Objetivos

Comprensión de la biología del tumor La mejoría de diagnósticos utilizando marcadores

moleculares La integración de principios evidencia-bases para elegir el

mejor tratamiento para cada paciente Promover agentes innovadores dentro de algoritmos del

tratamiento.

Epidemiología

2º lugar de neoplasias en mujeres 11.34% de todos los casos de cáncer en

mujeres 40-59 años de edad El riesgo relativo aumenta con la edad

Factores de riesgo

Menarca temprana Menopausia tardía Ciclos menstruales de corta duración Nuliparidad Edad tardía de la 1ª gestación No haber lactado Dieta hipercalórica a base de grasas saturadas Obesidad Anticonceptivos orales Terapia hormonal sustitutiva Mutaciones en BRCA-1 y 2, P53

Riesgo relativoFactor de riesgo Riesgo (RR)

HISTORIA FAMILIAR

Familiar de primer grado

Premenopáusica al diagnóstico 3.0

Enfermedad bilateral 5.0

Premenopáusica y enfermedad bilateral

9.0

Familiar de segundo grado

Premenopáusica al diagnóstico 1.2

Posmenopáusica al diagnóstico No incrementa el riesgo

MUTACIONES GERMINALES

BRCA-1/BRCA-2 60-80%

P53 30-40%

CHEK-2 2.2

ALCOHOL

3-9 bebidas por semana 1.3

›10 bebidas por semana 1.6

ANTICONCEPTIVOS ORALES

Usuarias actuales 1.2

1-4 años, después suspensión 1.16

5-9 años, después suspensión 1.07

›10 años, después suspensión 1.0

Factores de riesgo Riesgo (RR)

TERAPIA DE RESTITUCIÓN HORMONAL

1.1-1.4

FACTORES REPRODUCTIVOS

Menarca antes de los 16 años 1.2

Menopausia después de los 50 años 1.5

Nuliparidad 2.0

Lactancia 4.3% disminución del riesgo

ENFERMEDAD BENIGNA DE LA MAMA

Enfermedad fibroquística No incrementa el riesgo

Hiperplasia ductal 1.3

Hiperplasia ductal atípica 4.3

Hiperplasia ductal atípica e historia familiar

11.0

RADIACIÓN DE LA MAMA

Radiación a la mama contralateral No incrementa el riesgo

Radiación de manto (Enf. de Hodgkin)

39.0

Sobrevivientes a bomba atómica 11.0

Anatomía patológicaClasificación histológica del cáncer de mama (OMS)

Carcinoma ductal in situ

Carcinoma lobulillar in situ

Carcinoma ductal invasivo (85% de los casos)

Carcinoma lobulillar invasivo (5-10% de los casos)

Carcinoma mucinoso

Carcinoma medular

Carcinoma papilar

Carcinoma tubular

Carcinoma adenoideo-quístico

Carcinoma secretor (juvenil)

Carcinoma apocrino

Carcinoma metaplásico

Carcinoma inflamatorio

Enfermedad de Paget del pezón

Estadificación

Estadio

0 Carcinoma in situ

1 Cáncer localizado

2 Diseminación local o regional limitada

3 Diseminación local o regional de mayor magnitud

4 Presencia de metástasis a distancia

Evaluación y estadificación actualTUMOR PRIMARIO (T)

Tx Tumor primario no puede ser evaluado

T0 Sin evidencia de tumor primario

Tis Carcinoma in situ

Tis (CDIS)

Carcinoma ductal in situ

Tis (CLIS)

Carcinoma lobulillar in situ

Tis (Paget)

Enfermedad de Paget del pezón sin tumor

T1 Tumor de 2 cm o menos en sus dimensiones mayores

T1mic Microinvasión de 0.1 cm o menos en sus dimensiones mayores

T1a Tumor > 0.1 cm y < 0.5 cm en sus dimensiones mayores

T1b Tumor > 0.5 cm y < 1 cm en sus dimensiones mayores

T1c Tumor > 1 cm y < 2 cm en sus dimensiones mayores

T2 Tumor > 2 cm y < 5 cm en sus dimensiones mayores

T3 Tumor > 5 cm en sus dimensiones mayores

T4 Tumor de cualquier tamaño con extensión directa a la pared torácica o la piel

T4a Extensión a pared torácica, no incluye músculo pectoral

T4b Edema (incluye piel de naranja) o ulceración de la piel de la mama o lesiones satélites confinadas a la misma mama

T4c T4a y T4b

T4d Carcinoma inflamatorio

GANGLIOS REGIONALES (N)

Nx Los ganglios no pueden ser evaluados

N0 Sin metástasis en ganglios regionales

N1 Metástasis móviles a ganglios auxiliares ipsolaterales

N2 Metástasis a ganglios axilares ipsolaterales fijas o en conglomerado.Metástasis en cadena mamaria interna clínicamente aparente con ausencia de metástasis axilares ipsolaterales

N2a Metástasis axilares fijas entre ellas o a otras estructuras o conglomerados

N2b Metástasis clínicamente aparentes a la cadena mamaria interna en ausencia de metástasis axilares

N3 Metástasis a ganglios infraclaviculares ipsolaterales con o sin compromiso axilar o metástasis a cadena mamaria interna en presencia de metástasis axilares clínicamente evidentes o metástasis a ganglios supraclaviculares ipsolaterales con o sin afección axilar o de la cadena mamaria interna

N3a Metástasis a ganglios infraclaviculares ipsolaterales

N3b Metástasis a ganglios de la cadena mamaria interna y axilares

N3c Metástasis a ganglios supraclaviculares ipsolaterales

Evaluación y estadificación actualContinuación…..

pNx Los ganglios regionales no pueden ser evaluados

pN0 No hay evidencia histológica de metastasis si se hace búsqueda intencionada de células aisladas

pN0 (i-) Sin evidencia histológica de metastasis, inmunohistoquimica negativa

pN0 (i+) Sin evidencia histológica de metástasis, inmunohistoquimica positiva > 0.2 mm

pN0 (mol-) Sin evidencia histologica de metástasis, hallazgos moleculares negativos (RT-PCR)

pN0 (mol+) Sin evidencia histológica de metástasis, hallazgos moleculares positivos (RT-PCR)

pN1 Metástasis de 1-3 ganglios axilares o en la cadena mamaria interna detectada por ganglio centinela, pero sin apariencia clínica

pN1mi Micrometástasis (> 0.2 mm pero <2mm)

pN1a Metástasis de 1-3 ganglios axilares

pN1b Metástasis de cadena mamria interna sin evidencia microscópica de enfermedad, detectada por ganglio centinela, clínicamente inaparente

pN1c Metástasis de 1-3 ganglios axilares con enfermedad micróscopica detectada en ganglios de la cadena mamaria interna, clínicamente inaparente

pN2 Metástasis de 4-9 ganglios axilares o en ganglios clínicamente aparentes de la cadena mamaria interna en ausencia de metástasis axilares

pN2a Metástasis de 4-9 ganglios axilares (al menos uno >20 mm)

pN2b Metástasis en ganglios clínicamente aparentes de la cadena mamaria interna, en ausencia de metástasis axilares

pN3 Metástasis en 10 o más ganglios axilares o en ganglios infraclaviculares o en ganglios de la cadena mamaria interna clínicamente aparentes en presencia de 1 o más ganglios axilares positivos o en más de 5 ganglios axilares con metástasis microscópicamente negativas de la mamaria interna o metástasis en ganglios supraclaviculares ipsolaterales

pN3a Metástasis en 10 o más ganglios axilares o metástasis en ganglios infraclaviculares

pN3b Metástasis clínicamente aparentes en la cadena mamria interna en presencia de 1 o más ganglios axilares positivos o más de 3 ganglios axilares y ganglios en la mamaria interna con enfermedad microscópica detectada por ganglio centinela, clínicamente inaparente

pN3c Metástasis en ganglios supraclaviculares ipsolaterales

METÁSTASIS A DISTANCIA (M)

Mx No pueden ser evaluadas

M0 No hay metástasis a distancia

M1 Metástasis a distancia

Agrupación de estadios

ESTADIO T N M Tasa de supervivencia a 5 años

0 Is 0 0

I 1 0 0 83%

IIa 0 1 0 74%

1 1 0

2 0 0

IIb 2 1 0

3 0 0

IIIa 0 2 0 57%

1 2 0

2 2 0

3 1 0

3 2 0

IIIb 4 0 0

4 1 0

4 2 0

IIIc Cualquier 3 0

IV Cualquier Cualquier

1 27%

Cuadro clínico

Subclínico Tumor palpable indoloro Adenopatías metastásicas palpables (30%) Cambios cutáneos: retracción, celulitis o

ulceración.

Exploración física

Método diagnóstico más usado, poco sensible

En decúbito y ortostatismo

Mastografía

Oblicuamediolateral

Cráneocaudal

Signos mastográficos de cáncer de mama

BIRADS Breast Imaging Report and Database System

Ultrasonografía

Diferencia entre masas sólidas o quísticas

Caracteriza lesiones benignas y malignas

Guía para procedimientos intervencionistas

Biopsia

•Opciones para la evaluación histológica:

BAG guiada con ecografía

BAG guiado con una mamógrafo estereotáxico

Biopsia con escisión guiada

con un arpón localizador

Factores pronósticos y predictivos

Factores pronósticos en cáncer de mama (Consenso del Colegio Americano de Patólogos, 1999)

Influencia de varios indicadores pronósticos en el

cáncer de mama

Buen pronóstico Mal pronóstico

Tamaño 1 cm. 5 cm.

Extensión local Ausente Presente

Grado Bajo Alto

Receptores hormonales

ER+, PR+ ER , PR

Ganglios axilares Tumor Tumor +

Ganglios linfáticos axilares

Principal factor de riesgo en enfermedad sistémica ulterior

Estadificación imprecisa Disección de ganglios linfáticos axilares

Tamaño del Tumor Principal pronóstico secundario

Determina el riesgo de recurrencia y beneficio del tratamiento.

El tamaño del tumor afecta al compromiso de los ganglios linfáticos axilares

Afecta al compromiso de los ganglios (+) en 15% con tumores <1.1cm diámetro (+) en 60% con tumores >5.5cm diámetro

Tumores <1cm: Terapéutica adyuvante

Tumores entre 1 y 2 cm: riesgo -beneficio

Conforme aumenta el tamaño, aumenta la probabilidad de recidiva local, presencia de metástasis y mortalidad.

Sistema de Gradación HistológicaSe basa sobre características individuales:

Grado nuclear Formación de glándulas Agrupación de varias características

citológicas e histológicas en tipos especiales de cáncer de mama

Sistema de Gradación Histológica

Evalúan la disposición estructural de las células Formación de túbulos Grado de diferenciación nuclear Índice mitótico

Scarff, Blume y Richardson Fisher y Col.

Pronóstico más favorable Carcinoma mucinoso

Tubular

Medular

El cáncer de mama generalmente se origina en los lobulillos y los conductos

Tipos especiales de Cáncer de mama invasor Carcinoma Tubular

3-5% Mayor prevalencia

Carcinoma Coloide Tumor quístico glandular papilar o glandular

Carcinoma Medular Abundante cantidad de parénquima Cantidad escasa de estroma

Receptores esteroides Cortes de tejido mamario

Tumores RE-positivos son < agresivos que los tumores RE-negativos en fase inicial

Más sensible con la combinación de otros factores pronósticos. Tamaño tumoral Expresión de oncogenes.

Catepsina D

Producida y secretada por las células cancerosas mamarias.

Sobreexpresión está asociada con una conducta tumoral agresiva y un intervalo libre de enfermedad acortado.

Se relaciona al oncogen c-myc

FACTORES HEREDITARIOS

Historia familiar Autosómico dominante

65% tiene madres o hermanas afectadas Historia familiar de cáncer de ovario

Factores pronósticos auxiliares

Genes Implicados

BRCA1 BRCA2 p53 PTEN/MMAC1 (10q23) HER2-NEU (erbB-2)

Mutación de BRCA 1 y 2

Mujeres BRCA1 y 2

Aumentan riesgo desde 56% hasta 88%

Hombres BRCA2

Aumenta riesgo de cáncer de mama y próstata

BRCA1

Gen Supresor del Tumor Mapeado en 1990 Localizado en 17q12-21 Asociado a cáncer de mama y ovario

Presente en 45% de los casos familiares de cáncer de mama

Mutación de BRCA1 Se han descrito casi 2000 distintas 1 de cada 800 personas la presenta

Cáncer en edad temprana 23% son en menores de 30 años 40% en cáncer bilateral

Asociado a histología medular (19%) y lobulillar

BRCA2

Gen Supresor del Tumor Localizado en 13q Asociado a:

35% de cánceres de mama hereditarios Cáncer de mama del varón Cáncer de próstata Cáncer de páncreas

BRCA2 se asocia a carcinoma ductal

HER2-neu Codifica receptor de crecimiento epidérmico

Presente en 15-30% de tumores mamarios Tumores poco diferenciados Rápida progresión Resistentes a terapia convencional Mal pronóstico

Herceptin (Trastuzumab) Ac Monoclonal contra receptores de HER2-neu

¿Que puede la experiencia con HER2 enseñarnos sobre el diagnóstico tumoral?

Sobreexpresión de HER2

Sobreexpresión de HER2 en cáncer. Rol principal en la transformación gética y carcinogenesis Ocurre tempranamente en la génesis tumoral Se mantiene durante la evolución del proceso.

Se observa importante sobreexpresión de HER2 en: 15–30% de los cánceres mamarios invasivos Un buen número de otros tumores humanos, ej., vejiga,

estómago.

Biología de la sobreexpresión HER2 en el cáncer mamario

1. Amplificación Genética

incremente las copias del gen

2. Transcripción de ARNm aumentada

3. Mayor número de receptores HER2

sobreexpresión de proteínas

4. Liberación de dominios extracelulares (ECD, sHER2)

La sobreexpresión HER2 es el resultado de la amplficación del gen HER2

1

2

3

4

Herceptin® (Trastuzumab) está indicado para

Cáncer Mamario HER2 positivo

Herceptin®

Anticuerpo monoclonal humanizado específicamente diseñado para unirse a HER2

Activo en pacientes con cáncer mamario HER2 positivo Positividad para HER2 es el criterio de seleccion para

terapia con Herceptin Alta sobreexpresión de proteínas HER2 en la superficie

celular Amplificación del gen HER2

Significancia de la Positividad HER2

Valor pronóstico Se asocia a enfermedad agresiva de pobre pronóstico

Valor predictivo Identifica a pacientes que serán beneficiados por el uso de

Herceptin Predice relativa sensibilidad a taxanes y antraciclinas Indicativo de baja sensibilidad a tamoxifeno y CMF

Hanna W, Gelmon K. Current Oncology 2002;9(Suppl. 1):S2–S17Ross JS, et al. Oncologist 2003;8:307–25

Métodos establecidos para pruebas HER2 aplicados en la rutina clínica

Inmunohistoquímica Dos kits de estudio aprobados por FDA Ensayo “Home-Brew”

FISH Dos kits de estudio aprobados por FDA

Tratamiento

Tratamiento del cáncer de mama

Cirugía

Tumorectomía.

Segmentectomía ó Mastectomía segmentaria.

Cuadrantectomía.

Mastectomía radical modificada.

Márgenes libres de entre 1 - 2 cm.

Aponeurosis del pectoral mayor.

La incisión se debe de realizar inmediatamente por encima de la localización tumoral

.

Segmentectomía ó Mastectomía segmentaria

Veronesi.

Segmento de piel correspondiente y aponeurosis del pectoral mayor.

Tumores no mayores de 2-3 cm.

Cuadrantectomia

Stewart.

Función de la localización tumoral.

Tipo Madden.

Tipo Patey.

Mastectomía radical modificada

Detección del ganglio centinela

RADIONUCLIDOS:

0.3 – 1 coloide azufre Tc 4 ml sol salina fisiológica.

Subdérmica

1 – 4 hrs.

TINCION AZUL:

4 – 5 ml azul isosulfano.

Intradérmica.

Adenopatías axilares clínicamente sospechosas.

Tumores originados en cola axilar de la mama.

CONTRAINDICACIONES

Disección completa (invasivo).

Halsted.

Supervivencia*, valorar pronostico y asegurar control local del tumor.

Metástasis saltarinas.

I.- Estadio.

I-II.- Control local (<3%).

6 – 10 ganglios.

Lesión o trombosis vena axilar.

Lesión nervios motores.

Seromas.

Disfunción del hombro.

Edema de brazo y mama.

Perdidas de sensibilidad (N. intercostobraquial)

Complicaciones

La incidencia de afectación axilar esta relacionada con el tamaño del tumor.

12 – 37% < 1cm.

El numero de ganglios axilares afectados.

Quimioterapia coadyuvante

Objetivo: eliminar la enfermedad micrometastásica

Antraciclinas: adriamicina y epirrubicina

Taxanos: paclitaxel= docetaxel en eficacia

Terapias biológicas

25% de los casos expresan HER-2 neu

Her-2 neu: es un receptor de factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2

Trastuzumab: anticuerpo monoclonal dirigido contra HER-2 neu

Terapias biológicas

Supervivencia relativa: 6.3%

Terapia endocrina coadyuvante

TAMOXIFENO: Modulador selectivo de los receptores

estrogénicos Disminución en el 40% de recurrencia Disminución de 35% en riesgo de

muerte 5 años de uso (20mg/día)

Ablación ovárica

Beneficios similares a las QT. Se puede conseguir con radiación,

ooforectomía, agonistas de GnRH (goserelina) o antagonistas de LH.

Disminuye la recaída y la mortalidad en pacientes premenopáusicas.

Inhibidores de la aromatasa

Anastrazol, Letrozol, Exemestano

Tratamiento coadyuvante en mujeres postmenopáusicas

Supervivencia libre de enfermedad a 4 años de 89% vs 86% sin el fármaco.