cancer immunology
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Immunología del Cancer
Francisco J. Ramírez-Gómez, PhDPostdoctoral fellowProgram in Molecular medicineUniversity of Massachusetts-Medical School
Universidad LibreEspecialización en hematología y oncología
Cali, Colombia2014
Contenido1. Fundamentos de inmunología:
Inmunidad innata y adaptativaRespuesta inmune primaria y secundariaCitoquinasAntígenos y anticuerposEstructura y producción de anticuerposDesarrollo de células B y TComplejo mayor de histocompatibilidad
2. Inmunología del cáncer:Inflamación y cáncerRespuesta inmune antitumoralEvasión de la respuesta inmuneInmunoterapia
Fundamentos de Inmunología
Parte 1
http://universe-review.ca/I10-13-immune.jpg
Inmunidad InnataInmunidad Adaptativa
Primera linea de defensaRapidezPoca especificidadPoca variabilidadNo memoria
EficaciaAltamente especificicoAltavariabilidadMemoria inmunológica
Respuesta humoralRespuesta celular
Respuesta inmune primaria y secundaria
Desarrollo de la respuesta inmune
Algunos componentes del sistema inmune
CitoquinasAntígenos y anticuerpos
Linfocitos B y TComplejo mayor de histocompatibilidad
CitoquinasProteínas reguladoras de la respuesta
inmune (innata y adaptativa) e inflamación
Estimulan hematopoiesis
Importantes para la intercomunicación y cooperación de la respuesta innata y adaptativa
http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dispense/immunology/lectures/files/immune_network.html
Citoquinas de la respuesta innata
http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dispense/immunology/lectures/files/immune_network.html
Citoquinas de la respuesta adaptativa
http://nfs.unipv.it/nfs/minf/dispense/immunology/lectures/files/immune_network.html
Citoquinas de la hematopoiesis
Citoquinas y patogenesis tumoral
Nature reviews cancer, 4, 11-22, January 2004
Antígenos y AnticuerposAntígeno: Cualquier molécula que
pueda ser reconocida por un anticuerpo
Hapteno: molécula pequeña (antigénica) incapaz de generar respuesta inmune por si solaUso de molécula transportadora
Epítope: Región de una molécula que es reconocida específicamente por el anticuerpo
Anticuerpos1. Región
variable2. Región
constante3. Cadena
pesada4. Cadena liviana5. Región
hipervariable6. Bisagra
Localización genómicaLocus cadena pesada
Locus cadena liviana lambda
Locus cadena liviana kappa
Cambio de isotipos
Mediado por células T y citoquinasIL4: IgG4, IgEIL5: IgAIFN-γ:IgG1TGF-B: IgA
Células B y T
Productoras de anticuerposInmunidad humoral
Inmunidad celularActivan células B
Linfocito colaborador (Th-CD4+)Th1, Th2, Th3, Th17, Treg
Destruyen otras célulasLinfocito citotóxico (CTL-CD8+)
Colaboración entre B y T
Respuesta T citolítica
Célula Th y respuesta fagocítica
Complejo mayor de histocompatibilidadReceptores que presentan antígenos a células T
Brazo pequeño del cromosoma 6
Genes humanos mas polimórficos
MHC I:Presente en todas las células nucleadasPresentan Ag a células CD8+
MHC II:Presente en células B, células presentadoras de
antígenos (macrófagos, dendrocitos).Presentan Ag a células CD4+
MHC I y MHC II
Clase II Clase I
MHC y célula T
Inmunología del cáncer
Parte 2Inflamación y cáncer
Respuesta inmune antitumoralEvasión de la respuesta inmune
Inmunoterapia
Inflamación y CáncerEl cáncer como evento inflamatorio
fuera de control
Antígenos expresados por tumores
MHC antigens
TAVA
TSTATADA
TSTA: específico de un tumorRol importante en rechazo del tumor
Tumor-specific transplantation Ag
Tumor associateddevelopmental Ag
Tumor associated viral Ag
TADAsPresentes en tumores y en células
fetales
No generan respuesta anti-tumoral
Valor diagnóstico
Alfa-fetoproteina (AFP): Cáncer hepático
Ag Carcinoembrionario (CEA): Cáncer colorectal
Otros antígenos tumoralesAg codificados por genes silenciados:
Tla (antigeno leucémico tímico) Expresado en timocitos de algunos linajes
Ags de diferenciación: Células B expresan Ig de superficie
Tumores de célula B expresan sIg
Melanomas y melanocitos expresan MART-1 (melanoma antigen recognized by T cells) Potenciales vacunas contra el melanoma
Sobre-expresión de Ag en tumores vs células normales HER2/neu en CA de mama C-myc en linfomas
Modificaciones post-traduccionales anormales Mucina sub-glicosilada (MUC-1) en CA de mama
Evidencia de inmunidad anti-tumoralRegresión espontánea
Regresión de metástasis luego de remoción del tumor primario
Regresión después de quimioterapia
Infiltración de linfocitos y macrófagos en tumores
Proliferación de linfocitos en nodulos linfáticos
Alta incidencia de cáncer después de inmunosupresión, inmunodeficiencia (SIDA, neonatos), vejez, etc.
Respuesta efectiva anti-tumoralEl tumor debe expresar un Ag foráneo
El tumor debe ser inmunogénico.
El hospedero debe ser inmunoconpetente
La respuesta inmune no puede generar tolerancia
El tumor no debe cambiar antígenos
Inmunología tumoralVigilancia inmune:El sistema inmune reconoce y destruye
las células neoplásicas nacientes
Inmunoedición oncológicaInestables genéticaEl sistema inmune elimina y también
induce cambios en el tumorEscape tumoral y recurrencia
Nature 437, 41-42 1 September 2005
Escape: el sistema inmune esculpe tumores
Inmunoterapia contra el cáncerInmunización activa Específica:Vacunación con Ag virales:
Virus de Hepatitis B.Células tumorales haptenadas
(trinitrophenol - TNP)Células tumorales
transfectadas con factores co-estimulantes (B7)
Uso de B7 para inducir inmunidad anti-tumoral
tumorCTL
CD28
Los tumores escapan a los CTLs al no expresar B7
tumor
B7 CD28
CTL
Supervivencia
Muerte
Inespecífica: BCG (Bacillus Calmette-Guerin)
Mycobacteria - melanoma, carcinoma de vejiga
Corynebacterium parvum (C. parvum) Muramyl dipeptideNormal
MfTumor
Activated Mf
Tumor lysis
Inmunización pasiva Específica: Terapia con anticuerpos
Anti-idiotipicos:
Contra receptores de factores de crecimiento IL-2R in HTLV-1 induced Adult T cell leukemia
Contra productos oncogénicos e.g. Anti-HER2/neu (Herceptin or trastuzumab)
B celltumor
Idiotype
B cell
IL-2R
IL-2
Anti-IL-2R
Inmunoterapia con anticuerpos monoclonales Ab desnudo: e.g. Anti-CD20 para
linfoma no-Hodkin
Ab marcado (Radioisotopo/Toxina)
131I Internalización
Anticuerpos acoplados
Inmunotoxinas: Ricin A/difteria/Toxina de Pseudomonas
acopladas a Ab. ej antiCD22-Psudomonas toxin in hairy (B) cell leukemia
Toxin inhibits protein synthesis.
Isótopos citocidas o drogas anticancer (adriamycina) acopladas a Abs.
Tumor Ricin
Prodrug
DrugAb-Enzyme
Ejemplos Alemtuzumab: anti CD52
CD52: expresada por linfocitos maduros
leucemia linfocítica crónica Rata humanizado
Ipilimumab: anti Ctla4 Melanoma Humano
Cetuximab: anti EGFR Colorectal y CA cabeza-cuello Quimerico humano-raton
Catumaxomab: antiCD3 + anti epCAM Tumores ascíticos Bi-specifico, trifuncional
Anatumomab mafenatox: anti Tag-72 + enterotoxina de S aureus Carcinoma pulmonar Ab+toxina
Brentuximab vedotin: anti CD30 + monometil auristatina E Linfoma de Hodking Ab+quimio
Potenciales problemasInternalización/perdida del complejo
antigeno-anticuerpo
Anafilaxis y enfermedad sérica por uso de anticuerpos foráneos (rata, ratón, conejo)Anticuerpos humanos/humanizados.
Vida media del anticuerpo
Enlace no-específico a células FcR+ (granulocitos, macrofagos, NK, células B)
Inmunoterapia adoptivaCélulas asesinas naturales (NK)
activadas por citoquinas (LAK)PBLs+ dosis altas de IL2
Linfocitos infiltrantes de tumores (TIL)Dentro y alrededor de tumores sólidosNK activadas y CTLs
Células dendríticas
Aislar linfocitos periféricos
linfocitos
+IL-2 por 3 dias
IL-2
CélulasLAK
melanoma
Terapia LAK
Remoción quirúrgica de nódulo canceroso
tumor
T cell
+IL-2
IL-2
Tratamiento éxitoso de melanoma y carcinoma de célula renal
Linfocitos infiltrantes + IL2
Terapia de células dendríticasCélulas profesionales presentadoras de
antígeno
Células altamente eficientes
Iniciadoras de respuesta inmune
Pulsos con antígenos tumorales o transfección con genes tumorales
Cl II Cl I
Transplante de médula óseaAutóloga:Transplante luego de irradiaciónTto in vitro con anticuerpos y
citoquinas
Alogenéica:Coincidencia de 1 o 2 antígenos HLAEnfermedad del injerto contra
hospedero
Terapia con citoquinasInyección de citoquinas
1. IL-2 high dose – Sola o con célulasMelanoma and renal cell carcinomaActiva NK y CTLToxica - fiebre, edema, shock IL-4
2.Tumor necrosis factor (TNF) - Carcinoma
3. Interferon (IFN)- :a Produced by LeukocytesActiva actividad NKAumenta expression de MHC ITricoleucemia, carcinoma de célula renal, sarcoma
de Kaposi, cánceres hematológicos
4. IFN-g : Carcinoma de ovario
5. Factores de crecimiento hematopoietico:Tratamiento de neutropeniaGranulocyte-macrophage colony stimulating factor
(GM-CSF)Granulocyte colony stimulating factor (G-CSF)
Terapia génicaTransfección de genes de citoquinas IL-2, IL-4, IL-12, GM-CSF or IFN- gen las células tumorales
Antígeno tumoral expresado en célula dendrítica (TSTA normalmente desconocido)
tumorT cell
Mf
IL-2IL-4
GM-CSF
ResumenLos tumores deben expresar TSTA.
Células T vitales para el rechazo de tumores
Células NK y macrófagos igualmente importantes
Los tumores evaden el sistema inmune de múltiples maneras
La inmunoterapia posee buenos potenciales
Inmunoterapia contra el cáncerManipular el sistema inmune del hospedero
para tratar el cáncer
Tratamiento con IL-2---activa NK/LAK
Cultivo y transferencia de linfocitos infiltrantes de tumores
Immunotoxinas
Terapia génica con citoquinas
Terapia de células dendríticas
Transplante de médula ósea
Anticuerpos anti-idiotipicos contra mielomas