CANCER DE MAMA EN LA ERA MOLECULAR

YESSENIA GASCN PREZCLARA LOGREIRA TEJEDASHADIA MANJARRES CONTRERASDAYANA ROMERO VERGARASTEFANY TORRES OSPINA

ONCOLOGIA CLNICA

UNIVERSIDAD COOPERATIVA DE COLOMBIA SEDE SANTA MARTA23/ABRIL/2014Tutor: JAVIER GRANADOS

INDICE GENERAL

1. Introduccin 42. Cncer de mama en la era molecular 52.1. Incidencia y mortalidad 52.2. Bases moleculares 52.3. Clasificacin molecular 53. Subtipos de cncer de mama . 63.1. Tumor receptor de estrgeno positivo 63.2. Tumores receptor de estrgeno negativo . 63.2.1. Subtipo basal.. 63.2.2.. Subtipo sobre-expresin de HER2/neu. 73.3. Otros genes relacionados 74. Diagnstico. 85. Tratamiento para el cncer de mama ......5.1. Ciruga 5.2.Quimioterapia . 5.3. Terapia hormonal .. 5.4. Terapia biolgica ..5.5. Radioterapia 5.5.1. Radioterapia externa ...............................................................5.5.1.1. Radiacin acelerada del seno ....5.5.1.2. Radiacin conformacional tridimensional ...5.5.1.3. Posibles efectos adversos de la radiacin externa .5.5.2. Braquiterapia .5.5.2.1. Braquiterapia intersticial .5.5.2.1. Braquiterapia intracavitaria ....5.6 Actualizacin en la terapia para cncer 5.6.1. Bifosfato 5.6.2. Denosumab ..5.6.3. Vitamina D ..6. Conclusin .. 7. Anexos ...8. Bibliografa .

INTRODUCCINEl cncer de mama es un tumor que se origina en el tejido de la glndula mamaria que est formada por los lobulillos o glndulas productoras de leche, los conductos galactforos o tubos que conducen la leche desde los lobulillos al pezn, y tejido adiposo y conectivo que rodea los conductos y los lobulillos, los vasos sanguneos y los vasos linfticosEl cuerpo humano est constituido por un conjunto de rganos, que a su vez estn formados por clulas, que se dividen de forma regular con el fin de reemplazar a las ya envejecidas o muertas; y mantener as la integridad y el correcto funcionamiento de los distintos rganos.Este proceso est regulado por una serie de mecanismos que indican a la clula cundo comenzar a dividirse y cundo permanecer estable.Cuando estos mecanismos se alteran en una clula, sta y sus descendientes inician una divisin incontrolada que, con el tiempo, dar lugar a un tumor o ndulo.Si estas clulas adems de crecer sin control, adquieren la facultad de invadir tejidos y rganos de alrededor (infiltracin) y de trasladarse y proliferar en otras partes del organismo (metstasis) se denomina tumor maligno, que es a lo que llamamos cncer.El cncer de mama es el tumor maligno que se origina en el tejido de la glndula mamaria. Cuando las clulas tumorales proceden del tejido glandular de la mama y tienencapacidad de invadir los tejidos sanos de alrededor y de alcanzar rganos alejados e implantarse en ellos, hablamos de cncer de mama.

CANCER DE MAMA EN LA ERA MOLECULAR

INCIDENCIA Y MORTALIDAD

Clculo del nmero de casos nuevos y defunciones por cncer de mama solo en mujeres en los Estados Unidos en 2014:Casos nuevos: 232.670Defunciones: 40.000 (1)

En Colombia, el cncer del seno es el cncer ms comn entre las mujeres, despus del cncer de la piel. Es la tercera causa principal de muerte por cncer en las mujeres, despus del cncer de cuello uterino y del cncer gstrico. Tiene una incidencia de 7.007 casos/ao (2002- 2006) y una tasa cruda anual 32,6 por 100.000 Hab. Los departamentos donde se presenta una mayor incidencia son Bogot (1.386), Antioquia (1.120) y Valle del Cauca (1.039). Hasta el 2006 se registran 2000 muertes anuales con una letalidad de 9.5 por 100.000 muertes. (2)

El presidente de la Asociacin Colombiana de Mastologa (ACM), Jos Joaqun Caicedo aseguro el 66%de los casos de cncer son detectados en estadios tempranos de la enfermedad, etapa en la cual las mujeres tienen mayores probabilidades de responder favorablemente a los tratamientos. (2)

BASES MOLECULARES

Existen varias formas para determinar la expresin gnica, siendo el uso de cDNA microarray, el mtodo de mayor difusin. Este, se basa en la hibridacin de molculas de ADN complementario (cDNA), preparadas a partir de RNA aislado del tejido tumoral, a secuencias del genoma humano impresas en un soporte slido (lminas de vidrio o membranas de nitrocelulosa). Con el fin de reconocer los genes expresados en el tumor, el cDNA es marcado con una molcula fluorescente, la cual luego es detectada a travs de un lser segn la longitud de onda determinada para el efecto deseado. (3)

CLASIFICACIN MOLECULARLa principal contribucin de los microarreglos de cDNA al estudio del CA de mama ha sido develar la complejidad de los tipos histolgicos tradicionales, como contribuir a la hiptesis que plantean que el cncer mamario no es una simple enfermedad derivada de un nico progenitor. Se han identificado cuatro subtipos principales de cncer mamario: (3)I) LuminalII) Similar a basalIII) Similar a normalIV) HER2/ERBB2Esta taxonoma molecular se bas en la identificacin de una lista de genes y la posterior agrupacin jerrquica de estos. Este procedimiento identifica subgrupos de tumores ms homogneos que presentan un comportamiento clnico similar y sensibilidad a los agentes teraputicos. Cabe destacar que puede haber variabilidad de respuesta teraputica entre tumores del mismo grupo, por esto se plantea que diferentes tipos de canceres mamarios los comandan diferentes genes y esto ha dirigido la investigacin hacia diversos oncognicos en busca de dianas teraputicas especficas. (3)

SUBTIPOS DE CANCER DE MAMA

Tumores receptor de estrgeno positivoEste grupo de tumores comprende los tumores luminales; los cuales poseen un patrn inmunofenotpico similar al componente epitelial luminal de la glndula mamaria. Expresan citoqueratinas luminales, receptores de estrgeno y los genes asociados a su activacin (LIV1 y CCND1). Habitualmente son de bajo grado histolgico y tienen mutacin de p53 en menos del 20%. (3)

Existen varios subtipos, sin embargo los ms considerados por su frecuencia son el Luminal A y B. El subtipo Luminal A es el ms frecuente, correspondiendo al 67% de los tumores, posee alta expresin de genes relacionados con los receptores hormonales y baja expresin de genes relacionados con la proliferacin celular. A la inversa el subtipo Luminal B presenta niveles menores de receptores de estrgeno y altos niveles de genes de proliferacin. Es necesario mencionar el subtipo Luminal HER2/neu, que se caracteriza adems, por expresar citoqueratinas CK9 y CK10. (3)

Los tumores luminales se subtipificaron utilizando paneles de inmunotincion y fueron divididos en tres grupos: Luminal A (RE o RP positivos, HER2/neu negativo, y bajo ndice de proliferacin), Luminal B (RE o RP positivos, HER2/neu negativo e ndice de proliferacin alto), el tercer grupo fue denominado Luminal HER2/neu positivo. Se determin que un punto de corte del Ki-67 de14% o ms poda discriminar entre los subtipos Luminal A y B. (3)

Los tipos A y B son de buen pronstico, pero el tipo B tiene un peor pronstico que el A, debido a variaciones en la respuesta al tratamiento, pues expresan menor cantidad de RE. No obstante, ambos se tratan con hormonoterapia. (3)

TUMORES RECEPTOR ESTROGENO NEGATIVO

Existen dos grandes grupos: El subtipo basal y el subtipo con sobre-expresin de HER2/neu.

Subtipo basalEl subtipo basal/mioepitelial, se describi originalmente por su patrn de expresin inmunohistoqumico, al comprobarse que expresan citoqueratinas de alto peso molecular en sus clulas mioepiteliales. Corresponde entre el 2 al 18% del total de los cnceres de mama. Fue reconocido comotriple negativopor ser RE negativo, RP negativo y HER2/neu negativo. Es un subgrupo que expresa genes asociados a clulas mioepiteliales cuyo inmunofenotipo corresponde a CK5, CK17, c-kit (una tirosina quinasa del epitelio mamario), factores de crecimiento de hepatocito e insulina, calponina 1, caveolina y laminina. Los datos clnicos actuales muestran que es el subtipo ms agresivo, cuya sobrevida total y libre de enfermedad es baja, debido a que las terapias endocrinas y con trastuzumab son ineficaces en este grupo de tumores. (3)

En estos tumores hay adems alteraciones de genes reparadores del DNA. El promotor deBRCA1est metilado, lo cual ocasiona un silenciamiento de la expresin gnica, tambin inactivacin transcripcional deBRCA1o ambos. El 80% de las mujeres que nacen con mutaciones de inicio temprano enBRCA1tienen el subtipo basal, aunque estos casos corresponden a un pequeo porcentaje del total de tumores de subtipo basal, ya que la mayora son de tipo espordico. Adems, la estructura gnica deBRCA1y su producto transcripcional estn aparentemente intactos. (3)

Subtipo de sobre-expresin de HER2/neuEste subtipo corresponde entre el 10 a 15% de los cnceres de mama y sobre-expresa genes ubicados en el cromosoma 17q. Incluyen el gen del EGFR-2 (ERBB2) y elgrowth factor receptor bound protein 7(GRB7), adems de sobre-expresar genes de proliferacin y presentar escasos genes asociados al fenotipo luminal. ElERBB2es un proto-oncogen que cuando est sobre-expresado (amplificado), se asocia con caracteres histopatolgicos asociados a mal pronstico un alto grado histolgico, baja expresin de RE y R P, adems de mala respuesta a terapia. Este subtipo corresponde a la mitad de los cnceres de mama que son HER2/neu positivos. (3)

Este subtipo es particularmente resistente a la terapia hormonal, debido a la ausencia de receptores hormonales. En cambio los tratamientos basados en el anticuerpo monoclonal recombinante (Trastuzumab/Herceptin) producen una mejora significativa en los pacientes. La amplificacin deERBB2y la sobre-expresin de su protena HER2/neu puede ser evaluada con precisin mediante FISH o inmunohistoqumica. Los nuevos protocolos definen como negativo la tincin 0 1+ y positivo 3+, requiriendo confirmacin de la amplificacin por FISH a los casos 2+. El silenciamiento gnico por metilacin parece estar disminuida en este subtipo de tumores respecto a los luminales. (3)

OTROS GENES RELACIONADOSOtros genes asociados son el gen de la ataxia telangiectasia (AT), situado en el cromosoma 11q23.1 y el oncogen H-RAS1, localizado en el cromosoma 11p15.5. El incremento del riesgo de desarrollar cncer de mama en portadoras de mutacin en AT, se estima que es del 8%, y lo confiere aumentando la sensibilidad a las radiaciones. Por el contrario, H-RAS1 parece estar asociado a cncer de mama y ovario, cuando uno de sus alelos se comporta de forma inestable. Los genes reparadores, supuestamente relacionados con el cncer colorrectal hereditario no poliposo (HNPCC), hMSH2, hMLH1, hPMS1 y hPMS2, incrementan el riesgo de tumores de ovario. Uno de los ltimos genes relacionados es un gen supresor de tumores, responsable de la enfermedad de Cowden, y que se clon aprincipiosde 1997 en el cromosoma 10q23.3: el gen PTEN/MMAC1. Este gen se encuentra mutado en un 4% de los cnceres de mama y se cree que puede jugar un papel importante en la cohesin de los diferentes tipos celulares de un rgano. Se piensa que deben existir otros genes responsables que justifiquen el resto de los cnceres familiares que no estn ligados ni a BRCA1 ni a BRCA2 y que tampoco se explican con las escasas mutaciones en lnea germinal en los genes arriba mencionados. (4)

TRATAMIENTO PARA CANCER DE MAMAHay varios tipos de tratamiento de cncer de mama; esto depende del tipo de tumor y del grado de diseminacin. Generalmente los pacientes con cncer de mama reciben ms de un tratamiento. (5)

Ciruga: tomorectomia, mastectoma parcial, mastectoma total. Depender del tamao y diseminacin del tumor. (5) Quimioterapia. Tratamiento que utiliza medicinas especiales para reducir el tamao del tumor o eliminarlo. Estos medicamentos pueden administrarse en pldoras o por va intravenosa y, en ocasiones, de ambas maneras. (5)Usualmente se recomienda la quimioterapia para todas las mujeres con cncer de seno invasivo cuyos tumores son receptores de hormona negativos, y para aquellas mujeres cuyos tumores son positivos para receptores de hormona, quienes podran obtener un beneficio adicional al recibir quimioterapia junto con terapia hormonal, segn la etapa y las caractersticas de sus tumores. (5)Los medicamentos de quimioterapia que se emplean con ms frecuencia contra el cncer de seno en etapa inicial incluyen antraciclinas (tal como doxorrubicina/Adriamycin y epirrubicina/Ellence) y los taxanos (tal como paclitaxel/Taxol y docetaxel/Taxotere). Estos se pueden usar en combinacin con otros medicamentos, tal como fluorouracilo (5-FU) y ciclofosfamida (Cytoxan). (5)Se emplean muchos otros medicamentos de quimioterapia en el tratamiento de mujeres con cncer de seno, tales como: (5) Agentes que contienen platino (cisplatino, carboplatino). Vinorelbina (Navelbine). Capecitabina (Xeloda). Doxorrubicina liposomal (Doxil). Gemcitabina (Gemzar). Mitoxantrona. Exabepilona (Ixempra). Paclitaxel basado en albmina (Abraxane). Eribulina (Halaven) Terapia hormonal: Se usa en pacientes que tienen cncer de seno con receptor de hormona positivo (estrgeno o progesterona), la eficacia de este tipo de tratamiento dependientemente del tamao del tumor. (6)Existen varias terapias entre ellas: (6) recesin de ovarios usado en premenopausicas tamoxifeno, es el modulador selectivo de los receptores de estrgeno el ms usado a nivel mundial Fulvestrant, receptor antagonista de los estrgenos anti estrgenos puros, usado en personas resistentes a tamoxifeno y a inhibidores de aromatasa Inhibidores de aromatasa, son usados en primera lnea contra enfermedades metstasicas Progestagenos en altas dosis hipofisectomia: rara vez utilizada Andrgenos o estrgenos aditivos: poco utilizados por su toxicidad. (7) Trastuzumab (Herceptin): por lo general, las mujeres que tienen cnceres con HER2/positivo deben recibir trastuzumab junto con quimioterapia como parte del tratamiento. Terapia biolgica. Este tratamiento trabaja en conjunto con el sistema inmunitario a combatir el cncer o a controlar los efectos secundarios de otros tratamientos para el cncer. Los efectos secundarios son la reaccin que puede tener el cuerpo a los medicamentos o a otros tratamientos. (6)El objetivo de la inmunoterapia para el cncer es el de superar estas barreras para una reaccin inmunitaria anticancerosa efectiva. Estas terapias biolgicas restauran o incrementan las actividades de componentes especficos del sistema inmunitario o contraatacan las seales inmunosupresoras producidas por las clulas cancerosas. (6)Los efectos secundarios asociados con varias terapias biolgicas pueden diferir segn el tipo de tratamiento. Sin embargo, el dolor, la inflamacin, la irritacin, lo enrojecido de la piel, la comezn y la erupcin en el sitio de la infusin o de la inyeccin son bastante comunes con estos tratamientos. (6)Las terapias biolgicas son: (6)Anticuerpos monoclonalesCitocinas (interferones, interleucinas, factores de crecimiento hematopoytico)Vacunas de tratamientoBacilo de Calmette-GurinVirus oncolticosTerapia gnica

Radioterapia: Usualmente se administra despus de la ciruga de conservacin del seno. Las mujeres pueden considerar la ciruga de conservacin del seno sin radioterapia si tienen al menos 70 aos de edad y TODAS las caractersticas siguientes: (6) El tumor mide 2 cm de ancho o menos y ha sido extirpado completamente. El tumor contiene receptores hormonales y se administra terapia hormonal. Ninguno de los ganglios linfticos que fueron extirpados contiene cncer

La radioterapia puede administrarse de dos formas principales. Radioterapia externa: La radioterapia externa es el tipo ms comn de radioterapia para las mujeres con cncer de seno. La radiacin se concentra, desde una mquina externa al cuerpo, al rea afectada por el cncer. La extensin de la radiacin depende de si se ha hecho una mastectoma o una ciruga de conservacin del seno, y si los ganglios estn o no afectados. Si se hizo una mastectoma y los ganglios linfticos no tenan cncer, se dirige radiacin a la pared torcica y a los lugares donde cualquier drenaje sale del cuerpo. (6) Radiacin acelerada al seno: el mtodo convencional de administrar radiacin externa 5 das a la semana por muchas semanas puede ser inconveniente para muchas mujeres. (6) Radioterapia conformacional tridimensional (3D): en esta tcnica, la radiacin se administra con mquinas especiales de manera que sea mejor dirigida al rea donde estaba el tumor. Esto permite preservar ms el seno sano. El tratamiento se administra dos veces al da por 5 das. Debido a que solo se trata parte del seno, a esto se le considera una forma de radiacin parcial acelerada al seno. (6)Posibles efectos secundarios de la radiacin externa: los efectos secundarios principales a corto plazo de la radioterapia externa son inflamacin y pesadez del seno, cambios en la piel del rea tratada que son similares a las quemaduras solares, y cansancio. Es posible que su mdico le aconseje evitar la exposicin de la piel tratada a los rayos solares, ya que puede empeorar los cambios que ocurren en la piel. La mayora de los cambios en la piel se alivian dentro de pocos meses. Los cambios en el tejido del seno generalmente desaparecen en 6 a 12 meses, aunque puede tomar hasta 2 aos. (6) BRAQUITERAPIA: tambin conocida como radiacin interna, es otra manera de administrar radiacin. En lugar de aplicar los rayos de la radiacin desde el exterior del cuerpo, las semillas o perdigones radioactivos se colocan en el tejido del seno adyacente al cncer. Se usa con ms frecuencia en pacientes que se sometieron a ciruga de conservacin del seno como una manera de aadir un refuerzo de radiacin al rea del tumor (junto con radiacin externa a todo el seno). (6) Braquiterapia intersticial: en este mtodo, varios tubos pequeos y huecos, llamados catteres, se insertan en el seno, alrededor del rea donde se extrajo el cncer, y se dejan en ese lugar por varios das. Cada da se insertan partculas radiactivas en los catteres por un corto periodo de tiempo y luego se remueven. Este mtodo de braquiterapia ha estado disponible por ms tiempo (y existe ms evidencia para apoyarlo), aunque ya no se usa tanto.(6) Braquiterapia intracavitaria: este constituye el mtodo ms comn de administrar braquiterapia en pacientes con cncer de seno y se considera una forma acelerada de radiacin parcial al rea del seno. Se coloca un dispositivo en el espacio que qued despus de la ciruga de conservacin del seno y se deja all hasta que se complete el tratamiento. Se pueden usar varios dispositivos diferentes: MammoSite, SAVI, Axxent, y Contura. (6)ACTUALIZACIONES EN LAS TERAPIASEn los ltimos aos, se han identificado otros blancos potenciales de nuevos medicamentos contra el cncer de seno. Actualmente se estn estudiando medicamentos basados en estos blancos, pero la mayora an se encuentra en fases iniciales de estudios clnicos. (8)BifosfonatosLos bifosfonatos son medicamentos que se usan para ayudar a fortalecer y reducir el riesgo de fracturas en huesos que han sido debilitados por el cncer metastsico del seno. Ejemplos de stos son el pamidronato (Aredia) y el cido zoledrnico (Zometa). (8)Algunos estudios han sugerido que el cido zoledrnico puede ayudar a otras terapias sistmicas (como el tratamiento hormonal y la quimioterapia) a funcionar mejor. En un estudio de mujeres tratadas con quimioterapia antes de la ciruga, los tumores de las mujeres que recibieron cido zoledrnico con quimio se redujeron ms que los tumores de las mujeres que slo recibieron quimioterapia. (8)En otros estudios se ha analizado el efecto de administrar cido zoledrnico con otro tratamiento adyuvante (como quimio o terapia hormonal). Hasta el momento, los resultados han sido mixtos. Algunos estudios han mostrado que este mtodo ayud a reducir el riesgo de que el cncer regresara, pero otros estudios no mostrado este efecto. Los resultados de un estudio vincularon el uso de estos medicamentos con quimio adyuvante con un aumento en el riesgo de cncer de seno recurrente en mujeres ms jvenes. En general, la informacin obtenida no apoya el uso de bifosfonatos como parte de la terapia convencional para el cncer de seno en etapa inicial. (8)DenosumabEl denosumab (Xgeva, Prolia) tambin se puede usar para ayudar a fortalecer los huesos y reducir el riesgo de fracturas en huesos que han sido debilitados por el cncer metastsico del seno. Actualmente se realizan estudios para determinar si este medicamento puede ayudar a los tratamientos adyuvantes a funcionar mejor. (8)Vitamina DUn estudio reciente encontr que las mujeres con cncer de seno en etapa inicial que tuvieron deficiencias de vitamina D tenan una mayor probabilidad de que sus cnceres regresarn en una parte distante del cuerpo y de tener un pronstico menos favorable. Se requiere de ms investigacin para confirmar este hallazgo y an no se ha aclarado si el consumo de suplementos de vitamina D sera til. No obstante, tal vez quiera consultar con su mdico sobre someterse a una prueba para determinar si sus niveles de vitamina D son saludables. (8)

CONCLUSIN

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS1. Instituto Nacional de Cncer de EEUU. 2014. Cncer de seno (mama): tratamiento. Recuperado de: http://www.cancer.gov/espanol/pdq/tratamiento/seno/HealthProfessional/page5/AllPages2. Ministerio de la Proteccin Social. 2011. Proyecto de guas de atencin de cncer en adultos. Recuperado de: http://www.minsalud.gov.co/salud/DropOffLibrary/Presentaci%C3%B3n%20GAI%20Instituto%20Nacional%20de%20Cancerolog%C3%ADa.pdf3. Imigo, F; Mansilla, E; Delama, I; Poblete, M; Fonfach, C. 2011. Clasificacin molecular del cncer de mama. Recuperado de: http://mingaonline.uach.cl/scielo.php?pid=S0718-28642011000100010&script=sci_arttext4. Lange, D. 2007. Factores pronsticos moleculares del cncer de mama. Recuperado de: http://www.monografias.com/trabajos63/pronosticos-moleculares-cancer-mama/pronosticos-moleculares-cancer-mama.shtml5. American Cancer Society. 2014. Quimioterapia para el cncer de seno. Recuperado de: http://www.cancer.org/espanol/cancer/cancerdeseno/guiadetallada/cancer-de-seno-tratamiento-quimioterapia6. American Cancer Society. 2014. Radioterapia para cncer de seno. Recuperado de: http://www.cancer.org/espanol/cancer/cancerdeseno/guiadetallada/cancer-de-seno-tratamiento-radiacion7. Principios de Medicina Interna. Harrison. 18 edicin. Volumen 1. Editorial: Mc Graw Hill. Pgina: 7618. American Cancer Society. 2014. Qu avances hay en la investigacin y el tratamiento del cncer de seno? Recuperado de: http://www.cancer.org/espanol/cancer/cancerdeseno/guiadetallada/cancer-de-seno-que-hay-de-nuevo-nueva-investigacion

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