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Câncer de Mama
Karen d’Ávila; Letícia Vargas; Lisiane Machado; Luciana de Sousa
Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre
Departamento de Genética e Evolução
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HISTÓRICO
• Literatura Romana (100 d.C.);
• Paul Broca (séc. XIX);
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HISTÓRICO
• Marie Claire King (1990) – mapeamento do BRCA1 (BReast CAncer 1);
• Wooster et al (1995) – mapeamento do BRCA2 (BReast CAncer 2);
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INTRODUÇÃO
• CM – raro antes dos 35 anos;
• CM hereditário – aparecimento mais precoce;
• BRCA1 e BRCA2 – cerca de 84% dos casos de câncer de mama (CM) hereditário;
• Risco de câncer de ovário – associado ao BRCA1/BRCA2;
• Risco de CM em homens – associado ao BRCA2;
• Outros genes possivelmente envolvidos com CM: ATM, PT53, gene do receptor de andrógenos, gene do receptor de estrógeno (BRCA3?).
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EPIDEMIOLOGIA
• 1 milhão de casos novos/ano;• Neoplasia maligna mais comum em mulheres
(18% das neoplasias femininas);• 1/10 mulheres tem probabilidade de desenvolver
CM durante a vida;• Estimativa para 2000: 28.340 novos casos;• 5 – 10% dos CM possuem uma predisposição
genética
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mapa
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CLÍNICA
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mama
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ASPECTOS CLÍNICOS
Fatores Prognósticos• Acometimento dos linfonodos• Tamanho tumoral• Contorno do tumor• Tipo histológico• Grau histológico• Invasão vascular• Receptores hormonais• Medida da proliferação tumoral• Idade
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ASPECTOS CLÍNICOS
FATORES PREDISPONENTES
• Idade
• História familiar
• Dieta
• Fatores reprodutivos e hormonais
• História de câncer
• Fatores genéticos
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ASPECTOS CLÍNICOS
• Anamnese
• Exame físico
• Auto exame
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ASPECTOS CLÍNICOS
Exames de imagem
• Mamografia
• Ultra-sonografia
• TC e RM
• PAAF e citologia aspirativa
• Citologia do fluxo papilar
• Biópsia
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ASPECTOS CLÍNICOS
Tratamento
• Mastectomia radical modificada
• Radioterapia adjuvante
• Quimioterapia
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BASES GENÉTICAS
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BASES GENÉTICAS
PATOLOGIA DO CÂNCER
- Oncogenes- Genes controladores da apoptose- Genes reparadores de danos ao DNA- Genes supressores de tumor (BRCA1, BRCA2 e
TP53)
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BASES GENÉTICAS
• GENES SUPRESSORES DE TUMOR
– controle do ciclo celular
– transcrição
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BASES GENÉTICAS
• Padrão de herança das mutações nos genes BRCA1, BRCA2.
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BASES GENÉTICAS
Padrão de Herança Autossômica Dominante
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BASES GENÉTICAS
• Critérios de herança autossômica dominante:– o fenótipo aparece em todas as gerações, e toda pessoa
afetada tem um genitor afetado. Exceções:1- mutação nova num gameta de genitor fenotipicamente normal; 2-gene não penetrante;
– filhos de genitores afetados têm um risco de 50% de herdar o caráter;
– familiares fenotipicamte normais não transmitem o fenótipo para seus filhos, exceto quando esses possuem o gene mutado mas ele não é penetrante;
– mulheres e homens têm a mesma probabilidadede transmitir o fenótipo aos filhos de ambos os sexos
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BASES GENÉTICAS
• A penetrância dos genes BRCA1 e BRCA2 é variável, oscilando entre 40 e 80%
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BASES GENÉTICAS
• Herança autossômica recessiva?
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BASES GENÉTICAS
• Justificativa para o fato do desenvolvimento de câncer num grande número de indivíduos que tem apenas uma única mutação herdada em um gene supressor de tumor: Teoria de Knudson
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BASES GENÉTICAS
TEORIA DE KNUDSON:1) Uma mutação em um dos alelos do gene é
herdada através de uma célula germinativa;
2) A primeira mutação é seguida por uma segunda mutação envolvendo a deleção ou a perda da função do alelo restante normal.
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BASES GENÉTICAS
• 5 a 10% dos CM são hereditários;
• genes com baixa freqüência;
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BASES GENÉTICAS
Judias Asquenazitas
TEORIA DA DERIVA GENÉTICA
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BIOLOGIA MOLECULAR
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BRCA1 BRCA2Localização 17q12-21 13q12-13
Tamanho do Gene 100kb 70kbProteína 1863 aminoácidos 3418 aminoácidos
Supressor de tumor;
Função Interação com proteínas nucleares; Idem BRCA1Possível papel na reparação de danos ao DNA
Mutações ~ 500 ~ 200
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BRCA1 BRCA2Idade de Início ~ 40 - 50 anos ~ após os 50 anos
Risco de outros tumores Risco de 30-60% Ca de Ovário CM masculino, Ca de OvárioPróstata, Cólon Próstata, Bexiga, Pâncreas
Mutações em CM Muito raro (< 5%) < 5%esporádico
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MUTAÇÕES• BRCA1 (80%)
Frameshift
proteína truncada (87%)
Nonsense
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MUTAÇÃO NONSENSE
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MUTAÇÕES
• BRCA1OUTRAS:
- mutações reguladoras
- splice-site
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MUTAÇÃO SPLICE-SITE
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MUTAÇÕES
BRCA2
Todas as mutações no BRCA2 resultam em uma interrupção da síntese de proteínas, sendo a maioria do tipo frameshift.
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BRCA1
Na ausência de mutações, está envolvido na transcrição, apoptose,
ciclo celular, reparo do DNA e desenvolvimento biológico
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BRCA1• Presença de um domínio RING finger (Really
Interesting New Gene) na posição N-terminal, comum a muitos fatores de transcrição.
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BRCA1• Presença de uma granin motif, denominada BRCT, na posição
C-terminal, envolvida na maior parte das mutações encontradas no BRCA1. Estão presentes, também, em proteínas envolvidas na reparação do DNA e no metabolismo.
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BRCA1
EXEMPLO DE PROTEÍNAS COM CAPACIDADE DE LIGAÇÃO AO BRCA1:
- BAP1 (BRCA1 Activator Protein 1) – aumento do controle supressor do BRCA1 sobre as células de crescimento;
- BARD1 (BRCA1 Associated RING Domain 1) – envolvida na resposta aos danos ao DNA.
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BRCA1
FAMÍLIAS Alu
Presentes em grande quantidade na região central do BRCA1, estabelecendo uma facilitação para que ocorram grandes deleções e duplicações.
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BRCA1
• Oligonucleotídeos antisense
• Retrovírus capazes de expressar a proteína BRCA1
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BRCA2
• Compreende 26 éxons;
• Éxon 10 e éxon 11 perfazem 60% da região codificadora;
• Proteína formada – sem região de domínio definida.
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BRCA2
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TP 53
• 17p 13.1
• Gene supressor de tumor (“guardião do genoma”);
• A proteína p53 prolonga o tempo do ciclo celular, induzindo ao reparo do DNA ou a apoptose;
• Inativado por mutações puntuais;
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TP53
• Relação com a Síndrome de Li-Fraumeni;
• Mutação presente em 50% dos CM esporádicos;
• Nas linhagens germinativas, está presente em menos de 1%.
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OUTROS GENES
• Receptor de estrógeno no cromossomo 6q;
• Cromossomo 8p12-22
• Região telomérica do cromossomo 16q
• Receptor de andrógenos (cromossomo Xq 11.2-12) - CM em homens.
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SÍNDROMES ASSOCIADAS
• Li-Fraumeni • Ataxia-Telandectasia• Doença de Cowden• Gorlin (autossômica dominante, 9q31), Muir-Torre
(autossômica dominante, 2p), Reifestein(mutação no receptor no cromossoma X) e Peutz-Jegher
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DIAGNÓSTICO GENÉTICO
• Estimativas de risco empírico para CM
- história familiar- bagagem étnica- segregação de gene mutado- gene mutado implicado na gênese de CM
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• TABELA
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DIAGNÓSTICO GENÉTICOTeste Genético Molecular
• Baseado no DNA- oligonucleotídeo alelo-específico (ASO)- proteína truncada (PTT)- eletroforese em gel com gradiente de
desnaturação (DGGE)- polimorfismo unifilamentar conformacional
(SSCP)- seqüenciamento completo de DNA- Southern blotting- análise heteroduplex (HA)
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DIAGNÓSTICO GENÉTICO
• Suspeita de CM hereditário
- história familiar de CM e/ou câncer de ovário (herança autossômica dominante)- idade precoce no diagnóstico- doença bilateral ou multifocal- CM em homem- história de câncer
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DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Diagnóstico Genético Molecular
• Avaliação molecular do DNA
• Confiabilidade ?
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DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Diagnóstico Genético Molecular
• Quando oferecer:- indivíduos sob alto risco
- parentes
- indivíduos afetados
- influência sobre o manejo médico
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DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Diagnóstico Genético Molecular• Técnica laboratorial
- Oligonucleotídeo alelo-específico (ASO)- Proteína truncada (PTT)- Eletroforese em gel com gradiente de desnaturação (DGGE)- Polimorfismo unifilamentar conformacional (SSCP)- Seqüenciamento completo de DNA- Southern blotting- Análise Heteroduplex
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DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Diagnóstico Genético Molecular
• Limitações
- aproximadamente 20% das mutações são perdidas
- significado biológico da mutação
- penetrância da mutação
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DIAGNÓSTICO GENÉTICO
Diagnóstico Genético Molecular• Interpretação de um teste positivo para
mutações de significado clínico inserto- estudo da família
- análise da freqüência de alelos- ensaio para função de proteínas
• Interpretação de um teste negativo• Interpretação de um teste positivo
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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
• Objetivo• Avaliação de predisposição
- aconselhamento pré e pós-teste- contribuição para decisões clínicas- pequeno risco de desenvolver CM antes
dos 25 anos de idade- pais de indivíduo portador de mutação- aspectos clínicos da penetrância
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ACONSELHAMENTO GENÉTICO
• Indivíduo com mutação diagnosticada
• Parentes sob risco que não herdaram a mutação
• Prole de indivíduo com mutação
• Teste pré-natal
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MANEJO PROFILÁTICO
• Rastreamento
• Cirurgia profilática
• Quimioprevenção
- tamoxifeno
• Assistência psicológica
• Terapia gênica
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PROGNÓSTICO
A maioria dos estudos não encontrou diferença significativa em relação à sobrevida entre indivíduos com mutações (BRCA1 e BRCA2) e controles.
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CONCLUSÃO
• Tendo em vista o grande impacto do CM sobre a sociedade, grandes esforços vêm sendo feitos com o objetivo de esclarecer os mecanismos moleculares envolvidos na gênese desse processo neoplásico, bem como na busca de novas alternativas terapêuticas;
• Com o mapeamento dos genes BRCA1 e BRCA2, houve grandes avanços que geraram subsídios para a formulação de hipóteses que poderão auxiliar, no futuro, os modelos de tratamento e mediadas preventivas.
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CONCLUSÃO
• Ainda há muito a ser descoberto. As bases genéticas do CM ainda carecem de maiores esclarecimentos. Muitos genes, possivelmente envolvidos com o CM hereditário, ainda precisam ser mapeados visando desvendar a etiologia dessa neoplasia.
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QUESTÕES REMANESCENTES
• Há mutação dos genes BRCA1 e BRCA2 envolvidas em formas esporádicas de câncer de mama?
• Quais são as funções das proteínas codificadas por esses genes?
• Existem outro(s) gen(s) predisponente(s) ao câncer de mama, e, se existem, qual a sua freqüência e seus riscos associados?
• Como os fatores genéticos e não genéticos interferem nos riscos associados com mutação nos genes BRCA1 e BRCA2, e como esses fatores podem ser manipulados a fim de diminuir o risco individual?