cancerogenesi prime descrizioni di ippocrate (iv sec. a.c.) e galeno (i sec. d.c.) varie ipotesi...
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Cancerogenesi
Prime descrizioni di Ippocrate (IV sec. a.C.) e Galeno (I sec. d.C.)
varie ipotesi formulate nel secolo scorso:
ipotesi dell’irritazioneipotesi embrionicaipotesi parassitaria
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Cancerogenesi
XX sec. identificazione delle principali cause di cancro in cancerogeni chimici e radiazioni ionizzanti
induzione di tumori in animali da esperimento (benzopirene, ammine aromatiche)
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Neoplasia
Crescita relativamente autonoma di tessuto
-Tumori benigni
-Tumori maligni:
Carcinomi originano da ectoderma e endoderma (cute, apparato respiratorio, app. gastro-intestinale, …)
Sarcomi originano da mesoderma (app.muscolo-scheletrico, sangue, tess.adiposo..)
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Cancerogenesi
individuazione di tre fasi:iniziazionepromozioneprogressione
agenti cancerogeni:genotossiciepigenetici
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IniziazioneUna alterazione delle informazioni genetiche nella cellula può:
a) essere riparata
b) permanere ma non essere tumorigena
c) portare a morte cellulare
d) permanere ed essere tumorigena; la replicazione della cellula alterata costituisce la fissazione (iniziazione completa)
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Promozione
-processo reversibile
-fase mediata da agenti cancerogeni epigenetici che stimolano la divisione cellulare
-crescita neoplastica, clinicamente o patologicamente apprezzabile
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Promozione
Risultato di due possibili meccanismi:
-selezione positiva (mitogeni: ormoni tiroidei, estrogeni, esteri del forbolo, fenobarbital)
-selezione negativa (tetracloruro di carbonio, olio di trementina)
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Progressione
Processo finale della crescita tumorale con frequente evoluzione in una forma maligna nel quale i fattori dominanti sono debolezza del sistema immunitario, presenza di metastasi, angiogenesi.Caratteristica molecolare: instabilità cariotipica
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1. Eta’ (55-74 anni)
2. Fattori genetici (retinoblastoma, tumore del
colon e della mammella)
3. Esposizione ad agenti cancerogeni:- Fattori occupazionali
- Fattori socio-culturali
- Fattori dietetici
- Esposizione terapeutica
Fattori predisponenti al cancro
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1. Agenti alchilanti
2. Pesticidi
3. Amianto
Fattori occupazionali:
Esposizione ad agenti cancerogeni
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Fattori socio-culturali:
1. Fumo di sigaretta (idrocarburi,
aromatici policiclici, nitrosammine,
ammine aromatiche, aldeidi, metalli)
2. Alcol
Esposizione ad agenti cancerogeni
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Esposizione ad agenti cancerogeni
Fattori dietetici:1. Modalita’ di alimentazione:
Intake calorico
Grassi e Carboidrati
Fibre
2. Conservanti (Nitriti e nitrati)
3. Preparazione dei cibi (idrocarburi aromatici policiclici
e nitrosammine)
4. Contaminanti (Aflatossina B1)
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Mutageni derivati
dalla pirolisi di
componenti della carne
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Esposizione terapeutica:1. Terapia antitumorale (farmaci alchilanti
o radiazioni)
2. Contraccettivi orali (estrogeni o estro-
progenistinici)
3. Terapia ormonale sostitutiva
Intenzionale (terapia anti-cancro)
Indesiderata
Esposizione ad agenti cancerogeni
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Cancerogeni chimici
Genotossici:
- Alchilanti
- Interferenti con il DNA
Epigenetici:
- Mitogeni
- Citotossici
- Immunosoppressori
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Genotossici alchilanti
Diretti (nitrosouree es.carmustina, mostarde azotate es. ciclofosfamide e clorambucile, busulfan)
Procancerogeni:• Nitrosoammine (R2-N-N=O)
• Ammine aromatiche e nitroderivati• Idrocarburi aromatici policiclici ed eterociclici• Idrazine• Idrocarburi alogenati• Formaldeide
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Genotossici interferenticon il DNA
Metalli:• Nichel (tumore polmonare)
• Cromo (tumore polmonare)
• Cadmio (tumore prostata e tossicita’ renale)
• Arsenico (tumore cutaneo, polmonare,epatico)
Intercalanti (es. adriamicina)
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Epigenetici
Mitogeni:
- Xenobiotici (esteri del forbolo, DDT, bifenili
policlorurati, proliferatori
perossisomiali, TCDD) - Endogeni (ormoni, fattori di crescita)
Citotossici: tetracloruro di carbonio, tricloroetilene, tricloroetano
Immunosoppressori: ciclofosfamide
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Cancerogeni fisici
Radiazioni:
- Ionizzanti
- Non ionizzanti (radiazioni UV)
Amianto
Corpi estranei (polimeri)
Infiammazione cronica
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Cancerogeni biologici
Virus: - DNA virus (es. Papilloma virus, virus Epstein
Barr, virus dell’epatite B)
- RNA virus (es. lentivirus)
Batteri (Helicobacter pilori)
Endoparassiti (Spiroptera, Schistosoma haematobium, in combinazione con altri fattori)
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Valutazione del rischio di cancerogenesi
Studi sperimentali:
a breve termine
a lungo termine
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Studi sperimentali a breve termine
1. Test di mutagenesi/citogenetici (in
vitro)
2. Test di trasformazione (in vitro)
3. Test di promozione (in vivo su roditori)
4. Altri test (in vivo su roditori)
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Studi sperimentali a lungo termine
Test in vivo effettuati su due
specie, somministrate tre dosi,
impiegando la stessa via di
somministrazione impiegata per
l’uomo
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Epidemiologia
Epidemiologia classica: non riesce a
predire il rischio individuale
Epidemiologia molecolare: integra
tecniche biochimiche e di biologia
molecolare
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Epidemiologia molecolare
Ricerca di biomarkers di esposizione:
- monitoraggio ambientale
- monitoraggio biologico
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Epidemiologia molecolare
Ricerca di biomarkers di danno genetico:
- polimorfismi
- markers di traslocazione
- oncogeni
- tumor suppressor gene
- geni specifici
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Epidemiologia molecolare
Ricerca di biomarkers di suscettibilità:
attività enzimatiche coinvolte in processi
di bio-attivazione e detossificazione
(citocromo P450, N-acetiltransferasi,
glutatione S-transferasi)