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Iván Márquez Rodas MD, PhD

Servicio de Oncología Médica Hospital General Universitario Gregorio Marañón

21-11-2019

CAMBIANDO EL PARADIGMA EN

MELANOMA CON LA

INMUNOTERAPIA

• Advisory role: Amgen, BMS, GSK, Novartis, MSD, Roche, Celegene, Pierre Fabre,Bioncotech, Regeneron, Sanofi, Merck Serono, Astra Zeneca.

• Non remunerated scientific advisor: Biosequence/Onco DNA

• Travel accommodation and congress: BMS, GSK, Roche, MSD, Amgen,Bioncotech

• Clinical trial participation as PI: BMS, GSK, Roche, Novartis, MSD, Amgen, AbScience, Bioncotech, Aduro, Merck Serono, Iovance.

• If you find something I have missed, please e-mail me: [email protected]

DISCLOSURES

• Si madrugas, pillas sitio en la orilla

• Si pica, es que está curando

• Si tu madre va, seguro que lo encuentra

EJEMPLOS DE PARADIGMAS

PARADIGMA 1: EL MELANOMA AVANZADO ES UNA ENFERMEDAD INCURABLE

Avril 2004 J Clin Oncol

2004Mediana SG aprox 6-7mesesAprox 10% vivos a los 2 años

Robert AACR 2019

2019Mediana SG pembro 10mg/kg: casi 39 meses58% vivos a los 2 años43% vivos a los 5 años

Overall Survival

CheckMate 067

aDescriptive analysis. 1. Larkin J, et al. Oral presentation at the AACR Annual Meeting; April 1–5, 2017; Washington DC, USA. Abstract CT075;

2. Wolchok JD, et al. N Engl J Med 2017;377:1345–1356; 2. Hodi FS, et al. Lancet Oncol 2018;19:1480–1492.

0 9 12 18 36 693 6 15 33 3921 2724 30 42 48 66636057545145

OS

(%

)

100

90

70

50

30

0

80

60

40

20

10

Months

NIVO+IPI

NIVO

IPI

316 292 266 245 231 214 201 191 181 175 171 164 158 150 145 142 141 139 137 135 130 78 14 0

315 285 253 227 203 181 163 148 135 128 113 107 100 95 94 91 87 84 81 77 73 36 12 0

314 292 265 248 227 222 210 201 199 193 187 181 179 172 169 164 163 159 157 155 150 92 14 0

52%

44%

26%

NIVO+IPI (n = 314)

NIVO(n = 316)

IPI(n = 315)

Median OS, mo (95% CI) NR (38.2‒NR) 36.9 (28.2‒58.7) 19.9 (16.8‒24.6)

HR (95% CI) vs IPI 0.52 (0.42‒0.64) 0.63 (0.52‒0.76) –

HR (95% CI) vs NIVOa 0.83 (0.67‒1.03) – –

NIVO+IPI

NIVO

IPI

53%

46%

30%

64%

59%

45%

58%

52%

34%

No. at risk

HR = 0.83

(95% CI, 0.67–1.03)

• Improved OS with NIVO+IPI

and NIVO vs IPI over 5 years

Larkin ESMO 2019

2019

Mediana SG nivo 3mg/kg: casi 37 meses

59% vivos a los 2 años


2019

Mediana SG ipi+nivo: No alcanzada



PARADIGMA 2: LA ADYUVANCIA CON INMUNOTERAPIA AÚN NO TIENE DATOS MADUROS

CheckMate 238

Primary Endpoint: RFS in All Patients

NIVO (n = 453) IPI (n = 453)

Events, n 188 239

Median, mo (95% CI) NR (38.7‒NR) 24.9 (16.6‒35.1)

HR (95% CI)a 0.68 (0.56–0.82)

Pb < 0.0001

aStratified; bLog-rank test. NR, not yet reached.

58%

70%62%

45%

61%

51%RF

S (

%)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 24 273 9 15 21 30 45

NIVO

IPI

No. at risk

36 3933 42

453 316 254 221 203 193365 272 235 209 185 170 122 37 12 0

453 353 311 280 261 249394 331 290 270 243 234 178 50 13 0

NIVO

IPI

Weber ESMO 2019

CheckMate 238

Subgroup Analysis of RFS: BRAF Mutation Status

BRAF Mutant BRAF Wild-type

NIVO (n = 197) IPI (n = 212)

Events, n 79 117

Median, mo (95% CI) NR (38.7–NR) 16.8 (11.6‒35.1)

HR (95% CI)a 0.60 (0.45–0.80)

NIVO (n = 187) IPI (n = 194)

Events, n 82 98

Median, mo (95% CI) NR (34.0‒NR) 25.8 (15.9‒NR)

HR (95% CI)a 0.79 (0.59–1.06)

NIVO

IPI

RF

S (

%)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 27 453 9 15 21 3024

NIVO

IPI

No. at risk

68%

62%

56%

48%

62%

52%

33 36 39 42

187 142 126 118 103 0157 135 120 113 102109 96 76 26 8

194 143 113 98 84 0156 119 105 93 8291 78 62 19 5

aUnstratified.

NIVO

IPI

RF

S (

%)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 27 453 9 15 21 3024

72%

57%

60%

42%

64%

47%

33 36 39 42

197 154 137 119 108 0172 144 126 116 103111 100 75 18 3

212 139 111 94 84 0172 122 100 88 8186 75 49 14 6

NIVO

IPI

No. at risk

Weber ESMO 2019

PARADIGMA 3: EN ESTADIO IV, EL TRATAMIENTO ES SÓLO SISTÉMICO Y HASTA PROGRESIÓN

CheckMate 238

Subgroup Analysis of RFS: Disease Stage III and IV

Stage III Stage IV

aUnstratified.

NIVO

IPI

RF

S (

%)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 27 453 9 15 21 3024

NIVO

IPI

No. at risk

72%

62%

60%

46%

64%

52%

33 36 39 42

370 293 260 232 204 0322 274 241 224 199216 192 147 39 10

366 261 209 183 159 0300 225 194 173 151167 141 100 31 11

NIVO

IPI

RF

S (

%)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 6 12 18 27 453 9 15 21 3024

NIVO

IPI

No. at risk

63%

57%

54%

40%

58%

46%

33 36 39 42

82 59 51 48 45 071 56 49 46 4445 42 31 11 3

87 55 45 38 34 065 47 41 36 3436 29 22 6 1

NIVO (n = 82) IPI (n = 87)

Events, n 38 49

Median, mo (95% CI) NR (15.9–NR) 16.8 (8.5‒NR)

HR (95% CI)a 0.71 (0.46–1.08)

NIVO (n = 370) IPI (n = 366)

Events, n 149 190

Median, mo (95% CI) NR (38.7‒NR) 27.2 (16.8‒38.0)

HR (95% CI)a 0.68 (0.55–0.84)

Weber ESMO 2019

CheckMate 238

THE IMMUNED STUDYStudy design

Patients with:♦ High-risk stage IV (AJCC

7th edition) melanoma

with NED after complete

resection or radiotherapy

conducted within 8 weeks

prior to enrollment

♦ Known BRAF status

♦ ECOG 0-1

ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group

PD: Progressive disease

R

1:1:1

n = 59

n = 56

n = 52

NIVO 3 mg/kg iv Q2W

and

IPI placebo iv Q3W for 4 doses

and

NIVO placebo iv on weeks 4 and 10

NIVO 1 mg/kg iv Q3W

and

IPI 3 mg/kg iv Q3W for 4 doses

and

NIVO placebo iv on weeks 3, 5, 9 and 11

IPI placebo iv Q3W

and

NIVO placebo iv Q3W for 4 doses

and

NIVO placebo iv on weeks 3, 5, 9 and 11

Stratified by:

1) PD-L1 status in

tumor cells at a

5% cut-off

2) Site of

metastasis

3) Trial site

Follow up*

Minimum of 6 months

after end of treatment

Enrollment period: Sept. 2015 to Nov. 2018

*will be amended to a minimum

of 2 years after end of treatment

Maintenance therapy:

NIVO (A/B, 3 mg/kg) or NIVO placebo (C) iv Q2W

up to 1 y after initial dosing or until PD Schadendorf ESMO 2019

CheckMate 238

THE IMMUNED STUDYRFS in all patients

0 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

9 0

1 0 0

m o n th s

RF

S (

%)

Patients at risk:

Placebo 2652

3459NIVO

NIVO + IPI 4056

15

29

34

11

22

26

6

19

21

6

16

14

2

11

10

-

3

1

NIVO (n=59) NIVO+IPI (n=56) Placebo (n=52)

Median RFS, mo (95% CI) 12.4 (5.30, 33.26) NR16.4

(3.26, 9.61)

HR (95% CI) vs placebo 0.56 (0.36, 0.88) 0.23 (0.13, 0.41) -

HR (95% CI) vs NIVO - 0.40 (0.22, 0.73) -

52%

75%

32%

42%

70%

14%

61%

84%

53%

Data cut-off date July 2nd, 2019

Median follow-up time: 28.4 months (n=167)

-

-

-

46%

70%

26%

1NR: not reached

Schadendorf ESMO 2019

PFSa in Patients Who Completed Protocol-Specified Time on Pembrolizumab (n = 103)

Presented By Georgina Long at 2018 ASCO Annual Meeting

PFS DESDE DISCONTINUACIÓN: mediana no alcanzada90% PFS1y, 71%PFS2y

Mayor probabilidad en RC; Si RC, parace que 6 meses es suficiente

Jansen 2019 Ann Oncol

PARADIGMA 4: EL PARADIGMA 1 ES MUY PARADIGMÁTICO EN METÁSTASIS CEREBRALES

Long ESMO 2019

PARADIGMA 5: LAS DOSIS FIJAS SON EL ESTÁNDAR AL FIGURAR COMO TAL EN LA FICHA TÉCNICA

Arance ESMO 2019

Al Iván este ya se le va la flapa…

¿No decía que iba a hablar de dosis fijas?

Arance ESMO 2019

Hamid ASCO 2014Arance ESMO 2019

Hamid ASCO 2014Arance ESMO 2019

171 dias

189 dias

Long 2018 Ann OncolLala AACR 2019

¿Por qué no 6 mg/kg cada 28d de nivo, con tope de 480?¿Por qué no 4 mg/kg cada 42d de pembro, con tope de 400?

• La inmunoterapia basada en anti PD-1 obtiene resultados que, a la espera de más seguimiento, pudieran aproximarnos a la curación de algunos pacientes con melanoma avanzado

• Estos resultados puede que sean optimizados en la adyuvancia, con además duraciones de tratamientos más cortos, incluso en estadio IV resecado

• La posibilidad de parar el tratamiento sin toxicidad ni progresión está ahí, pero hay que seleccionar muy bien la situación y debe ser una decisión compartida

• Los pacientes con MTS SNC siguen teniendo mal pronóstico, pero el tratamiento combinado con ipilimumab + nivolumab puede mejorar el mismo y acercarlo a sus contrapartes sin mtssnc

• Nadie ha demostrado que las dosis fijas sean más eficaces que las dosis ajustadas a peso por kg, por lo que el ajuste de las mismas a peso (con dosis fijas a partir de peso máximo, i.e 80 o 100 kg) debería ser considerada la aproximación más eficiente

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