasitas glucuronidasi jauh lebih besar

daripada yang biasanya diperlukan setiap hari , bahkan pasien dengan

penyakit hati memiliki glucuronidasi yang adequat. Jika glucuronyl

transferase dan sulfotransferase tersedia , reaksi fase 2 akan mendominasi ,

dengan hanya sebagian kecil dari acetaminophen yang dimetabolisme

secara langsung oleh sitokrom P450 , kecuali jumlah acetaminophen

melebihi kapasitas enzim fase 2. Pada point ini , suatu senyawa

elektrofilik, N-asetil-p-benzoquinoneimine (NAPQI), terbentuk melalui

sitokrom P450 dan dapat mengikat secara kovalen dengan makromolekul

sel, sehingga mengganggu fungsi mitokondria dan mungkin nuklear .

Pembentukan ikatan kovalen tidak terjadi jika NAPQI dapat

didetoksifikasi melalui konjugasi (melalui S-transferasi glutathione),

melalui serangkaian langkah, asam mercapturic, tidak berbahaya, produk

yang larut dalam air yang diekskresikan oleh ginjal. Dengan demikian,

setiap situasi yang mengarah ke penurunan glutathione akan meningkatkan

toksisitas , sedangkan peningkatan glutathione yang tersedia akan

mengurangi efek ini . Kelaparan dan alkohol menguras glutathione

mitokondria, sedangkan N - acetylcysteine mengisi ulang glutathione dan

melindungi kerusakan akibat acetaminophen. Dalam cara yang sama,

isozim P450 ( P450 2E1 ) yang bertanggung jawab untuk konversi

asetaminofen menjadi NAPQI , adalah diinduksi oleh etanol dan dihambat

oleh cimetidine. Dengan demikian, pada beberapa tahap metabolisme,

meningkatkan toksisitas etanol, sedangkan cimetidine dapat berfungsi

sebagai antidotum. Usia lanjut dan insufisiensi ginjal mungkin memiliki

peran tambahan dipertimbangkan.

3. Polimorfisme Enzym

Kebanyakan obat sangat jarang menyebabkan reaksi toksik dan tanpa pola

yang berhubungan dengan dosis. Penjelasan peristiwa langka beracun termasuk

varian isozim P450, yang berkontribusi baik berkurangnya metabolisme prekursor

yang diberikan atau kelebihan pembentukan metabolit toksik. Salah satu contoh

adalah debrisoquin, senyawa antihipertensi dipasarkan di Eropa dan dipelajari

secara ekstensif , karena metabolit kemih yang dapat dengan mudah dianalisis.

Debrisoquin adalah hidroksilasi oleh P450 2D6, seperti perhexiline maleat,

propranolol, quinidine, dan desipramine. Hampir 10 persen dari orang normal

tidak terdeteksi kekurangan P450 2D6. Pada orang-orang tersebut, obat

dimetabolisme terutama oleh enzim ini akan memiliki waktu paruh yang panjang.

Hal ini, yang diwariskan sebagai sifat resesif autosomal, melibatkan produksi

abnormal dari RNA , sehingga apoprotein yang tepat tidak dapat dibuat. Studi

P450 2D6 menunjukkan bahwa varian genetik enzim adalah adakalanya salah satu

penjelasan dan mengisolasi reaksi toksik terhadap zat yang hampir semua orang

dapat memetabolisme .

4. Nekrosis hepatosit

Penyebab sebenarnya dari kematian sel masih belum jelas. Salah satu

akibat dari pengikatan kovalen substrat atau peroksidasi lipid dalam sel adalah

peningkatan kadar kalsium sitosol. Kalsium penting untuk pengaturan sejumlah

fungsi sel, termasuk pemeliharaan sitoskeleton dan integritas membran. Aktin

depolimerisasi dan polimerisasi tergantung pada ion kalsium dalam sitosol. Hasil

penelitian dengan menggunakan NAPQI dalam isolasi hepatoksit menunjukkan

bahwa perubahan dalam homeostasis kalsium terjadi dengan masuknya ion

kalsium ke dalam sitosol. Apakah ini adalah penyebab atau akibat dari

transportasi membran tidak jelas, tetapi perubahan permeabilitas dapat

menyebabkan blebs dalam membran sel dan hilangnya integritas membran.

Mekanisme lain juga mungkin, pengikatan kovalen intermediet reaktif terhadap

sel protein tampaknya bisa menjadi langkah awal.

Selain menghasilkan efek toksik langsung, pembentukan obat-protein

dapat menyebabkan reaksi alergi, seperti yang diamati pada halotan. Meskipun

demikian, pembentukan antibodi terhadap spesies enzim P450 setelah reaksi

hepatotoksik tidak selalu menunjukkan bahwa antibodi ini memiliki peran

patogenetik.

Peran Faktor fisiologis

Metabolisme senyawa apapun adalah proses yang kompleks. Tabel 1

dalam Modul ini adalah Variabel (selain potensi toksik dari senyawa itu sendiri)

yang mungkin berperan dalam metabolisme.

Table 1 Variabel yang mempengaruhi Metabolisme Obat

Umur

Jenis Kelamin

Makanan

Mikronutrient (Kalsium, Zat besi, Mg, Copper, dan Seng)

Kaffein

Sayuran – Penginduksi enzyme

Lipid

Ethanol

Kehamilan

Diabetes

Penyakit Hati

Penyakit Ginjal

Immune stimuli

interferon

interleukin-6

Polimorphisme Enzyme

Interferensi obat - obat

Induksi Enzym

Beberapa faktor yang sering terlibat, yang paling sering adalah induksi

enzim. Umumnya senyawa yang merangsang adalah etanol, fenobarbital , dan

fenitoin, tapi asap rokok juga merupakan inducer kuat terhadap spesies enzim

P450 tertentu.

1. Jenis Reaksi Obat

Meskipun sebagian besar efek hepatotoksik melibatkan nekrosis

hepatosit , beberapa obat merusak saluran empedu atau canaliculi , menyebabkan

kolestasis tanpa merusak hepatosit. Terapeutik lainnya mempengaruhi sel-sel

endotel sinusoidal atau ( mengakibatkan penyakit veno - oklusif atau fibrosis )

atau sel menjadi penyimpan lemak ( menyebabkan toksisitas vitamin A , yang

mengarah ke fibrosis ) atau menyebabkan pola tertentu dari kerusakan hati yang

mempengaruhi beberapa jenis sel.

Reaksi obat dapat diklasifikasikan sebagai hepatoseluler, kolestasis, atau

campuran, tetapi ini adalah istilah umum dan tidak berlaku untuk semua situasi .

Cara yang paling praktis dalam mengkategorikan reaksi obat sesuai dengan jenis

reaksi diamati berdasarkan perubahan histologis dan jenis sel yang terlibat , serta

gambaran klinis ( Tabel 2)

Tabel 2. Reaksi Toksik Terjadi di Hati

Tipe Reaksi Contoh

Reaksi Langsung Acetaminophen, Karbon

Tetraklorida, Mushrooms, phosphorus

Reaksi Idiosincratic Isoniazid, disulfiram, Propyl-thiouracil

Reaksi toksik-alergi Halothane, isoflurane, Ticrynafen

Alergik Hepatitis Phenytoin, Amoxicillin-asam clavulanat,

Sulfonamid

Reaksi Granulomatous Diltiazem, quinidine, phenytoin,

procainamide

Hepatitis Kronik Nitrofurantoin, methyldopa, isoniazid,

trazodone

Alcoholic hepatitis Amiodarone, perhexiline maleat, asam

valproat

Microvesicular steatosis Tetrasiklin, aspirin, zidovudine,

didanosin, haluridine

Fibrosis atau cirrhosis Methotrexate, vitamin A, methyldopa

Veno-occlusive disease Cyclophosphamide, obat kemoterapi

lain, herbal

ischemic damage Kokain, asam nikotinat,

methylenedioxyamphetamine

a. Reaksi Toksik Langsung (asetaminophen)

Acetaminophen adalah contoh dari obat yang menyebabkan reaksi

beracun langsung. Dua kasus klinis menjelaskan kebanyakan kasus

acetaminophen terkait nekrosis hati : "kesalahan terapi" overdosis bunuh diri

disengaja dan Dalam kasus kedua , seorang alkoholik minum asetaminofen untuk

menghilangkan rasa sakit dalam dosis yang melebihi yang dianjurkan dalam

brosur ( 4 g setiap 24 jam ). Hasilnya adalah reaksi toksik langsung karena

mekanisme induksin enzim dan mekanisme deplesi glutathione seperti yang

penjelasan sebelummnya. Kelaparan juga dapat berperan , mungkin penyebab

deplesi glutathione. Sindrom alkohol asetaminofen ini, yang sering tidak diakui ,

mungkin bentuk yang paling umum dari gagal hati akut di Amerika Serikat dan

Australia. Serum alanin (ALT) yang sangat tinggi dan nilai aminotransferase

aspartat (AST) (rata-rata , sekitar 9000 U per liter dalam satu studi ) membedakan

kondisi ini dari virus atau alkohol hepatitis , tetapi nilai yang sangat tinggi juga

diamati pada pasien yang sengaja overdosis acetaminophen . Bahkan dengan

pengukuran kadar asetaminofen dalam darah , mungkin sulit untuk memprediksi

hasil dari banyak pasien. Jika ada ketidakpastian tentang dosis atau waktu

menelan atau jika dosis tampaknya telah berlebihan terlepas dari tingkat

acetaminophen darah , N - acetylcysteine harus diberikan melalui selang

nasogastrik segera dan untuk 48 jam berikutnya, memberikan substrat glutathione

.

Reaksi idiosinkrasi ( Isoniazid )

Tidak seperti acetaminophen, mayoritas reaksi obat seperti yang diamati

pada isoniazid , adalah idiosyncratic dan tidak bisa diprediksi. Lima belas sampai

20 persen pasien yang menerima isoniazid sebagai obat tunggal untuk profilaksis

terhadap TBC telah meningkatkan serum alanin dan kadar aminotransferase

aspartat , tetapi hanya 1 persen yang mengalami nekrosis hati yang cukup parah,

yang memerlukan penghentian obat . Beberapa faktor menjelaskan secara umum (

meskipun sporadis ) reaksi toksik yang diamati . Pertama , penggunaan simultan

alkohol atau rifampisin dapat meningkatkan toksisitas isoniazid . Kedua, orang tua

mungkin lebih cenderung memiliki reaksi toksik daripada orang muda Ketiga,

perbedaan genetik adalah penting, karena orang-orang yang mampu asetilasi

isoniazid cepat memiliki kemungkinan peningkatan reaksi toksik yang dihasilkan

dari pembentukan acetylhydrazine, yang kemudian diubah oleh sitokrom P450

menjadi metabolit reaktif. Beberapa studi menunjukkan bahwa orang dengan

asetilasi lambat memiliki risiko lebih besar untuk reaksi toksik melalui jalur

terpisah yang mengarah pada pembentukan hidrazin, yang dengan sendirinya

mungkin toxic. Dalam kasus isoniazid dan mungkin obat-obatan lain yang

menyebabkan reaksi idiosinkratik , seperti reaksi tidak benar-benar idiosyncratic

tapi terjadi ketika serangkaian pengaruh genetik dan lingkungan bertepatan untuk

menghasilkan jumlah yang cukup untuk satu atau lebih metabolit toksik. Pada

kebanyakan pasien , tidak ada reaksi alergi, dan gambar histologis hampir tidak

bisa dibedakan dari yang virus. Diklofenak adalah contoh lain dari obat yang

umum digunakan, seperti obat nonsteroid lainnya, kadang-kadang menyebabkan

reaksi hepatotoksik yang lebih serius.

b. Gabungan Racun dan Reaksi Alergi ( Halothane )

Obat anestesi yang jarang digunakan yang sangat populer selama beberapa

tahun , halotan dapat menyebabkan kombinasi reaksi beracun dan alergi yang

mengarah ke kerusakan hati. Hepatitis yang parah karena halotan umumnya

berkembang setelah beberapa eksposur terhadap obat seperti yang terjadi pada

tindakan subspesialisasi bedah. Meskipun biasanya tidak ada ruam , demam dan

eosinofilia yang teramati, dan fitur biopsi histologis specimen hati yang mirip

dengan yang terlihat pada reaksi idiosinkratik. Ketinggian awal dalam serum

alanine aminotransferase aspartat tertunda, tetapi interval antara halotan dan

reaksi toksik menjadi lebih pendek. Protein yang terbentuk dari awal reaksi toksik

memberikan hapten untuk pembentukan antibodi, sehingga dengan paparan

berikutnya , antibodi dan sel membentuk antigen halotan-protein pada permukaan

hepatosit menyebabkan sel lysis. Proses serupa terjadi dengan halogenasi lain,

obat anestesi volatil.

c. Hepatitis alergik ( Phenytoin )

Obat-obatan seperti fenitoin dapat menyebabkan reaksi alergi sistemik

ditandai dengan demam, ruam, limfadenopati, eosinofilia, dan adanya eosinofil

atau granuloma pada biopsy specimen hati. Reaksi alergi ini disertai dengan

nekrosis hepatosit dan cholestasis. Mekanisme yang bertanggung jawab untuk

gabungan reaksi alergi dan hepatotoksik tidak diketahui, tetapi resolusi lambat

penyakit menunjukkan bahwa allergen tetap pada permukaan hepatosit selama

beberapa minggu atau bulan.

Obat yang menyebabkan sindrom hipersensitivitas hepatitis pada penyakit

seperti mononukleosis yang mungkin mirip dengan penyakit virus atau faringitis

streptokokus , sehingga obat tidak dihentikan , meskipun tanda-tanda terkena

hepatitis . Hasilnya sering merupakan bentuk parah dari sindrom Stevens -

Johnson , dengan demam yang berlangsung selama berminggu-minggu. Substitusi

fenobarbital untuk fenitoin kadang-kadang menghasilkan reaktivitas silang dan

reaksi hipersensitivitas yang sama. Seperti halnya obat terapeutik, penanganan

yang cepat dari reaksi toksik dan penghentian obat adalah kunci untuk membatasi

kerusakan hati . Bentuk dari reaksi alergi yang kadang-kadang tidak jelas,

meskipun eosinofilia atau granuloma mungkin ada dalam hasil biopsi spesimen

hati.

d. Reaksi Cholestatic ( Estradiol )

Obat-obatan yang terutama mempengaruhi aliran empedu, menyebabkan

kerusakan kolestatik, termasuk estradiol, klorpromazin, trimethoprim-

sulfamethoxazole, rifampisin, eritromisin estolate, nafcillin, dan captopril. Biopsi

hati menunjukkan pembengkakan dari canaliculi dengan empedu dan kerusakan

minimal hepatoseluler. Eosinofil dapat ditemukan dalam kondisi agak meradang .

Mekanisme kerusakan kolestasis masih belum jelas . Estradiol dan estrogen

lainnya telah terbukti menurunkan aliran empedu dan Na+ / K+ -ATPase ,

mengubah persimpangan antara sel-sel, dan mengubah fluiditas membran

hepatosit. Mengingat sejumlah besar wanita (dan pria ) mengambil estrogen,

bentuk kolestasis ini adalah sangat langka.

e. Reaksi granulomatosa

Noncaseating granuloma menyerupai sarkoidosis di hati disebabkan oleh

berbagai obat . Gambaran klinis sama dengan bentuk lain dari hepatitis

granulomatosa : demam ringan dan kelelahan kronis, dengan penyakit kuning

adalah kasus yang jarang terjadi.

Tabel 3. Obat yang Berhubungan dengan Penyakit Liver Granulomatous

Allupurinol; Aspirin

Carbamazepine;Cephalexin;Diazepam

Halothane;Hydralazine

Isoniazid;Methyldopa

Metolazone;Nitrofurantoin

Oxyphenbutazone;Penicillin

Phenytoin;Procainamide

Procarbazine;Quinidine

Sulfonamides;Sulfonylureas;Trichlormethiazide

f. Obat yang menyebabkan hepatitis kronis ( Methyldopa )

Metildopa dan sejumlah senyawa lain menyebabkan bentuk yang lebih

lambat dari kerusakan hati yang mirip autoimun hepatitis kronis aktif.

Hyperglobulinemia mungkin ada, dengan tes positif untuk antibodi antinuclear .

Obat yang memproduksi reaksi ini adalah oxyphenisatin, pencahar yang ditarik

telah dari pasar. Identifikasi dini hubungan obat dengan hepatitis kronis tidak

mudah, sirosis dapat berkembang sebelum hepatitis ini didiagnosis.

Mengidentifikasi obat atau toksin yang menyebabkan sirosis sulit jika pasien telah

mengkonsumsi alkohol atau jika telah terkena virus hepatitis. Namun demikian,

selain metildopa, acetaminophen, nitrofurantoin, trazodone, dan fenitoin telah

dinilai menyebabkan sindrom ini. Karena obat ini digunakan untuk pengobatan

jangka panjang, pemantauan efek tak diinginkan mungkin tidak memadai.

Beberapa resep dalam kasus nitrofurantoin, yang digunakan untuk mengontrol

infeksi saluran kemih berulang.

g. Fatty Liver dan Hepatitis alcoholic ( Amiodarone )

Meskipun fatty liver paling sering berhubungan dengan obesitas, diabetes,

alkoholisme, atau terapi kortikosteroid, amiodaron dan beberapa obat lain dapat

menyebabkan gangguan mirip dengan hepatitis alkoholik, disebut steatohepatitis

nonalkoholic . Amiodaron , yang memiliki profil histologis dan klinis yang unik,

adalah obat antiarrhythmia yang digunakan untuk mengobati takikardia ventrikel

yang mengancam jiwa. Obat ini ( dan beberapa senyawa terkait ) telah terbukti

menyebabkan toksisitas hati yang berat, dalam bentuk akut atau kronis, sebagai

bagian dari sindrom multisistem . Pasien biasanya memiliki serum alanine dan

tingkat aminotransferase aspartat yang cukup tinggi, dengan lesi karakteristik

steatohepatitis, dan sirosis dapat berkembang hanya dalam beberapa bulan .

Adanya lemak mikrovesikular dalam hepatosit memiliki arti yang berbeda

dari steatosis macrovesicular yang dibahas di atas. Vesikel halus berhubungan

dengan disfungsi seluler yang cukup tapi tanpa kematian sel. Ini adalah lesi

karakteristik fatty liver yang disebabkan oleh kehamilan, dosis tinggi tetrasiklin,

dan sindrom Reye terkait dengan aspirin. Steatosis macrovesicular dan

microvesicular terjadi dalam hubungan dengan sindrom immunodeficiency

(AIDS) dan dengan penggunaan zidovudine. Lesi tersebut dilaporkan dalam

delapan pasien yang menerima zidovudine dan pada satu pasien diobati dengan

didanosine. Laporan ini adalah menerangkan hasil tragis dengan fialuridine ,

analog nukleosida baru untuk pengobatan hepatitis B. Seperti pasien yang diobati

dengan didanosine, beberapa pasien yang mendapat fialuridine mengalami

asidosis laktat yang fatal dalam hubungan dengan microvesicular steatosis setelah

delapan minggu terapi. Perubahan ini diasumsikan menjadi tahap dari

metabolisme oksidatif mitokondria.

h. Indolent Sirosis ( Methotrexate )

Dari beberapa obat yang menyebabkan perkembangan bertahap menjadi

sirosis tanpa manifestasi dari penyakit klinis, methotrexate adalah contoh yang

paling sering dikaji. Obat ini digunakan pada pasien dengan psoriasis berat atau

rheumatoid arthritis, dan toksisitas dapat berkembang selama beberapa tahun

tanpa gejala atau tanda hepatitis atau biokimia abnormal lainnya. Biopsi hati

adalah satu-satunya cara yang pasti untuk menegakkan diagnosis sirosis

disebabkan oleh reaksi obat. Biopsi pretreatment tidak diindikasikan kecuali

pasien memiliki nilai fungsi hati yang abnormal atau ada kecurigaan dari

alkoholisme . Banyak dokter secara rutin melakukan biopsi setelah pemberian

dosis total 2500 mg metotreksat. Methyldopa dan vitamin A telah dilaporkan

menyebabkan sindrom serupa.

i. Penyakit Veno – oklusif

Kemoterapi intensif, biasanya termasuk obat siklofosfamid, paling erat

terkait dengan perkembangan penyakit oklusi dari venula hati yang kecil menjadi

kerusakan endothelial-sel. Onset mendadak dari hepatomegali, ascites, sakit

kuning , dan gejala lain dari insufficiency hati ini, yang merupakan komplikasi

yang paling umum dari transplantasi sumsum tulang. Suatu sindrom serupa

diamati pada orang yang minum "bush tea " Jamaika.

2. Faktor-faktor lain untuk Obat yang menyebabkan penyakit Liver

a. Penyalahgunaan kokain

Kerusakan hati Ischemik dikenal sebagai komplikasi dari gagal jantung

parah namun juga bisa disebabkan oleh reaksi terhadap obat hipotensi . Meskipun

penyalahgunaan kokain merupakan masalah yang banyak terjadi, hanya sedikit

yang telah ditulis tentang kerusakan hati akibat kokain. Setelah menelan kokain ,

dapat terjadi shock dan koagulasi intravaskular, dengan bukti myonecrosis . Efek

toksik pada hati cenderung terkait iskemik, hasil dari hipotensi sistemik yang

disebabkan oleh koroner (dan arteri sistemik ) vasospasme dengan kegagalan

jantung kongestif. Untuk memilah bentuk yang lebih mudah dari kerusakan hati

pada penyalahguna kokain diperumit oleh penyalahgunaan bersamaan obat lain,

termasuk alkohol , dan dengan adanya virus hepatitis, tetapi kokain tampaknya

menjadi langsung hepatotoksik. Reaksi sistemik yang sama dengan

rhabdomyolysis telah diamati dengan pelepasan asam nikotinat dan

methylenedioxyamphetamine ( " ekstasi " ) .

b. Obat yang tidak diresepkan dan obat yang direformulasi

Pemberiaan bahan obat melalui perhitungan diasumsikan lebih aman

daripada obat yang diresepkan, tapi ini tidak selalu terjadi. Obat pencahar yang

mengandung oxyphenisatin adalah contoh obat yang tidak diresepkan yang

berhubungan dengan kerusakan hati. Produk yang dijual di toko-toko makanan

kesehatan dapat sangat berbahaya, karena mereka diasumsikan setidaknya tidak

beracun, bahkan jika tidak efektif. Karena asumsi ini implisit, pasien lebih

mungkin untuk menginduksi reaksi toksik dengan melebihi dosis yang dianjurkan.

Daftar obat-obatan alternatif yang dapat menyebabkan reaksi toksik termasuk

vitamin A, germander, daun chaparral, comfrey, dan jin bu huan, produk herbal

Cina.

Profil keamanan mungkin berubah bila obat direformulasi. Sebagai

contoh, asam nikotinat, obat yang relatif aman, akan sangat meningkat efek

hepatotoksiknya saat dibuat dalam bentuk pelepasan lambat. Penggunaan

formulasi lepas lambat menyebabkan toleransi dosis yang lebih tinggi, yang pada

gilirannya menyebabkan hipotensi, kerusakan hati iskemik, dan kegagalan hati.

c. Multidrug Regimens

Tidak mengherankan bahwa satu obat dapat mengganggu biotransformasi

obat lain. Yang mengejutkan adalah bahwa gangguan tersebut tidak terjadi lebih

sering. Ada beberapa situasi di mana kombinasi obat dikaitkan dengan

peningkatan risiko reaksi toksik. Pertama, obat dapat dikombinasikan dalam

formulasi tunggal, seperti trimetoprim-sulfametoksazol, amoksisilin- asam

klavulanat, dan isoniazid-rifampin. Dengan masing-masing kombinasi obat, ada

banyak laporan reaksi hepatotoksik yang lebih parah daripada yang terkait dengan

satu obat digunakan sendiri. Mekanisme kerusakan melibatkan induksi sitokrom

P450 oleh salah satu obat, yang meningkatkan jumlah metabolit toksik yang

terbentuk dari yang lain.

Isoniazid dan rifampisin dapat digunakan secara bersamaan sebagai obat

tunggal daripada sebagai formulasi gabungan. Bahkan obat sendiri pun bisa

menjadi penyebab reaksi hepatotoksik, meskipun rifampisin umumnya merusak

serapan bilirubin. Selain itu, toksisitas asetaminofen dapat diperkuat oleh

isoniazid. Semakin rumit jika empat dan lima-obat rejimen yang digunakan untuk

tuberkulosis. Untuk alasan yang tidak jelas, pasien dengan AIDS tampaknya

memiliki peningkatan kerentanan terhadap kerusakan hati, khususnya berkaitan

dengan kotrimoksazol, pentamidin, dan oksallin.

d. Diagnosis, Pengobatan, dan Pencegahan

Diagnosis obat yang menyebabkan kerusakan hati sering dikaburkan oleh

kesulitan dalam menentukan waktu konsumsi obat yang tepat berdasarkan riwayat

pasien . Penting untuk suatu diagnosis adalah bahwa pasien tidak sakit sebelum

menelan obat , menjadi sakit saat meminumnya, dan, dalam banyak kasus,

memiliki peningkatan mencolok setelah penhentian. Karena obat dengan hepatitis

bisa berakibat fatal, sangat penting untuk menyadari kemungkinan reaksi hepatic

yang parah, dan segera menghentikan setiap obat yang berpotensi beracun. Cara

terbaik untuk mengidentifikasi obat yang menyebabkan reaksi adalah dengan

membuat garis waktu dari semua obat tertelan dan mencurigai pengobatan apapun

yang menggunakan obat yang berpotensi hepatotoksik mulai selama tiga bulan

sebelum timbulnya penyakit. Banyak obat , termasuk digoxin dan teofilin, yang

hampir tidak pernah terlibat sebagai penyebab kerusakan hati, sedangkan kelas

obat tertentu , seperti obat nonsteroid, dan beberapa obat antibiotik biasanya

terlibat.

Pengobatan utama untuk hepatotoksisitas akibat obat adalah penghentian

obat, dengan observasi seksama terhadap pasien untuk memastikan peningkatan

yang diharapkan mulai terjadi dalam beberapa hari. Obat tertentu, seperti

amoksisilin – asam klavulanat dan fenitoin, telah dikaitkan dengan sindrom di

mana kondisi benar-benar memburuk selama beberapa minggu setelah obat itu

dihentikan dan butuh waktu berbulan-bulan untuk menyelesaikan secara lengkap.

Setiap tahun, puluhan obat farmakologis baru muncul di pasar. Tekanan

dari masyarakat, serta industri farmasi, untuk membawa obat baru ke pasar besar,

dan berita peringatan obat gagal, seperti ticrynafen, sering dilupakan. Setiap obat

baru yang disetujui oleh Food and Drug Administration telah mengalami uji klinis

yang ketat, tetapi tidak ada pengganti untuk penggunaan yang lebih luas yang

mengikuti lisensi produk. Beberapa obat baru yang terkait dengan nekrosis hati

akut tercantum dalam Tabel 4

Tabel 4 Daftar Obat Baru Terkait dengan Reaksi hepatotoksik

Chlorzoxazone;Clozapine

Diclofenac;Doxepin

Etoposide;Etretinate

Floxacillin;Flutamide

Glyburide;Ketoconazole

Labetalol;Lisinopril

Lovastatin;Norfloxacin

Ofloxacin;Pentamidine

Piroxicam;Terbutaline

Ticlopidine;Trazodone

Dokter dapat menunda peresepan obat baru selama tahun pertama setelah

pengenalan mereka, terutama jika mereka tidak menawarkan keunggulan. Selain

itu, dokter harus mengingatkan pasien mereka untuk waspada terhadap tanda-

tanda kerusakan hati yang disebabkan oleh obat, terutama dalam kasus obat yang

telah diakui efek hepatotoksiknya. Untuk hepatotoxins yang sudah diketahui,

seperti isoniazid dan diklofenak, monitoring bulanan tingkat serum alanin dan

aspartat aminotransferase disarankan selama enam bulan pertama pengobatan.

Karena banyak reaksi obat berkembang dengan cepat, monitoring bukanlah

perlindungan lengkap terhadap toksisitas. Banyak reaksi obat yang fatal yang

mungkin telah dicegah, bagaimanapun, obat telah ditarik pada tanda pertama dari

penyakit. Karena itu pendidikan pasien penting untuk pencegahan hepatotoksisitas

akibat obat. Pasien yang tidak menyadari bahwa obat menyebabkan cidera adalah

mungkin dan mereka didorong untuk melanjutkan penggunaan obat meskipun

tanda-tanda awal toksisitas berada pada risiko tertinggi untuk reaksi fatal.