cancers colorectaux héréditaires
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Cancers Colorectaux Héréditaires. Dr Jérémie LEFEVRE Service de Chirurgie Générale et Digestive Hôpital Saint-Antoine AP-HP. Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion. PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC. PAF : 1% des CCR - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
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Cancers Colorectaux Héréditaires
Dr Jérémie LEFEVRE
Service de Chirurgie Générale et Digestive Hôpital Saint-Antoine
AP-HP
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PAF : 1% des CCRMAP : 1-2% des CCR
HNPCC : 3-5% des CCR
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion
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PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion
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PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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• 113 patients avec CCR < 50 ans• 54% ATCD familiaux demandés• 12% ont vu un généticien
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1/20.000 naissancesPolypose de transmission autosomique dominante
Mutation sur APC (5q21)• Une mutation congénitale (20% de de novo)• Une mutation somatique
2 mutations fréquentes codon 1309 (17%) et codon 1061 (11%)
Groden et al., Am J Hum Genet 1993www.perso.curie.fr/thierry.soussi/apc.html
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14-20% des polyposes non liées à APCPolypose de transmission autosomique récessive
Mutation sur MUTYH (1q34)• Deux mutations congénitales
2 mutations fréquentes Y165C et G382D (2/3 des cas)
INCA 2011. Polypose liée à MUTYHLefevre JH et al. Clin Genet 2010
• Effet fondateur important tenir compte de l’origine ethnique:– Patients japonais : aucune mutation Y165C et G382D– Patients Afrique du Nord : 1187insGG
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Système BER déficient Accumulation d’erreurs sur
d’autres gènes dans certaines cellules et
principalement APC et K-ras…
MYH
Mutation biallélique héritée présente dans toutes les cellules de l’organisme
Mutation germinale
Mutation somatique
Polypes coliques nombreux
CANCER
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3-5% des cancers colorectauxTransmission autosomique dominante
Mutation sur gène du système MMR une mutation congénitale Une mutation somatique
5
11
12
13
14
15
2
34
1
78
910
6
•MSH2
MSH6
MLH1 PMS
2MLH3?
•• •EXO1?
• MSH3?
• •PMS1?
•
17
18
19
X20
21
22 Y
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCCPAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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MYH
Polypes coliques nombreux
Système BER déficient Accumulation d’erreurs sur
d’autres gènes dans certaines cellules et
principalement APC et K-ras…
MMR
Système MMR déficient
Accumulation d’erreurs sur d’autres gènes dans certaines cellules et
principalement R-TGFB, BAX…
2ème évènement
CANCER
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PAF: mutation sur APC
HNPCC : mutation sur un gène MMR
50% pour chaque enfant et fratrie
MAP: mutation sur MUTYH
25% pour la fratrie
≈ 1% pour la descendance
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• Polypes adénomateux colorectaux
– Nombre : 100 à >1000
– Age 10-12 ans
– Transformation inéluctable maligne
• Exceptionnel avant 15 ans
– Mais dysplasie sévère dès l’âge de 12
ans
• À l’âge adulte
– Près de100% risque de CCR à 40 ans
Iwama T, Cancer 1994 - King JE, Mayo Clin Proc 2000
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• Polypes adénomateux duodénaux– 20-80% des patients – Localisation : 2ème duodénum ++– Cancer duodénal
• 200 à 300 fois plus fréquent
– 3ème cause de mortalité
• Tumeurs desmoïdes– 10-25%– Prolifération mésenchymateuse (Fibroblastes)– 2ème cause de mortalité– Pas de potentiel métastatique– Localisation
• Paroi abdominale antérieure• Mésentère
– Risque d’occlusion digestive, de compression
Saurin JC, Gastroentérol Clin Biol 2001 – Penna C, J Chir 2001
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ATCD familiaux de desmoides +++ p<0,0001
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Site Risque au cours de la vie Type Population à
risque Risque de Kc
Colon 100%PAF classique 15 ans
MajeurAFAP 20 ans
Duodénum 90% Polypose 40-50 ans Majeur
Tumeurs desmoïdes 10-25% Tumeurs desmoïdes
30 ans, ATCD de chirurgie, histoire familiale
Aucun
Estomac 50%
Polypose Glandulokystique
40-50 ansAucun
Adénomes Rare
Intestins30 à 60% Polypes intestinaux NC Rare
75% après chirurgie Polypes du réservoir 10 à 15 après
chirurgie Faible
Surrénale 7 à 13% Adénome Plus de 14 ans avec un pic à 40-50 ans Rare
Œil 70 à 80% CHRPE Naissance Aucun
Os et dents 20 à 30% Ostéomes et dents surnuméraires Enfance Aucun
Peau 50% Fibrome, lipome, kyste NC Aucun
Thyroïde 1% Carcinome papillaire Femme 30 ans Certain
Foie 1% Hépatoblastome Garçons de 0-4 ans Certain
SNC 1 à 2% Medulloblastome, Avant 16 ans Certain
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– Nombre de polypes• 15-100 +++ ( 30% de mutation identifiées)• Pas de localisation préférentielle• 45 ans• Association possible avec polypes festonnés/
hyperplasiques
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– Cancer colorectal ++++• 50% implication sur la prise en charge• RR= 30-50• Pas d’histologie particulière• Pas d’intérêt de l’IHC
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– Autres lésions• Polypes duodénaux risque de cancer• Polypose glandulo-kystique gastrique• Cancer/hyperplasie/adénome sébacés ++
– Muir-Torré avec HNPCC / polypose MYH
• Autres cancers ???• Pas de tumeur desmoïde
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• Présences de polypes en endoscopie +++• Consultation d’oncogénétique +++• MUTYH / APC selon présentation clinique• Cas index
• Nombre cumulé ≥ 15 polypes adénomateux (prouvés histologiquement)• Nombre cumulé de polypes adénomateux (prouvés histologiquement) compris
entre 10 et 14 avant l’âge de 60 ans.• Pas d’indication si moins de 5 polypes
• 90% de mutation sur APC en cas de forme classique• 30% de mutation sur APC devant une forme atténuée MUTYH +++
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• Pas de phénotype typique +++• Faisceau clinique, endoscopique, biologique
• Critères cliniques• Amsterdam spécifique
• 3 apparentés atteints d’un CCR ou cancer du spectre HNPCC, • un apparenté devant être lié au 1er degré avec les 2 autres• 2 générations successives atteintes• Un des cancers diagnostiqué avant l’âge de 50 ans• Exclusion de la PAF
• Béthesda sensible• CCR diagnostiqué avant 50 ans • CCR diagnostiqué avant 60 ans si infiltrat lymphocytaire, Crohn’s like..• Plusieurs cancers du spectre du Lynch chez le même individu• CCR + 1 apparenté au 1er degré ayant eu un cancer du spectre Lynch et un des
deux <50 ans• CCR + au moins 2 apparentés au 1er degré avec un kc du spectre Lynch
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Instabilité micro-satellitaire Perte d’expression d’une protéine du système MMR
Boland et al. Gastroenterol 2010
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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Cancer Colo-rectal
MSSMSI
10%
Sporadique HNPCC
15%
Hyperméthylation du promoteur de hMLH1• inactivation de MLH1 MSI + perte expression • lié au vieillissement• BRAF V600E méthylation
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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Ribic et al. NEJM 2003
• Bon pronostic des tumeurs MSI:
CCR stades II ou III.
Elsaleh et al. Lancet 2000
CCR stade III.
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Critères de Béthesda +
Recherche MSIEt/ou IHC
MSI et/ou IHC +
Consultation d’oncogénétique +
recherche mutation
MSS et IHC -
ATCD évocateursMLH1 -
BRAF -
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10-15% des Lynch ne répondent pas aux critères de Béthesda +++
CCR
Recherche MSIEt IHC
MSI et/ou IHC +
Consultation d’oncogénétique +
recherche mutation
MLH1 -
BRAF -
N=1040 CCR (2005-2009) • 10% MSI / IHC (n=105)
• 10 tests discordants• 6 Lynch +
• 37% Patients Béthesda –
Canard et al. ASO 2012
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PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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• Prise en charge des apparentés• Consultation d’oncogénétique +++• PAF
• Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index• Enfants: à partir de 10-12 ans, plus tôt si symptômes ou histoire familiale
• Rechercher la mutation germinale
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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• Prise en charge des apparentés• Consultation d’oncogénétique +++• PAF
• Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index• Enfants: à partir de 10-12 ans, plus tôt si symptômes ou histoire familiale
• Rechercher la mutation germinale • MUTYH
• Apparentés au premier degré du porteur biallélique• Fratrie et enfants (après 18 ans)• Mutation germinale et les mutations les plus fréquentes
• Pas d’indication au delà du premier degré ou si une seule mutation a été identifiée chez le cas inde
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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• Prise en charge des apparentés• Consultation d’oncogénétique +++• PAF
• Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index• Enfants: à partir de 10-12 ans, plus tôt si symptômes ou histoire familiale
• Rechercher la mutation germinale • MUTYH
• Apparentés au premier degré du porteur biallélique• Fratrie et enfants (après 18 ans)• Mutation germinale et les mutations les plus fréquentes
• Pas d’indication au delà du premier degré ou si une seule mutation a été identifiée chez le cas index
• LYNCH• Tous les apparentés (fratrie, enfants) du cas index (après 18 ans)
• Rechercher la mutation germinale
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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![Page 35: Cancers Colorectaux Héréditaires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062315/56814d5f550346895dbaa1bf/html5/thumbnails/35.jpg)
• Apparentés• Famille Lynch mais non porteur de la mutation• Famille PAF mais non porteur de la mutation • Famille MAP sans mutation biallélique
• Porteur mono-allélique MUTYH• Enfant de patient ?
Risque de la population
générale
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• OR associé aux mutations mono-alléliques : 1,1 (IC95% : 0,89-1,39)
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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![Page 37: Cancers Colorectaux Héréditaires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062315/56814d5f550346895dbaa1bf/html5/thumbnails/37.jpg)
• Pas de sur-risque prouvé • Mais possible augmentation modérée //
population générale– Identique à un apparenté au 1er degré d’un patient avec
CCR
• Patient à haut risque Dépistage – Dès 45 ans, coloscopie tous les 5 ans– Tous les 3 ans en cas de polypes avancés– Proposer dépistage génétique
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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![Page 38: Cancers Colorectaux Héréditaires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062315/56814d5f550346895dbaa1bf/html5/thumbnails/38.jpg)
• Patients porteurs de mutation• Apparentés d’une famille à risque sans mutation
identifiée
• Surveillance colorectale accrue endoscopique +++• Dépistage précoce des lésions• Meilleur pronostic
• Chirurgie colorectale prophylactique• Principalement pour la PAF• Jamais pour le Lynch
• Dépistage affection extra-colique• Lynch : Endomètre +++• PAF / MAP : lésions duodénales• PAF : tumeurs desmoïdes
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion
![Page 39: Cancers Colorectaux Héréditaires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062315/56814d5f550346895dbaa1bf/html5/thumbnails/39.jpg)
• Rectosigmoïdoscopie vers 10-12 ans• Puis tous les 2 ans si normal• En cas de polypes coloscopie complète
annuelle
• Endoscoscopie haute à 20 ans• Normale tous les 3 ans• Polypes en fonction de la sévérité
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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• Coloscopie + Chromoendoscopie dès 20 ans• 25 ans puis 30 ans si normal• Tous les 2 ans
• Endoscopie haute à 25 ans• Normale 30 ans• Polypes en fonction de la sévérité
• 1 consultation dermatologique
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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• Coloscopie + Chromo-endoscopie dès 20-25 ans• Tous les 2 ans si normale• Plus fréquemment en cas d’adénomes
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion
![Page 42: Cancers Colorectaux Héréditaires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062315/56814d5f550346895dbaa1bf/html5/thumbnails/42.jpg)
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion
![Page 43: Cancers Colorectaux Héréditaires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062315/56814d5f550346895dbaa1bf/html5/thumbnails/43.jpg)
PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
Introduction – Génétique – Phénotype - Dépistage – Chirurgie - Conclusion
• Coloscopie + Chromo-endoscopie dès 20-25 ans• Tous les 2 ans si normale• Plus fréquemment en cas d’adénomes
• Gynécologie à partir de 35-40 ans• Examen clinique, aspiration, biopsie• Echographie pelvienne
• Autres cancers du spectre ?
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• Registre Lynch : 1069 Mutés, 1146 Sains• 61% des décès par cancer : pas CCR ni endomètre
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• Coloproctectomie totale avec anastomose iléo-anale• Colectomie totale avec anastomose iléo-rectale
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Surveillance annuelle +++
Anatomose Iléo-Anale• PAF avec polypes rectaux > 20 (pour certains > 5)
• PAF profuse (> 1000 polypes)
• PAF avec cancer colique (TME + curage colique)
• PAF avec cancer du rectum > 1 cm de la ligne pectinée
• PAF avec polype rectal en dysplasie sévère ou > 3 cm
• ATCD familial de tumeur desmoide ??
• PAF chez un patient de plus de 40 ans
• PAF chez un patient dont la surveillance du rectum sera difficile
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Anatomose Iléo-Rectale
• PAF avec atteinte modérée (< 1000 polypes), moins de 5 polypes rectaux, patient acceptant le risque et la surveillance
• Entre 6 et 19 polypes rectaux : discussion
• Femme en âge de procréer
• PAF avec cancer colique métastasé
Garder la charnière recto-sigmoïdienneSurveillance annuelle +++
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• ILEOSTOMIE TERMINALE
Cancer du bas rectum < 1 cm de la ligne pectinée Indication d'AIA mais fonction sphinctérienne déplorable Refus du patient de l'anastomose iléo-anale PAF avec ATCD de résection du grêle
Iléostomie continente ?
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• 49 patients (34 années)– RCH, FAP, autres– 32 après introduction AIA
• Morbidité précoce 35%• Morbidité tardive 65%
– 50 réinterventions…
– 56% aucune incontinence– 5 poches réséquées– 4 cathétérismes / jour
Parc Y., et al., Dig Liv Dis 2011
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• Traitement des porteurs bi-alléliques• Polypose dégénérée ++++ (Kc fréquent)
• CT + AIR ou CPT + AIA carcinologique• Polypose non dégénéré
• CT + AIR ou CPT + AIA
• Pas d’indication à une chirurgie prophylactique (si pas ou peu de polypes)
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Réservoir iléal (J +++, W, S) Manuelle / Mécanique ?
• Mécanique : plus facile, plus rapide, moins de tension
• Manuelle → mucosectomie ++ (des micropolypes sont très souvent trouvés sur la pièce de mucosectomie)
• Pas de différence sur la morbidité• Même qualité de vie, même résultats fonctionnels• Savoir réaliser les deux techniques +++
Remzi et al. Dis Colon Rect 2001Kartheuser et al. Fam Cancer 2006Lovegrove et al., Ann Surg 2006
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Cœlioscopie
Faisable
Plus long mais learning curve
Mêmes résultats fonctionnels et qualité de vie
Esthétique
Moins d'adhérences ? Moins de desmoides ?
Meilleure fertilité ?
Chirurgie d’expertise (+++)
Kartheuser et al. Colorectal Dis 2003
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– ILEOSTOMIE ? Augmente la morbidité (débit élevé, brides,
hernie parastomiale...) Limite le risque de fistule et de sepsis
Peut être évitée si :– Anastomose sans tension et bien vascularisée– Geste sans difficulté– Pas de comorbidité (corticoïdes ++)– Chirurgien expérimenté– Patient prévenu
Heuschen et al. B J Surg 2002
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Iléo + (n=14) Iléo – (n=57)PAF (n=35) 4 (11%) 31 (89%)RCH (n=36) 10 (28%) 26 (72%)
Anastomose sous tension
Dig Liv Dis. 2012; 44(2)
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• N=162
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• 23/138 (27%) pb de fécondité– 9 échec (6%)
• Impact de la cœlioscopie ??
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n = 76
PAF 28 (37%)
Désir de grossesse 12 (16%)
Absence de désir de grossesseAgeCélibatAbsence de transmission PAFAutres
64 (84%)49 (77%)6 (9%)6 (9%)3 (5%)
Rapports sexuels 61 (80%)
Sur 61 femmes ayant des rapports sexuels FSFI moyen : 23.8 60% pas de dysfonction sexuelle
FSFI moyen
p
CoelioscopieLaparotomie
24.523.4
0.62
RCHPAFLynch
22.925.824.2
0.2
ETM +ETM -
2523.3
0.43
Iléostomie +Iléostomie -
25.623.3
0.28
8 grossesses spontanées (67%) sans PMA
dans les 9 mois
Hor T. et al. 2013 AFC
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63 femmes opérées pour AIA en coelio• 11 PAF (17%)• 15 désir de grossesse (24%)
73% grossesse spontanée 2 PMA
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• Présence d’un cancer• Colectomie segmentaire• Colectomie totale avec AIR ???
• Pas d’indication à une chirurgie prophylactique• Pas d’indication à une coloproctectomie totale avec AIA
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• Modèle de Markov
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– N=382 patients– Suivi moyen 9 ans (1-40 ans)
• 332 colectomies segmentaires (87%) vs. 50 (17%) AIR
Seul facteur indépendant Suivi endoscopique équivalent 80% Survie identique : 98% 10 ans 10 cm de colon réséqués 30% de Kc en
moins
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51 colectomies segmentaires
53 colectomies subtotales
QoL (SF-36) : identique
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PAF – MUTYH Associated Polyposis – Sd HNPCC
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![Page 68: Cancers Colorectaux Héréditaires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062315/56814d5f550346895dbaa1bf/html5/thumbnails/68.jpg)
– Hystérectomie prophylactique ?
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![Page 69: Cancers Colorectaux Héréditaires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062315/56814d5f550346895dbaa1bf/html5/thumbnails/69.jpg)
PAF et HNPCC : transmission autosomique dominante (gène APC, système MMR) MAP : transmission récessive (gène MUTYH)
• Conseil génétique• Critères Bethesda ( Tout CCR < 50 ans)• Plus de 15 polypes
• Mortalité plus liée au CCR• Kc duodénuaux et Tumeurs desmoides : PAF
• Autres cancers du spectre : HNPCC
• Chirurgie prophylactique : PAF• AIA / AIR : nb de polypes rectaux +++• AIA : coelioscopie, sans stomie, fertilité conservée• AIR : garder la charnière
• Chirurgie carcinologique précoce (dépistage)• HNPCC : CST +AIR > colectomie segmentaire• MAP : CST + AIR
• Surveillance:• Segment digestif restant (AIA, rectum, colon)• Autres atteintes (duodénum, …)• Des apparentés selon la présence de la mutation
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![Page 70: Cancers Colorectaux Héréditaires](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062315/56814d5f550346895dbaa1bf/html5/thumbnails/70.jpg)
Cancers Colorectaux Héréditaires
Dr Jérémie LEFEVRE
Service de Chirurgie Générale et Digestive Hôpital Saint-Antoine
AP-HP