calor rubortumordor perda de função nature reviews/immunology
TRANSCRIPT
![Page 1: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/1.jpg)
Calor Rubor Tumor Dor Perda de função
Nature Reviews/Immunology
![Page 2: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/2.jpg)
Mediadores da Inflamação
• Aminas vasoativas (histamina e serotonina). • Fatores do sistema complemento (C3a, C5a).
• Cininas (Bradicinina)• Fator ativador de plaquetas (PAF)• Citocinas / Quimiocinas• Radicais livres de oxigênio
• Metabólitos do ácido araquidônico (Eicosanóides)prostaglandinas, prostaciclina, leucotrienos, e tromboxano
![Page 3: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/3.jpg)
Fosfolipídeos de membranas
Ácido Araquidônico
FOSFOLIPASE A2 OU PLC
ProstaglandinasTromboxano (TXA2)Prostaciclina (PGI2)
Leucotrienos(LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)
COX LO
![Page 4: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/4.jpg)
FOSFOLIPÍDEOS
ACIDO ARAQUIDÔNICO
PGG2 - PGH2
TXA2
PGE2
PGD2
PGI2
PGF2α
PLA2
COX-1 / COX-2
TXA2
sintetasePGI2
sintetasePlaquetasCélula
Endotelial
Útero
Pulmão, macrófagos
Mastócitos
![Page 5: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/5.jpg)
PLA2
Sítio de ação da fosfolipase A2
CH2O
HC O
CH2
O
P
O
O
OO
H2C
CH2
NH3+
![Page 6: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/6.jpg)
COOH
COOHO
O
OH
COOHO
O
OOH
2 O2
2 e
arachidonic acid
PGG2
PGH2
Cyclooxygenase
Peroxidase
![Page 7: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/7.jpg)
PGE2
PGD2
PGF2
![Page 8: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/8.jpg)
Prostaciclina)PGI2(
Tromboxano A2
)TXA2(
![Page 9: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/9.jpg)
PGI2
PGF2
TXA2
PGD2
PGE2Fosfolipídeos
AA
PGG2
PGH2
PLA2
COX ???
Vasodilatação / Hipotensão Integridade da mucosa gástrica
Inibição da agreg. Plaquetária
Vasoconstrição / HipertensãoContração uterina
Vasodilatação / HipotensãoIntegridade da mucosa gástricaContração / Relaxamento uterina
Vasoconstrição / HipertensãoIndução da agreg. plaquetária
Ações Fisiológicas
![Page 10: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/10.jpg)
PGI2
PGF2
TXA2
PGD2
PGE2Fosfolipídeos
AA
PGG2
PGH2
PLA2
COX Vasodilatação
Broncoconstrição
Broncoconstrição
Vasodilatação (Hiperemia)Hiperalgesia (dor inflamatória)
Vasodilatação (Hiperemia)Hiperalgesia (dor inflamatória)Edema inflamatórioFebre
Ações Patológicas
![Page 11: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/11.jpg)
Proteção da Mucosa Gástrica
![Page 12: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/12.jpg)
PGE2 e Prostaciclina
![Page 13: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/13.jpg)
TXA2 e PGF2
![Page 14: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/14.jpg)
Uso dos Eicosanóides• Tratamento da úlcera péptica
– Análogos de PGE1 (misoprostol / Citotec)– Análogos de PGE2 (Emprostil)
• Prevenção da agregação plaquetária na circulação extracorpóreaUso da prostaciclina (PGI2)
• Hipertensão pulmonar
• Impotência masculinaInjeção intracavernosa de PGE2 (combinada com fentolamina)
![Page 15: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/15.jpg)
Antiinflamatórios não-esteroidais
Comprendem um grupo de fármacos com propriedades antiinflamatória, analgésica e antipirética;
Não relacionados quimicamente;
Ações terapêuticas e efeitos colaterais semelhantes;
Protótipo: Aspirina (ácido acetilsalicílico)
![Page 16: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/16.jpg)
Aspirin-like drugs: Salicilatos
3500 anos, a dor e febre têm sido tratadascom preparações de plantas contendosalicilatos (Salgueiro)
1829: Salicina Ácido salicílico (Leroux)
1899: Introdução do AAS (Aspirina), Bayer, Berlin (Alemanha) Produção mundial de aspirina: 36 T/ano
70 tabletes/pessoa/ano(
1971: Descoberta do mecanismo de ação )experimentos em pulmões de cobaias, plaquetas humanas e baço de
cães(
1982: Prêmio Nobel de Medicina a John R. Vane
![Page 17: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/17.jpg)
Salgueiro
![Page 18: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/18.jpg)
Fosfolipídeos
Ácido Araquidônico
PLA2
PGE2, PGD2, PGF2
Tromboxano (TXA2)Prostaciclina (PGI2)
LTB4, LTC4
LTD4, LTE4)
COX LOAINEs
Radicais Livres Expr. Molec. Adesão
iNOS TNF- / IL-1
Apoptose
![Page 19: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/19.jpg)
ANTIINFLMATÓRIOS NÃO-ESTEROIDAIS
EstratégiaTerapêutica
Alívio da dor/febre
Retardar ou interrompero processo responsávelpela lesão tecidual
![Page 20: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/20.jpg)
A. ARAQUIDÔNICO
Plaquetas TXA2
EndotélioPGI2
VasoconstriçãoIndução Agreg. Plaquetária
VasodilataçãoInibição da agreg. plaquetária
COX -1 COX -1
ASPIRIN
_ _
Doenças associadas comhiperagregabilidade plaquetária
![Page 21: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/21.jpg)
Analgesia (cefaléias, mialgias, artralgias, neuralgias),não acompanhada por tolerância e dependência física
Antipirese
Antiinflamatórios
USOS TERAPÊUTICOS
![Page 22: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/22.jpg)
EFEITOS COLATERAIS:Prolongamento do trabalho de partoEfeitos gastrintestinaisFígadoSangue
RiscoGravidezÚlceraHipersensibilidadeDisfunção plaquetáriaTratamento com anticoagulantes orais
![Page 23: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/23.jpg)
Endoscopia (Gastropatia)
![Page 24: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/24.jpg)
Endoscopia deÚlcera Gástrica
![Page 25: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/25.jpg)
Efeito da Aspirina na Produção de Prostaglandinas
% Basal
Estômago Duodeno Reto
* * * * * *
Basal
0
20
40
60
80
100
120
10 mg ASA81 mg ASA325 mg ASA
Cryer & Feldman, 1999, Gastroenterology;117:17-25
Homem, 3 meses tratamento
![Page 26: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/26.jpg)
AINEs disponíveisNÃO-SALICILATOS SALICILATOS COX-2
Diclofenac (Voltaren) Aspirin a,c (Zorprin, Easprin) Celecoxib (Celebrex)Diclofenac/Misoprostol (Arthrotec) Diflunisal (Dolobid) Rofecoxib (Vioxx)Etodolac (Lodine) Salsalate (Disalcid, Salflex) Valdecoxib (Bextra)Fenoprofen (Nalfon) Choline salicylate (Trilisate)Flurbiprofen (Ansaid) Magnesium salicylate (Magan) Ibuprofen a,b,c (Motrin, Advil) Indomethacin (Indocin)Ketoprofen a,b,c(Orudis)
Ketorolac (Toradol)c
MeclofenamateMefenamic acid (Ponstel)Meloxicam (Mobic)Nabumetone (Relafen)Naproxen a,b,c(Naprosyn, Anaprox)Oxaprozin (Daypro)Piroxicam (Feldene)Sulindac (Clinoril)Tolmetin (Tolectin)
![Page 27: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/27.jpg)
Fenilbutazona (Butazolidina)
Acetaminophen)Tilenol(
Derivados da pirazolona
Derivados do P-aminofenol
� Disponível há > 40 anos� Elevado grau de toxicidade
� Não é droga de escolha
� Analgésicos e anti-térmicos� Pequena ação antiinflamatória
� incidência de ef. colaterais �Menor irritação/erosão gástrica
�Não afeta tempo sangramento� Hepatotoxicidade
![Page 28: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/28.jpg)
Dipirona -Analgésico e antitérmico
-Neosaldina, Novalgina, Dipidor, Nolotil, Lisador
-Risco (elevado?) de agranulocitose (1970)
-Agranulocitose (aplasia medular): 0,2 e 2,0 caso/milhão (WHO, 2002)
7% dos casos agranulocitose fatais
-Proibido: Suécia (1974), EUA (1977), Japão, Austrália (> 30 países, U.E)
Permitido: Portugal, Espanha, México, Brasil, etc
![Page 29: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/29.jpg)
Indometacina
Sulindaco
� Década de 60 p/ tratamento da AR� Atividades antiinflamatória
� Atividade analgésica� Atividade antipirética
� Elevado potencial em induzir úlcera
Derivados do ácido acético
Tolmetin
![Page 30: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/30.jpg)
Flurbiprofeno
Derivados do ácido propiônico
Naproxeno
Ibuprofeno
� Em 1969 prática médica� Atividades antiinflamatória
� Atividade analgésica� Atividade antipirética
� Toxicidade gastrintestinal
![Page 31: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/31.jpg)
Piroxicam (Feldene)
Diclofenaco (Voltarem)
Fenil-acético
Oxicam
� Atividades antiinflamatória� Atividade analgésica� Atividade antipirética
� >>outros AINE �Acúmulo em fluidos sinoviais
� Atividades antiinflamatória� Atividade analgésica� Atividade antipirética
�T1/2 = 48 h
![Page 32: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/32.jpg)
Desenvolvimento da idéia da existênciada COX-2 (monócitos humano)
As células teriam dois pools de COX:COX constitutiva, responsável pelos efeitos fisiológicos;COX diferente, induzível pelo LPS, cuja expressão seria inibida pelos glicocorticóides
Fu JY et al., JBC, 1990
![Page 33: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/33.jpg)
Fosfolípides
Ácido Araquidônico
COX
Estômago Rim Endotélio Plaquetas
PGI2/PGE2 PGI2/PGE2 PGI2 TXA2
Citoproteção Fluxo hemostasia sang. renal
TecidosInflamados
PGE2
Efeitos Fisiológicos Febre, dor, inflamação
Hipótese 1970’
AINE
![Page 34: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/34.jpg)
Fosfolípides
Ácido Araquidônico
COX-1
Estômago Rim Endotélio Plaquetas
PGI2/PGE2 PGI2/PGE2 PGI2 TXA2
Citoproteção Fluxo hemostasia sang. renal
TecidosInflamados
+SNC (dor/febre)
PGE2
Efeitos Fisiológicos
Hipótese 1990’
COX-2Constitutiva Induzível
AINE clássicos
Inibidoresseletivos
Indução
Febre, dor, inflamação
MacrófagosMonócitosCel. Endot.
Fibroblastos
![Page 35: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/35.jpg)
COX-1 e COX-262% homologia
COX-1• Constitutiva• Proteína: 602 AA• mRNA (sem influência
dos fatores)• Corticosteróides não
afetam• Inibição competitiva
(Arg-120)
COX-2• Induzível• Proteína: 604 AA• mRNA induzida por
IL-1, LPS, GF
• Corticosteróides Inibem• Inibição irreversível,
tempo-dependente (Val 523)
![Page 36: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/36.jpg)
Metabolismo do ácido araquidônico
![Page 37: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/37.jpg)
![Page 38: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/38.jpg)
AINEs se ligam a COX-1 e COX-2 bloqueandoa entrada do ácido araquidônico
![Page 39: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/39.jpg)
AINEs seletivos para a COX-2
![Page 40: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/40.jpg)
POSSIBILIDADES TERAPÊUTICAS
Inibidor seletivo de COX-2 deveria inibir a inflamação de modo
semelhante aos AINEs convencionais
Inibidor seletivo de COX-2 deveria ser mais seguro, com menor
incidência de efeitos colaterais
![Page 41: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/41.jpg)
Inibidores de COX-2
)Celebra(
)Vioxx(
)Movatec(
![Page 42: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/42.jpg)
Meloxicam
In vitro, monócitos ePlaquetas humana
In vivo1 semana
Voluntários sadios
Panara et al., 1999, JPEP
![Page 43: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/43.jpg)
COX-1 (TXA2) COX-2 (PGE2)
Rofecoxib: Dose única (ensaio ex-vivo) no homem
![Page 44: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/44.jpg)
Inibidores COX-1altamente seletivos
Inibidores COX-1relativamente seletivos
Inibidores COX-1igualmente seletivos
Inibidores COX-2relativamente seletivos
Inibidores COX-2altamente seletivos
Flurbiprofeno
Piroxicam, Sulindaco
Aspirina, Ibuprofeno,Tolmetin, Indometacina
Diclofenaco, Meloxicam,Etodolac, Nimesulide
Celecoxib
![Page 45: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/45.jpg)
Primeira geração COX-2/COX-1 Estrutura
Celecoxib 30 Sulfonamida Disponível*Rofecoxib 272 Sulfona Retirado (Set/04)
Segunda geração COX-2/COX-1 EstruturaValdecoxib 61 Sulfonamida Retirado (Abr/05)Etoricoxib 344 Sulfona Disponível (FDA) Lumiracoxib 433 Der. Ác. Acético Retirado (Out/08)
•*Disponível no Brasil somente com retenção de receita médica
![Page 46: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/46.jpg)
Inibidores COX-2 proibidos pela ANVISA
-Risco aumentado para infarto miocárdico e AVC [tabagistas, diabéticos, hiperlipidêmicos]
-Toxicidade hepática
Prexige – LumiracoxibeVioxx - RofecoxibeArcoxia - Etoricoxib
![Page 47: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/47.jpg)
Confirmed Serious CV Thrombotic Events Observed in VIGOR
50 mg
![Page 48: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/48.jpg)
VIGOR Primary Endpoint (2000)Time to Confirmed Clinical Upper GI Event
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e (%
)
with
95%
CI
Month
RR (95% CI): 0.46 (0.33, 0.64) p<0.001
5612
1
0 2 4 6 8 10
0
1
2
3
4
5
1073
4047 3641 3402 3180 2806
0 18 30 37 45 55
4029 3644 3389 3163 2796 1071
0 39 57 87 105 117
Patients at Risk
Cumulative Events
Rofecoxib
Rofecoxib
Naproxen
NaproxenC:km_rofe_gi_010405out_graphicskmsld_tempkmsld.rofepub.ci.rofe.gi.pubs.ww.sgr -S.Kh(RY) Jan. 7, 2005 8:47:29 AM
Rofecoxib50 mg
Naproxen1000 mg
Pts. With
EventsPatients at Risk
Rofecoxib 50 mgNaproxen 1000
mg
![Page 49: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/49.jpg)
APPROVe Confirmed Thrombotic CV Events (Sep-2004)
Kaplan-Meier Estimates (95% CI)
0 6 12 18 24 30 36
0
2
4
6
8
1287 1123 1050 986 935 898 411 1299 1192 1148 1079 1039 1002 470
1287 1123 1050 986 935 898 411 1299 1192 1148 1079 1039 1002 470
Patients at Risk
Rofecoxib 25mgPlacebo
Cumulative EventsRofecoxib 25mg
Placebo
C:APPROVe_111504km_4_g_PP_slideskm_4bout_graphicskmplot020305_tempkmplot020305.kmxcvx1111.2tbl.skh.sgr S.Kh(RY) Feb. 3, 2005 11:30:11 AM
RR (95% CI): 1.96 (1.20, 3.19)p=0.007
Placebo
Rofecoxib 25 mg
Cum
ulat
ive
Inci
denc
e (%
)
with
95%
CI
MonthPatients at Risk Rofecoxib 25 mg
Placebo1287 1123 1050 986 935 898 4111299 1192 1148 1079 1039 1002 470
Pts. with
Events4525
![Page 50: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/50.jpg)
Aspirin
COX-1
Thromboxane
Prostacyclin Thromboxane
COX-2 Inhibition
Decreased CV events
Prostacyclin
Increased CV events
COX-2
![Page 51: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/51.jpg)
Níveis do RNAm para COX-2
Elevado: próstata, PulmãoModerado: Estômago, Intestino delgado, Útero, Gls mamáriasBaixo: Rim , Fígado, Pâncreas, Testículo, Cérebro, Timo Células tumorais: COX-2
Papel Fisiológico para a COX-2?
Papel Inflamatório para a COX-1?
COX-1 em macrófagos contribui para a síntese de eicosanóidesem condições basais e estimuladas;
COX-1 pode ser induzida no intestino
![Page 52: Calor RuborTumorDor Perda de função Nature Reviews/Immunology](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062522/5706384d1a28abb8238f6d06/html5/thumbnails/52.jpg)
Paradigma de COX-1 ser puramente constitutivae COX-2 puramente induzível para ser bastantesimplista