cancro
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cancro. Vincenzo Nigro Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università degli Studi di Napoli. Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM). Neoplasia = nuova crescita. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
cancro
Vincenzo Nigro
Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università
degli Studi di Napoli
Telethon Institute of Genetics and Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM)Medicine (TIGEM)
Neoplasia = nuova crescita
• massa abnorme di tessuto la cui crescita non è coordinata con quella dei tessuti normali e persiste dopo la cessazione dello stimolo
• all’origine di ogni neoplasia è la mancanza di risposta al normale controllo della crescita
• Metaplasìa = alterazione reversibile del fenotipo cellulare in risposta a stimoli ambientali. Un citotipo differenziato diviene un altro citotipo ugualmente differenziato
• Displasia = alterazione dell’organizzazione. Variazione di forma e dimensioni. Riguarda le cellule epiteliali e può essere permanente (preneoplastica) o reversibile
• Anaplasìa = ritorno indietro del tessuto: caratteristica dei tumori maligni. Le cellule presentano scarsa differenziazione e quindi ritornano ad essere simili a cellule staminali
L’indice di marcatura è in rapporto alla proliferazione cellulare e si ottiene mediante timidina tritiata
US Mortality, 2001
Source: US Mortality Public Use Data Tape 2001, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003.
1. Heart Diseases 700,142 29.0
2. Cancer 553,768 22.9
3. Cerebrovascular diseases 163,538 6.8
4. Chronic lower respiratory diseases 123,013 5.1
5. Accidents (Unintentional injuries) 101,537 4.2
6. Diabetes mellitus 71,372 3.0
7. Influenza and Pneumonia 62,034 2.6
8. Alzheimer’s disease 53,852 2.2
9. Nephritis 39,480 1.6
10. Septicemia 32,238 1.3
CauseNo. of morti
% di morti
Change in the US Death Rates* by Cause, 1950 & 2001
* Age-adjusted to 2000 US standard population.Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised.2001 Mortality Data–NVSR-Death Final Data 2001–Volume 52, No. 3. http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr52/nvsr52_03.pdf
HeartDiseases
CerebrovascularDiseases
Pneumonia/Influenza
Cancer
1950
2001
Rate Per 100,000
21,8
180,7
48,1
586,8
193,9
57,5
194,4
245,8
0
100
200
300
400
500
600
2004 Estimated US Cancer Deaths*
ONS=Other nervous system.Source: American Cancer Society, 2004.
Men290,890
Women272,810 •25% Lung & bronchus
•15% Breast
•10% Colon & rectum
• 6% Ovary
• 6% Pancreas
• 4% Leukemia
• 3% Non-Hodgkin lymphoma
• 3% Uterine corpus
• 2% Multiple myeloma
• 2% Brain/ONS
•24% All other sites
Lung & bronchus 32%
Prostate 10%
Colon & rectum 10%
Pancreas 5%
Leukemia 5%
Non-Hodgkin 4%lymphoma
Esophagus 4%
Liver & intrahepatic 3%bile duct
Urinary bladder 3%
Kidney 3%
All other sites 21%
Cancer Death Rates*, for Men, US, 1930-1999
*Age-adjusted to the 2000 US standard population.Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.
0
20
40
60
80
100
1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995
Lung
Colon and rectum
Prostate
Pancreas
Stomach
Liver
Rate Per 100,000
Leukemia
Cancer Death Rates*, for Women, US,
1930-1999
*Age-adjusted to the 2000 US standard population.Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.
0
20
40
60
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100
1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995
Lung
Colon and rectum
Uterus
Stomach
Breast
Ovary
Pancreas
Rate Per 100,000
Uso del tabacco negli USA 1900-1999
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
4500
5000
Year
Per
Cap
ita C
igar
ette
Con
sum
ptio
n
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Age
-Adj
uste
d Lu
ng C
ance
r D
eath
R
ates
*
Per capita cigarette consumption
Male lung cancer death rate
Female lung cancer death rate
Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi)
• Proto-oncogèni – Mutazioni puntiformi con gain-of-function– Traslocazioni– Overespressione
• Mutazioni mediate da virus o da eventi intracellulari
oncogène è..
La forma mutante (allele neomorfo) o eccessiva (allele ipermorfo) di un normale gene (denominato proto-oncogene)
Un gene in grado di indurre il cancro.
Ogni gene che produce un "fenotipo maligno" quando è introdotto in una cellula normale
Un gene intimamente associato a una malattia maligna, come ad esempio una chimera caratteristica di una particolare forma di leucemia
Come furono identificati gli oncogèni
DNA
sonicazione
mRNA cDNA library
trasfezione
trasfezione
fenotipo trasformato
neoplasia
cellule NIH3T3 normali e trasformate
inibizione della crescita da densità cellularedipendenza da fattori di crescitaancoraggio vita proliferativa inibizione da contattoAdesività Morfologia
gli oncogèni in genere hanno funzioni chiave nelle decisioni che riguardano la proliferazione cellulare
fattori di crescita
v-sis (PDGF), int-1(WNT-1), int-2(FGF), hst, fgf-5
recettori dei fattori di crescita
v-erb-B (EGFR), v-fms (CSF-1R), v-kit (KIT)
trasduttori di segnali
v-ras, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk
fattori di trascrizione
v-ets, v-myc, v-myb, v-rel (NFkB), v-ski, v-erb-A (THR)
CITOPLASMA
EXTRACELLULARE
NUCLEO
Ciclo cellulare e cancro
• La decisione di arrestare o di procedere nel ciclo è controllato da due classi di proteine– Protein kinasi – fosforila selettivamente le
proteine bersaglio coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare (CDKs)
– Cicline- controllano la progressione attraverso il ciclo cellulare
Mutazioni
• Possono essere:– Sostituzioni di singoli nucleotidi
– Microinserzioni/delezioni
– Riarrangiamenti cromosomici
– Perdita o acquisizione di cromosomi
– Integrazione di genomi virali nei cromosomi
Familiarità
• Il cancro ricorre in alcune famiglie• Spesso non c’è un chiaro pattern di trasmissione
ereditaria • Gli individui ereditano un allele mutante del gene
che causa il cancro– La probabilità di sviluppare un cancro dipende da:
• Il tipo di mutazione ereditata
• Altre mutazioni in altri geni
• Fattori ambientali
p53 – Guardiano del Genoma
• Fattore di trascrizione• Mutazioni in ogni tipo di cancro • Mammella, polmone, vescica, colon,
pancreas, ecc– Nel 50-60% delle neoplasie sono presenti
mutazioni di p53– Li-Fraumeni
• Tratto autosomico dominante
Carcinoma Mammario
• Forma familiare - 10% predisposizione genetica– Ereditato come tratto autosomico
dominante• BRCA1 – Mutazioni sul cromosoma 17
– 85% delle donne con mutazioni in un allele avranno una mutazione sull’altro allele
• BRCA2 – Mutazioni sul cromosoma 13
CANCRO MAMMARIO: GENERALITÀ
Il cancro mammario rappresenta la principale causa di morte per tumore tra le donne occidentali
È il tumore femminile più comune (1:3 diagnosticati).
Incidenza: - 1:50 donne entro i 50 anni;
- 1:10 donne entro gli 80 anni. Il tumore si sviluppa per la combinazione di fattori ambientali e genetici. Circa il 10% dei casi riconosce un modello
autosomico mendeliano
BRCA1 : 17q12 BRCA2 : 13q12
BRCA1 e BRCA2Le mutazioni in BRCA1 o BRCA2 predispongono per il tumore al
seno e il cancro ovarico, nonché il cancro alla prostata (BRCA1) e altri tumori (BRCA2)
Carcinoma mammario
• BRCA1 e BRCA2 sono geni che codificano grandi proteine confinate al nucleo della cellula
• L’espressione è massima in fase S
• Coinvolte nella riparazione del DNA