candidiasis sistemica neonatal2012

Infecciones por Infecciones por Candida spp Candida spp en en NeonatosNeonatos

Dra. Liliana Vázquez

Epidemiología

Transmisión: vertical / horizontal

Tercera causa de infección neonatal tardía ▫ Incidencia global: < 1500g: 2.6 – 16.7%

<1000g: 5.5 – 20%

Semin Perinatol 2007;31 (1): 39-46

Candidiasis neonatalManifestaciones clínicas

•Cuadro cutáneo-mucoso•Infección congénita•Candidiasis sistémica•Infección urinaria

Candidiasis muco–cutánea

Tratamiento Tópico• Nistatina Dosis 50.000 U /kg cada 6h• Clotrimazol (cremas)• Fluconazol →sólo en casos especiales (recaídas o procesos refractarios) en principio durante 3 a 7 días.

CNSFormas congénitas

• Se manifiesta entre las 24h y el 5to día de vida. • En general hay antecedentes obstétricos de Cerclaje, DIU, atb maternos prolongados. • Hallazgos (+) por A. patológica de la placenta.

Tratamiento

• Cuadro benigno y autolimitado con compromiso cutáneo mucoso, sin compromiso sistémico Tto: tópico.•Con compromiso cutáneo que no responde al tto tópico o con progresión al sistémico Tto: antifúngicos parenterales.

http://www.mycology.adelaide.edu.au/images/candida13.gif

CNSFormas sistémicas

Infección asociada a catéter, c/ o s/ HC (+) Sepsis, c/ o s/focos 2rios:

Meningitis (hasta en 44% de los ptes) Endocarditis. Abscesos en parénquima renal, cálices o vejiga. Abscesos hepático / esplénico. Endoftalmitis. Otros: OAM, peritonitis, etc.

Candidiasis neonatal sistémicaFactores de Riesgo N = 2847 ptes (candidemia 1.2%)

• PN <1000g

• Cirugía abdominal

• EG <32sem

• Apgar <5

• Shock

• Nutrición Parenteral > 5 d

Saiman y col. PIDJ 2000;19: 319-324

• Catéter Central

• ATB previo (C3G)

• Internación > 7 d

• ARM > 7 d

• Bloqueantes H2

• Colonización GI ?

Sepsis Tardía en RNPTMBP(NICHD)

Stoll BJ. Ped 2002;110:285-91.

MICROBIOLOGÍA

*SNC 48%

MORTALIDAD

Bacilos Gram (-)36%

Candida32%

Cocos Gram (+)11%

Porcentaje

E c

ol i

Kle

bsi

ell

a

SC

N S a

ure

us

SG

B

C.

para

psi

losi

s

C.

alb

ican

s

P.

aeru

gin

osa

Sanatorio de la Trinidad PalermoAislamientos microbiológicos de hemocultivos 2009

Clínica y Maternidad Suizo Argentina

Htal de Pediatría J.P. Garrahan

1996-2006 = Incidencia global 3.5-8%

Candidemia en UCIN NNISS 1995-2004

PNpercentilos

10 25 50 75 90

Candidiasis y catéteres centrales (1000 d/cat)Candidiasis y catéteres centrales (1000 d/cat)<1000g

2,6 4 6,7 13,5 30,31001-1500g

0 0 1,4 5 19,61501-2500g

0 0 0 2,1 5,8>2500g

0 0 0 1,6 5,9

CNS por (100 d/pte)CNS por (100 d/pte)<1000g

3 4,6 7,5 13,5 231001-1500g

0 0 0,7 2,7 5,61501-2500g

0 0 0 0,5 1,1>2500g

0 0 0 0,4 0,8

Ped 2006; 117: 1680-89

CNS Prevención

Sepsis precoz se adquiere en el canal materno y depende de factores difícilmente controlables.Sepsis tardía se puede prevenir: lavado de manos, limpieza y cuidado de los sistemas de aire acondicionado, incubadoras, uso racional de atb y una relación adecuada de enfermera/paciente.

El patógeno fundamental fue C. albicans . El 1,5% de todos los niños de esta edad presentaron septicemia bacteriana o fúngica precoz.

Kaufman. Clin Microbiol Rev 2004; 17:638

CNS Reportes del NNISS 1995-2004

Ingresaron 130.523 ptes y hubo 1997 eps. de CNS, en 1472 en RN <1000g. C. albicans fue la especie más frecuente. No hubo aumento en la resistencia al fluconazol. Mortalidad: 13% Hubo diferencias en la incidencia de CNS entre las distintas UCIN.

Ped 2006; 117: 1680-89

Registro prospectivo de 128 UCIN

CNSComplicaciones

• Infección diseminada: SNC, Renal, Hepatoesplénica, Ocular, Osteoarticular, Endocárdica.• Candidemia persistente • Complicaciones a largo plazo• Riesgo: <1000g 7-20% > 1500g 1%

Semin Perinatol 2007;31 (1): 39-46

CNSPersistencia de HC (+)Estudio retrospectivo que evalúa la evolución clínica en RN con

CNS con persistencia de HC (+).Resultados: 109 pts cursaron CNS, 58 con HC (+) y 38 con

negativización precoz.

Complicación Inf persistente No persistente pBola fúngica 29% 6% 0.01Infiltración renal 20% 3% 0.02Focos 2rios 48% 13% <0.005Mortal relac. 19% 0% 0.003

Ped Inf Dis J 2000; 9 822-7

CNSMortalidad• Relacionada: 38 %• Global: 30 – 75 %• En < 1000 g el riesgo de morir se cuadruplica respecto de los no infectados (28% vs 7%)

Clin Microb Rev 2004;17:38-80

PN <1000g >1000g (n:252) (n:133)Mortalidad doble =T.de int = 16 dCostos U$ 39.045 U$112.000

Walsh T . CID 2007;44: 1187-1193

CNSDiagnóstico

Cultivos: Hemocultivo (S=50 al 80%) Urocultivo (PSP) LCR Otros materiales estériles Catéteres centralesAntigenemia: (S=50-70%) Falsos (+) y falsos (-)Otros: fondo de ojo, ecografía cardíaca y abdominal

Especies de Candida en la UCIN (NNIS :1995-2004)

Pediatrics 2006; 117: 1680-1687

CNSTests de sensibilidad

• Se utilizan métodos por dilución y “e-test”.• No están estandarizados (como los antibiogramas

de antibióticos).

• Muchas veces hay discordancias entre resultados “in vivo” e “in vitro”.

Solicitar cuando el pte no responde al tto y, ante aislamientos de Candida no albicans

Tipificación de la Cándida

Tradicional Rápido

Ventajas Económico Resultados en 3-4 días Detecta todo tipo

de Cándida

Desventajas Resultados en 10 Costoso a 14 días Detecta variedades de

Candida más frecuentes

Candidiasis Neonatal

OpcionesTerapéuticas

Opciones Terapéuticas

•Anfotericina B•Anfotericina B liposomal•Triazoles de 1G: fluconazol 2G:Voriconazol•Echinocandinas: Caspofungina/ micafungina

Drugs 2004; 64 (9):949-968

AntifúngicosMecanismo de Acción

CNSTto con Anfotericina B

Dosis inicial: 0.5mg/kg 1er día y luego 1mg/kg/día.Dosis total (DT):

Inf. sistémica 25 a 30 mg/kg/DT. (14 a 21 días post-HC (+)Con catéter (+) y HC (-): 15mg/kg/DT.

Forma de presentación: fco amp 50 mg. Una vez reconstituido conservar en heladera 4 oC, 7 días.Ef adversos: Buena tolerancia a la infusión. Nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, anemia y plaquetopenia.

Se recomienda solicitar controles bisemanales de: Hb, TGO/TGP, urea, creatinina, Na, K, y Mg.

CNSTto con Fluconazol

• Dosis: 6mg/kg/dosis. En RNMBP los primeros 15 días de vida administrar cada 72hs.

• Forma de administración: EV o VO• Infusión EV (amp=200mg). No se puede conservar

después de abierta. Se puede optimizarse su uso si se fracciona bajo flujo laminar.

• Puede generarse resistencia intra tratamiento.

FluconazolCaracteristicas• Farmacocinética Lineal• Elevada biodisponibilidad• Elevada penetración en el SNC (>70% en LCR)• Puede utilizarse en insuficiencia renal con ajuste

de dosis.• Eficacia clínica comprobada en candidiasis

sistémica.• Bajo costo, en relación a los nuevos antifúngicos.• Disponibilidad de tratamiento por via oral.

CNSTratamiento c/Anfotericina liposomal

Forma de administración, EV (fco amp: 50mg). Una vez reconstituida es estable por 24h.

Costosa: 500 $. Dosis recomendada:3 a 5mg/kg/día• Especialmente indicada en RN con fallo renal, y

focos 2rios refractarios al tto, RNMBP.

CNSFluconazol vs Anfotericina BEstudio prospectivo, randomizado, comparativo. Incluyó 24 RN con CNS, en una UCIN en Sudáfrica.

Grupo 1: Fluconazol VO o EV. Dosis inicial:10mg/kg, luego 5mg/kg.Grupo 2: Anfo B 1mg/kg/día EV, hasta 1 semana después de HC (-).

Ped Inf Dis J 1996; 15: 1107-12

RESULTADOS FluconazolFluconazol Anfotericina BAnfotericina B

Eficacia +++ +++

Tiempo de tto +++ ++

Focos 2rios - +

Ef. adversos - ++

Mortalidad 33%* 45%

*1pte fracasó y requirió iniciar anfotericina B

CNSTto con Caspofungina vs Anfotericina B

Estudio prospectivo, doble ciego, randomizado.Evaluó 32 neonatos con CNS, (15 pts c/caspofungina y 17 pts

c/anfotericina B). • Resultados: La caspofungina demostró ser superior,

86,7% vs 41,7% para la anfotericina B (p=0,04).

Hubo significativamente menos eventos adversos en el grupo de caspofungina.

• Conclusión: La caspofungina fue más eficaz, más segura y una excelente alternativa a la anfotericina B, para el tratamiento de la CNS.

J Trop Pediatr. 2011 Feb 25

AntifúngicosDosis en Pediatría

CNSTiempo de positivización de HC

Se analizaron 207 episodios de CNS en 74 RN, en una UCIN , de la Universidad de Alabama (EEUU).

Las muestras se procesaron por BacT/Alert, con 0.5ml de sangre por frasco.

Tiempo promedio hasta la positivización de los HC:• Sin tto antifúngico: 36h (97% dentro de las 72h)• Con tto antifúngico: 42h (91%, dentro de las 72h)

J Ped 2003; 142:564-5

Cuando comenzar un Cuando comenzar un Tratamiento empírico en el RN Tratamiento empírico en el RN de alto riesgo ?de alto riesgo ?

Empirical Therapy for Neonatal Candidemia in VLBW Infants

Candidemia en RN está asociada a una alta mortalidad.El tratamiento precoz con antifúngicos mostró mejorar la sobrevida en ptes Neutropénicos Febriles.

Benjamin D. Pediatrics 2003; 112 (3) 543-548

Materiales y Métodos

•Estudio de cohortes retrospectivo.•Multicéntrico: 100 UCIN•Período: 5 años (1996-2001)•N: 6172 RN <1250g, mayores de 3 de vida.•Hemocultivos: 21.233, positivos: 348 (5.6%)


ResultadosAnálisis multivariado de predictores de CNS

OR (0dds ratio)

Plaquetopenia(< 150.000 cél/mm3)

3.56

Carbapenem/Cefalosporinas 3G7 días previos

1.77

EG 25-27 sem 2EG <25 sem 4.15ARM/uso de esteroides 1.76/1.72


Score de Candidemia (0 - 5)

Score positivo: ≥ 2

Sensibilidad: 85 %Especificidad: 47%


Conclusiones

Debe sospecharse en RN:•Con plaquetopenia, sin otra causa.• RNPT <25 sem EG, con sospecha de sepsis.• RNPT entre 25-27sem, c/ antec de ATB previo.


CNSPrevención Lavado de manos Uso racional de atb en la UCIN, y restringir el uso de

cefalosporinas de 3ra g en la UCIN. Evitar procedimientos invasivos, y minimizar los

tiempos de permanencia de los catéteres, SV, ARM. Cuidado de la piel en RNMBP. Restringir el uso de anti H2 Cumplimiento de las normas de bioseguridad. Fluconazol profiláctico?

Profilaxis antifúngica¿si o no?

•El 60% de los RNMBP se colonizan en el primer mes de la internación.•El 20% de los colonizados tienen riesgo de infección sistémica.•Desde 1988 se realizaron múltiples estudios.•Estudio Multicéntrico, randomizado de uso de Fluconazol profiláctico en RNPT <1500g

Prevention of Neonatal Fungal InfectionItalian Task Force

Prevención en RNMBP de la colonización e infección con el uso de fluconazol.

Estudio Multicéntrico, randomizado, doble ciego, placebo-control. Incluyó 322 RNPT <1500gPeríodo de estudio: 15 mesesFluconazol 3 o 6 mg/k/d hasta 30días.

Manzoni P. NEJM 2007, 356:483-94

Fluconazol profilaxisResultados

3mg/k/d 6mg/k/d placebo p

Colonización (%) 7.7 9.8 29.2 <0.001

Infección 3.8 2.7 13.2 0.02

Mortalidad = = =

Resistencia no no no

Manzoni P. NEJM 2007, 356:483-94


Colonización (%) 7.7 9.8 29.2 <0.001

Infección 3.8 2.7 13.2 0.02

Mortalidad = = =


Manzoni P. NEJM 2007, 356:483-94


Candidemia en UCIN NNISS 1995-2004

PNpercentilos

10 25 50 75 90

Candidiasis y catéteres centrales (1000 d/cat)Candidiasis y catéteres centrales (1000 d/cat)<1000g

2,6 4 6,7 13,5 30,31001-1500g

0 0 1,4 5 19,61501-2500g

0 0 0 2,1 5,8>2500g

0 0 0 1,6 5,9

CNS por (100 d/pte)CNS por (100 d/pte)<1000g

3 4,6 7,5 13,5 231001-1500g

0 0 0,7 2,7 5,61501-2500g

0 0 0 0,5 1,1>2500g

0 0 0 0,4 0,8

Ped 2006; 117: 1680-89


Colonización (%) 7.7 9.8 29.2 <0.001

Infección 3.8 2.7 13.2 0.02

Mortalidad = = =


Manzoni P. NEJM 2007, 356:483-94


Tratamiento Antifúngico

Conclusión y Comentarios

• El uso de fluconazol profiláctico disminuyó en forma significativa la colonización e infección por Candida

• No apareció resistencia al fluconazol durante el estudio.

• Llama la atención la alta incidencia de CNS del grupo placebo.

Tener en cuenta en lugares con alta incidencia de CNS, Tener en cuenta en lugares con alta incidencia de CNS, hasta implementar medidas efectivas para su controlhasta implementar medidas efectivas para su control . .

Antifúngico oral en RNMBP para prevenir la colonización enteral (Cochrane 2009)

Se revisó la literatura y se analizaron 3 trabajos que incluyeron 1625 pts que compararon nistatina vs miconazol VO o tópica.

Estos trabajos tuvieron problemas en el diseño, errores metodológicos, y mucha heterogenidad.

Se documentó menor tasa de colonización.Conclusiones de los autores de la revisión: Se debe ser

cauteloso en la interpretación ya que no hay grupo placebo.

Conclusiones: No hay datos suficientes para recomendar el uso profiláctico oral de antifúngicos en esta población.

Sepsis Tardía en RNPTMBP (NICHD)“El número de ciclos de ATB por sospecha de

sepsis tardía ↑ la incidencia de candidiasis neonatal sistémica.” (p<0.001)

Stoll BJ. Ped 1996;129:63-71.

CNS¿Tratamiento empírico ?

Acc. vasculares Internación prolongada ECN

↓ ARM → RNPTMBP ← APT

↓ Sospecha Sepsis

↓ Screening Infección

↓ Tto. atb empírico

CNS¿Tratamiento empírico?

Cultivos Positivos Negativos ↓ ↓ Ajustar TEI Evol. desfavorable Alta sospecha de CNS

(plaquetopenia) ↓ ANFO B

(según la incidencia de CNS en la UCIN)

Candidiasis Neonatal Sistémica Candidiasis Neonatal Sistémica

““Nuestra experiencia”Nuestra experiencia”

Vázquez L, García F, Bocau N, Berberian G, Montes JL, Stamboulian D. Grupo Multicéntrico de Infectología Perinatal. FUNCEI. ARGENTINA

IX Congreso Panamericano de Infectología - Guatemala 1999

Candidiasis Neonatal SistémicaMateriales y métodos

Período: 1994-1998

Criterio de inclusión: RN con cultivos (+) en materiales representativos.

Registro: retrospectivo-prospectivo

Ficha modelo única:antecedentes, clínica, laboratorio, microbiología, tratamiento y evolución y datos de necropsia en fallecidos.

Multicéntrico: Htal. Posadas, M. Suizo -Argentina , S. Trinidad Palermo, Htal. Santojani y S. Otamendi- Miroli

Análisis estadístico de factores de riesgo de mortalidad: Test de Fisher

Candidiasis Neonatal SistémicaResultados I

N= 42 pts.

EG PESO Acc. vasc

APT ATBARM/RNT

RNPT >2.5g 2.5-1.5g 1.5-1.000g <1.000g

5/36 37 5 8 14 11 42 34 40

Candidiasis Neonatal SistémicaResultados

* Candidiasis congénitas: 1pte. con corioamnionitis y funsiditis

0 10 20 30 40

C. sp

C. albicans

C. parapsilosis

C. tropicalis

C. krusei

T. glabrata

% de aislamientos

n=29 cepas tipificadas


Nota: 3 ptes. tuvieron dos cándidas diferentes, 2 pts C.parapsilosis + T.glabrata, y 1 pte. C.albicans + C.parapsilosis

0 20 40

Anfotericina B

Anfotericina liposomal

Anfotericina c/intralíp.

Fluconazol EV / VO

Secuencial (Anfo B/lip /Fluco)

% ptes.


Esquemas terapéuticos (n=41 pts.)

Candidiasis Neonatal Sistémica (CNS)Incidencia

N° ptsN° pts

1000g/1500g1000g/1500gCNSCNS

1000g˂1000g˂CNSCNS1500g˂1500g˂

NICH (1) (91-93) 7861 5.5 – 20% 2.6 – 16.7%

Network Neonatal (2) (98-2001) 4579 7%

Israel (3) (1995-2002) 10363 1.7%

CYMSACYMSA 74/28174/281 5.4%5.4% 1.4%1.4%

Sanat Trinidad PalermoSanat Trinidad Palermo 71/21971/219 2.6%2.6% 0.96%0.96%

Manzonni y col (4)• S/profilaxis•c/ fluconazolc/ fluconazol

43/10698/21698/216

14%3.1%3.1%

13.6%3.2%3.2%

(1) J Pediatr. 1996;129:63-71 (2)Pediatrics 2006;117;84-92J (3)Hosp Infect. 2007 Mar;65(3):237-43. (4) N Engl J Med 2007;356:2483-95


Curación: 31/42 ptes. (74%)Focos secundarios: 3 ptes (2 meningitis y 1 endoftalmitis)

Recaídas: 1 pte. (1er episodio candidemia asociada a catéter, luego 2 episodios de CNS)Mortalidad:11/ 42 ( 26%). Mayor riesgo con aislamiento de cándida en más de 1 material. No hubo diferencias para antecedentes, cuadro clínico y laboratorio general.

Candidiasis Neonatal SistémicaComentarios

• El cuadro clínico y el laboratorio general fue similar al de las infecciones bacterianas.

• La tercera parte de los pts presentó ef. adversos al tratamiento, por lo que se sugiere estrecho control.

El 98% de los ptes. evaluados había recibido ATB previos.

En más del 90% de los ptes. se confirmó el diagnóstico microbiológicamente, por lo que resultaría excepcional la necesidad de continuar el tratamiento antifúngico empírico, con cultivos negativos.

Guías de práctica clínica para el manejo de la candidiasis: actualización del 2009, IDSA

• RN con CNS, se recomienda AmB-d 1 mg/kg/ dia (A-II), sin compromiso de la vía urinaria LFAmB 3 a 5 mg/kg /dia (B-II).

• El fluconazol a 12 mg/kg/dia, es una alternativa razonable (B-II). • La duración recomendada de 3 semanas (B-II).• Se recomienda hacer PL y fondo de ojo y urocultivo para búsqueda de

focos 2rios (B-III). • Deberá realizarse ecografía renal, abdominal y cardiaca, si los cultivos

fueran persistentemente positivos (B-III). • Las equinocandinas deben usarse con precaución, y limitarse a

situaciones de resistencia o la toxicidad al fluconazol o AmB-d (B-III).• Los catéteres vasculares deben ser removidos (A-II).• Evaluar profilaxis con fluconazol en RNPT < 1000g, en UCIN con alta

incidencia de CNS (A-I).

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:T1–T35

candidiasis sistemica neonatal2012

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