capítulo 4. carcinogénesis
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Carcinognesis qumica Departamento de Farmacia, Fac. de Qumica, UNAM
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Captulo 6. Carcinognesis qumica. La palabra cncer se utiliza para agrupar aproximadamente 200 enfermedades
que se caracterizan por un crecimiento anormal de clulas, situacin que es
transmitida a clulas hijas y que se manifiesta por una reduccin del control
del crecimiento y la funcin celular. Aunque existen muchas causas que
originan este grupo de padecimientos, stas se pueden agrupar en los
siguientes grupos:
* predisposicin gentica.
* factores ambientales (ocupacionales, dieta, frmacos, contaminantes).
* factores ambientales interaccionando con predisposiciones genticas.
* factores desconocidos.
Ejemplos tpicos del primer grupo lo constituyen dos padecimientos
cancerosos que se presentan en nios: el retinoblastoma (cncer de la retina), y
el neuroblastoma (cncer del cerebro). Del tercer grupo podemos mencionar al
xenoderma pigmentoso, una condicin gentica caracterizada por una
deficiencia en los mecanismos de reparacin de las rupturas de ADN
provocadas por la exposicin a la luz ultravioleta. Aquellos padecimientos
cancerosos donde no se ha determinado la participacin de factores genticos o
ambientales, se clasifican dentro de causas desconocidas.
El segundo y el cuarto grupo, probablemente son los responsables del 60% al
90% de todos los tipos de cncer. Los factores ambientales involucran, en este
contexto, no solamente al agua, al aire o al suelo, sino tambin alimentos,
bebidas, estilos de vida, exposicin ocupacional, frmacos, y prcticamente
todas las interacciones de los individuos con su medio ambiente. Esta
definicin implica que una buena parte de los trastornos cancerosos, podran
ser prevenidos al evitar exponerse a agentes que presenten la potencialidad de
producirlos (carcingenos = cancergenos).
En la Repblica Mexicana la mortalidad por la presencia de tumores malignos
ha sufrido cambios en su incidencia. En el periodo de 1955 a 1957 el cncer
ocupaba el noveno lugar como causa de mortalidad, y pas al tercer lugar en
1988. De acuerdo a estos datos epidemiolgicos, esta enfermedad constituye
un grave problema de salud pblica. En el Instituto Nacional de Cancerologa
se ha publicado informacin sobre sus registros de diagnstico de cncer
presentes en los pacientes que acuden a esa institucin considerando las edades
de los individuos y la aparicin de tumores. El cncer crvico uterino
represent el 24 % de todos los pacientes con cncer, y por frecuencia, ocup
el primer lugar, independientemente del sexo. El cncer de rganos genitales,
junto con los tumores de mama, representaron ms del 50 % de tumores en
mujeres mexicanas.
6.1. Los carcingenos qumicos.
Los carcingenos son un tipo de agentes que exhiben un efecto adverso
especfico, la produccin de cncer en animales y en seres humanos. Se han
dividido en tres grupos que son: sustancias qumicas, agentes fsicos y agentes
virales. Dentro de los agentes fsicos se encuentran los rayos X y la luz UV;
dentro de los agentes virales podemos citar al virus Epstein Barr que provoca
el linfoma de Birkett. En este captulo se van a estudiar los aspectos
relacionados con los agentes qumicos, a los cuales denominaremos
carcingenos qumicos.
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El hecho de que ciertas sustancias del medio ambiente provoquen varias
formas de cncer ha sido conocido desde hace aproximadamente 200 aos. Las
primeras conjeturas de que los xenobioticos pudiesen provocar cncer viene de
las observaciones de la alta incidencia de esta enfermedad en grupos expuestos
laboralmente; aunque se tuvo que esperar mucho tiempo para que las
investigaciones en los laboratorios confirmaran estas sospechas.
En la tabla siguiente se presenta de forma resumida la historia de los
descubrimientos y las confirmaciones que se dieron a los primeros
carcingenos qumicos.
Tabla 6.1. Descubrimientos de xenobioticos que causan cncer en seres humanos.
Carcingeno observado rgano afectado
Registrado por Ao
holln escroto Pott 1775 humo de pipas labios Sommering 1795 alquitrn de hulla piel Volkman 1875 colorantes sintticos vejiga Rehn 1895 rayos X piel Van Trieben 1902 extracto de tabaco cavidad oral Abbe 1915 luz solar piel Molesworth 1937 humo de tabaco pulmn Muller 1939 asbestos pleura Wagner 1960 cadmio prstata Kipling,
Waterhouse 1967
Una de las primeras observaciones registradas fue por Sir Percivall Pott en
1775. En Londres, este doctor se percat que muchos de sus pacientes con
cncer de escroto (bolsa de piel que cubre los testculos), eran limpiadores de
chimeneas domsticas, por lo que relacion la presencia de esta anormalidad
con la exposicin al holln y al alquitrn* de hulla presente en esos lugares. Sus
anotaciones no fueron confirmadas sino hasta 1916, cuando se pudo inducir
*suatancia resinosa, residuo de la destilacin de la lea de pino o del carbn vegetal (hulla)
cncer de piel en conejos, al aplicarles tpicamente, alquitrn de hulla. En la
dcada de los 20s, el alquitrn de hulla fue analizado, y los componentes
activos encontrados fueron hidrocarburos aromticos policclicos, tales como
el dibenz[a,h]antraceno y el benzo[a]pireno.
benzo[a]pirenodibenz[a,h]antraceno Esquema 6.1. Carcingenos encontrados en el alquitrn de hulla
En 1860, Alemania se convirti en el centro de manufactura de los colorantes
sintticos, que se formaban por aminas aromticas. Treinta aos ms tarde fue
sealado que la exposicin a este tipo de compuestos resultaba peligrosa. En
1895, Ludwig Rehn, un cirujano de Frankfurt, report carcinomas de vejigas
en trabajadores de las empresas de colorantes. Evidencias epidemiolgicas
mostraron que la 2-naftilamina era el carcingeno probable; pero esto no fue
confirmado sino hasta 1938, cuando Hupper y colaboradores, en experimentos
con perros, indujeron carcinoma de vejiga, al alimentarlos con 2-naftilamina.
Despus de estos primeros descubrimientos histricos, se han estado
reportando otras sustancias carcinognicas. En la actualidad se encuentran
registrados y confirmados varios compuestos, tanto sintticos como de origen
natural, que pueden provocar cncer en el ser humano. Una muestra, a manera
de ejemplos, se presenta en los dos esquemas siguientes.
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etionina
C2H5SCH2CH2CHCOOH
NH2
tiourea
NH2CNH2
S
uretano
C2H5 O C NH2
O3-hidroxixantina
dietilnitrosamina
N N OC2H5
C2H5
3-metilcolantreno
CH3
4-nitroquinolin-1-oxido
O
N
NO2
4-dimetilaminoazobenceno
N(CH3)N N
2-naftilamina
NH2
2
HN
N
O
OOH
N
N
H
Esquema 6.2. Ejemplos de agentes carcinognicos de origen sintticos
O
O
CH2CH=CH2
zafrol(azafrn, canela)
RO
N
CH2OCR
O
alcaloides de pirrolizidinas(senecio y heioltropos)
H2N N C H
OCH3
N-metil-N-formilhidrazina
(hongos no comestibles)
OHO
OHOH
O
OH
OH
quercetina(flavonoide de helechos)
H2N
H3C
O
O
NNH
OCH3
CH2OCNH2
O
mitomicina C(Estreptomices caespitosus)
OCH3O
OCH3
Cl
O OCH3
CH3
O
griseofulvina
(Penicillium griseofulvum)
Esquema 6.3. Ejemplos de agentes carcinognicos de origen natural
Asimismo, debido a la importancia que se ha dado a la contaminacin, hoy en
da se ha establecido el potencial carcinognico de algunos contaminantes
ambientales.
Tabla 6.2. Contaminantes ambientales que producen cncer Xenobiotico rgano afectado
arsnico piel, pulmn asbestos pulmn, pleura* benceno leucemia ter di(clorometilico) Pulmn cromo Pulmn 2-naftilamina vejiga, nquel pulmn, fosas nasales cloruro de vinilo Hgado productos de la combustin del carbn
piel, pulmn, vejiga
productos de la combustin del tabaco
pulmn, faringe, boca, esfago, laringe, pncreas, vejiga, rin
*membrana serosa que tapiza el pulmn
Algunos contaminantes ambientales presentan, aparte de los efectos
carcingenos, efectos mutagnicos y teratognicos en roedores.
Tabla 6.3. Efectos crnicos de algunos compuestos presentes en la gasolina Efecto en ratas y ratones Benceno Tolueno Xileno
Carcingeno ++++ +++ +++ teratgeno ++ +++ ++ mutgeno +++ ++ ---
Otro grupo de carcingenos son aquellos que se generan en el proceso de
coccin de los alimentos, ejemplos de ellos se presentan a continuacin.
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N
H
N
NH2
CH3
3-amino-1-metil-5H-pirido(2,3-b)indol (Trp-P-2)
N
N
NNH2
CH3
2-amino-3-metilimidazo(4,5-f)quinolina (IQ)
N
NNH2
CH3
N
NH3C
2-amino-3,8-dimetilimidazo(4,5-f)quinoxalina (MeIQx)
N N
NNH2
CH3
2-amino-1-metil-6-fenilimidazo(4,5-b)piridina (PhIP)
Esquema 6.4. Carcingenos formados durante la coccin de alimentos
En muchos aspectos, los carcingenos qumicos, son similares a los frmacos o
a otros agentes txicos. Esta similitud se presenta en las siguientes facetas:
* Sufren biotransformacin, como cualquier xenobiotico.
* Sus efectos cambian dependiendo de la especie, raza y sexo de los animales
de experimentacin.
* Interactan con otros agentes ambientales; sus efectos son algunas veces
incrementados o disminuidos (sinergismo y antagonismo).
Por otro lado, los carcingenos presentan algunos aspectos distintivos que se
pueden resumir en la siguiente forma:
* Sus efectos biolgicos son persistentes, acumulativos y tardos
* Dosis fraccionadas son, en algunos casos, ms efectivas que una sola dosis
alta (aquellas que alcanzan valores cercanos a su DL50)
* El mecanismo, particularmente con respecto a la interaccin y alteracin de
elementos gnicos y otras macromolculas, es diferente con relacin al que
presentan otros tipos de sustancias txicas.
6.2.. Crecimientos o cambios que provocan rganos y tejidos
mayores que lo normal:
* hipertrofia: desarrollo exagerado de los elementos anatmicos de una parte u
rgano sin alteracin de su estructura, de lo que resulta un aumento de peso
y volumen del rgano.
* hiperplasia: incremento del tamao de rganos y tejidos provocado por un
aumento del nmero de clulas.
6.2.1. Crecimiento aberrante en rganos y tejidos:
* metaplasia: produccin por las clulas de una especie de tejido distinto del
que producen normalmente.
* displasia: un cambio reversible el cual incluye una alteracin, en la forma o
tamao, y relacin en la organizacin de los rganos.
* anaplasia: un cambio marcadamente regresivo de un tipo de clula
especfica (diferenciada) hacia clulas que presentan naturaleza embrionaria
e indiferenciada (no especializada).
* neoplasia: nuevo crecimiento relativamente autnomo. El trmino tumor se
utiliza como sinnimo.
* cncer. tumor maligno.
* quiste: tumor formado por un saco cerrado, normal o accidental,
especialmente contiene lquido o sustancia semislida.
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* metstasis: proceso por el cual las clulas tumorales invaden y destruyen
otros rganos y tejidos.
Tabla 6.4. Clasificacin de tumores
Tumor benigno Tumor Maligno encapsulado no encapsulado no invasivos invasivos poca divisin celular divisiones celulares comunes altamente diferenciados poco diferenciados crecimiento lento crecimiento rpido escasa anaplasia presentan anaplasia no hay metstasis hay metstasis material gentico estable inestabilidad en el material gentico poca secrecin de proteasas alta secrecin de proteasas requiere de factores de crecimiento no requiere de factores de crecimiento
Tabla 6.5. Calificativos para tumores Tejido Tumor benigno Tumor maligno epidermis papiloma epidrmico carcinoma epidrmico tracto biliar cholangioma cholangiocarcinoma corteza adrenal adenoma
adrenocortical carcinoma adrenocarcinoma
estmago plipo gstrico carcinoma gstrico hgado hepatoma carcinoma hepatocelular tejido fibroso fibroma fibrosarcoma cartlago chondroma chondrosarcoma tejido graso lipoma liposarcoma msculo rabdomyoma rabdomyosarcoma hueso osteoma osteosarcomas rin adenoma renal adenocarcinoma renal pulmn adenoma pulmonar adenocarcinoma pulmonar
El sufixo "oma" es comunmente utilizado para denotar neoplasmas benignos; "Carcinoma" es usado para tumores malignos de clulas epiteliales y "sarcoma" para tumores malignos de msculo y huesos.
Para sustancias que producen sarcomas se est utilizando la forma de
denominacin como oncgenos para muchos autores, aunque el trmino
carcingeno es el ms ampliamente difundido.
6.2.4. Sntomas asociados con enfermedades carcinognicas.
anemia: presente en casi la mitad de los enfermos de cncer. Se considera el
primer sntoma de la enfermedad.
hemorragia: ocurre como una consecuencia de la invasin de tumores a los
vasos sanguneos, provocando coagulacin intravascular y
trombocitopenia.
fiebre: se presenta en muchos pacientes con cncer, usualmente provocada por
infecciones oportunistas.
caquexia: resulta de una combinacin de anorexia (falta de apetito), prdida de
tejido adiposo, efectos de intolerancia a la glucosa.
dolor, desordenes neurolgicos, hipercalcemia.
6.3. Etapas principales del proceso carcinognico.
La forma en que una sustancia provoca cambios en una clula normal y la
transforma en una clula neoplsica, no ha sido totalmente comprendida para
todos los compuestos. Sin embargo, en algunos de ellos se ha logrado un
avance en la comprensin de sus mecanismos carcinognicos. Hoy se sabe que
el cncer es un fenmeno que se lleva a cabo en dos tiempos, la conversin y
el desarrollo neoplsico, mismos que a su vez abarcan tres etapas: iniciacin,
promocin, progresin. La ubicacin de todos ellos se ilustra en el siguiente
esquema.
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metstasis
PROMOCIN
crecimiento
clula neoplsica letente
reparacindel ADN
alteracin en el ADN
INICIACIN
destoxificacinmetablica
destoxificacinmetablica
Conversin neoplsica Desarrollo neoplsico
procarcingeno
activacinmetablica
carcingeno
+ ADN
expresin
neoplasma diferenciado
tumor no diferenciado
fallas en elsistema in-mune
PROGRESIN
Esquema 6.5. Etapas principales de la generacin de cncer por sustancias qumicas.
Algunas caractersticas de las tres etapas se presentan en la siguiente tabla.
Tabla 6.6. Caractersticas generales de las tres etapas del desarrollo carcinognico
Iniciacin Promocin Progresin Tipo de interaccin
irreversible reversible irreversible
Factores causales
mutgenos Metabolitos (dieta / hormonas)
ambientales, dieta
Aparicin espontnea ------- espontnea Participacin en el proceso carcinognico
Interferencia con el ADN. Determinado por el tiempo de latencia
Va a potenciar el crecimiento celular anormal. Depende de la dosis a que se ha expuesto. Determina el tiempo de latencia
Alteraciones morfolgicas en el genoma. Aparicin de neoplasia.
Relacin Dosis-respuesta
sin posible umbral
Medible ?
Dependencia de la efectividad
del nmero de alteraciones
de la capacidad de expansin de la progenie celular que ha sufrido la induccin
del tejido inducido
Sustancias genotxicas mitticas clastgenas
A continuacin presentamos esquemticamente la integracin de estos eventos
con algunas alteraciones que se van presentando en la carcinognesis.
Esquema 6.6. Integracin de las etapas de la carcinognesis
6.3.1. Aspectos esenciales de iniciacin y promocin en los estudios de
laboratorio.
* El iniciador debe ser administrado primero. Pocos o ningn tumor se
presenta si el promotor es administrado primero.
* Si el iniciador es administrado en dosis nica con un nivel inferior al que
pueda provocar cncer, no produce la formacin de tumores durante la vida
del animal de experimentacin. Sin embargo, dosis repetidas del iniciador
pueden formar tumores an en ausencia del promotor.
* La accin del iniciador es irreversible; los tumores generados se presentan
aproximadamente en las mismas proporciones, si el intervalo de
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administracin entre el iniciador y el promotor es extendido de una semana o
un ao.
* El iniciador es un electrfilo, el cual se une covalentemente al ADN para
provocar un cambio mutagnico que no se expresa, pero que es permanente y
hereditario.
* La funcin esencial del agente promotor es completar el proceso
carcinognico suscitado por el iniciador.
* Los promotores generalmente no son electrfilos, y no se tienen evidencias
de que se unan covalentemente a macromolculas.
* La accin de los promotores es reversible en una etapa inicial, y usualmente
se requieren varias exposiciones a dichos compuestos.
A continuacin se muestran algunos ejemplos de sustancias que en los trabajos
de experimentacin se les ha ubicado como iniciadores, promotores y agentes
progresivos.
Tabla 6.7. Xenobioticos que participan en la carcinognesis Xenobiotico Iniciacn Promocin Progresin
sulfato de dimetilo fuerte ----- ----- cloruro de bencilo fuerte ----- ----- acetona ----- ----- dbil TPA ----- fuerte dbil perxido de benzoilo ----- dbil fuerte perxido de hidrgeno ----- dbil fuerte
6.3.2. Cambios en una clula normal al convertirse en neoplsica.
Cuando una clula normal se transforma en una clula neoplsica, se presentan
algunos cambios en su fisiologa, los cuales se ilustran en el siguiente
esquema.
Esquema 6.7. Cambios en una clula normal que se ha convertido en neoplsica.
Uno de los aspectos relevantes es que las clulas neoplsicas alcanzan a
segregar una mayor cantidad de proteasas, enzimas que se encargarn de
romper estructuras proticas para que estas clulas puedan invadir otros
rganos y tejidos del organismo.
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6.3.3. Clasificacin de los carcingenos.
Se clasifican segn su mecanismo de accin para desarrollar el cncer, en dos
categoras o clase definidas y una tercera en donde se colocan aquellos
compuestos cuyo mecanismo de accin no ha sido del todo elucidado.
Tabla 11.8. Clasificacin de carcingenos. Categora Posibles mecanismos Ejemplos
Carcingenos genotxicos
No necesitan bioactivacin (directos)
Son electrfilos que alteran el material gentico por medio de mutaciones o clastognesis.
agentes alquilantes (mostazas nitrogenadas, sulfato de dimetilo, etc.)
Necesitan bioactivarse (pro-carcingenos)
Sus productos metablicos son electrfilos que actan de manera semejante a los anteriores.
hidrocarburos aromticos policclicos, nitrosaminas
Inorgnicos alteran la fidelidad de replicacin del DNA.
Metales como el nquel, el cromo, el cadmio.
Continuacin de la Tabla 11.8 Categora Posibles mecanismos Ejemplos
Carcingenos epigenticos
promotores complementa la accin de sustancias inductoras en el proceso carcinognico.
steres de forbol, catecoles, disolventes, etanol, insecti-cidas organoclorados, saca-rina
citotxicos incrementa la incidencia de mutaciones espontneas
cido nitriloactico, tetracloroetileno, quemaduras.
modificadores hormonales
Altera la diferenciacin celular. Promueve el crecimiento celular.
estrgeno, amitrole
inmunosupresores deprime el sistema inmune permitiendo el crecimiento de clulas malignas.
anlogos de purina, azatrio-pina
partculas slidas la forma de la partcula es crucial aunque se desconoce su mecanismo.
Plsticos y asbestos
proliferadores de peroxisomas
estimula la sobreproduccin de H2O2 que activa la expresin de oncogenes
Clofibrato. steres de ftalatos, lactofen
11.4. Carcingenos genotxicos.
Se ha establecido que el ADN es la molcula "blanco" de varios agentes que
van a provocar cncer; las evidencias que sustentan esta afirmacin son las
siguientes:
a. muchos carcingenos, reaccionan qumicamente con el ADN
b. muchos carcingenos son mutgenos
c. individuos con problemas de reparacin en su ADN, estn predispuestos a
desarrollar cncer
d. muchos tumores muestran anormalidades cromosmicas
e. muchos tumores presentan productos de oncognes.
Dentro del grupo de compuestos que actan sobre el ADN, se encuentran
aquellos que no necesitan de ninguna biotransformacin para poder actuar.
Este tipo de compuestos se considera de alto riesgo para la poblacin o grupo
profesional que est expuesto. El manejo de estos compuestos dentro de los
laboratorios se har con precauciones extremas, cuidando todo el tiempo la
proteccin del organismo.
6.4.1. Agentes alquilantes monofuncionales y bifuncionales.
Entre los agentes alquilantes se encuentran varios compuestos de importancia
industrial y frmacos anticancergenos. Su toxicidad radica en que pueden
introducir un grupo alquilo en las macromolculas biolgicas, particularmente
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el ADN. La mayora de ellos son genotxicos directos y se clasifican en dos
grupos: aquellos que van a provocar una sola alquilacin (monofuncionales), y
aquellos que logran provocar dos alquilaciones (bifuncionales). Ejemplos del
primer grupo lo constituyen el sulfato de dimetilo (DMS), -propiolactona (BPL). Este ltimo ha sido utilizado en medicina como agente esterilizante y
para inactivar al virus del SIDA presente en las muestras biolgicas.
Los agentes alquilantes bifuncionales se caracterizan porque pueden alquilar
dos sitios nucleoflicos en el ADN. Tales sustancias pueden provocar enlaces
cruzados entre una base nitrogenada y una protena o con otra base
nitrogenada, la cual puede estar en la misma hebra o en la hebra alterna del
ADN. El compuesto prototipo para los agentes bifuncionales es el gas mostaza,
el cual pertenece a su vez al grupo de los compuestos referidos como
mostazas, que pueden presentar al tomo de azufre o al tomo de nitrgeno
como elemento para la cooperacin de grupo vecino (cooperacin
ananquimrica).
+
Cl
N
Cl
R
Cl
N
R
N
BN
ClR
BN
Mostaza nitogenada
N
BN
R
+
BN
N
BN
RBN
: :
Formacin de un"enlace cruzado"
' ''
Esquema 6.8. Forma de accin de un agente alquilante bifuncional
Estos compuestos inicialmente no fueron identificados, en pruebas con
animales de laboratorio, como agentes carcinognicos. Posteriormente, fueron
implicados como tales, al estudiarse los casos de trabajadores japoneses
quienes laboraban en la fabricacin de gas mostaza con fines blicos. Estos
trabajadores presentaron alta incidencia de cncer en el tracto respiratorio.
Tabla 6.9 . Ejemplos del algunos alquilantes mono y bifuncionales
Xenobiotico Estructura
Alquilantes monofuncionales
alquiliminas
etilenimina H2C CHR
N
H
steres de sulfato
sulfato de dimetilo (CH3)2SO4
lactonas pequeas
-propiolactona (BPL) O
O
compuestos con halgeno activo
cloruro de bencilo CH2Cl
yoduro de metilo CH3I
Alquilantes bifuncionales
alquilenepxidos
1,2,3,4-butadienepxido H2C CH CH CH2O O
mostazas
sulfuro de bis(2-cloroetilo) (gas
mostaza, yperita)
ClCH2CH2S
ClCH2CH2
bis(2-cloroetil)amina ClCH2CH2 NClCH2CH2
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ciclofosfamida (cytoxan) ClCH2CH2N P
O
ClCH2CH2 O
N
H
6.4.2. La alquilacin por electrfilos suaves y duros.
La alquilacin del ADN ha sido investigada durante ms de 40 aos. Como
molcula diana (blanco), el ADN ofrece una amplia variedad de sitios
nucleoflicos por los nitrgenos, oxgenos y carbonos que lo constituyen.
Mucha atencin ha sido dada a la interaccin regioselectiva de varios
electrfilos en esta macromolcula. Los oxgenos y nitrgenos en las cuatro
bases nitrogenadas (excepto aquellos que forman el enlace glicosdico),
pueden ser alquilados en solucin acuosa a pH neutro.
El sitio de la alquilacin puede estar determinado por el principio de Pearson:
HSAB (Hard, Soft, Acid, Base): cidos/bases duros y cidos/bases suaves.
diana para electrfilos "suaves"diana para electrfilos "duros"
N N
Oazucar
N
H
HC
N
N N
N
azucar
O
H
NH
H
G
1 3
3
11
3
31N N
O
O
azucar H
AN
N N
N
azucar
NHH
T7
7
PO
O
OO
H
fosfato
base
3'
base
5'
Esquema 6.9. Posiciones de electrfilos suaves y duros en bases nitrogenadas
El sulfato de dimetilo es un electrfilo suave, por lo que provoca la
alquilacin del ADN en G-N7>A-N1>C-N3>T(U)-N3, primordialmente
mediante el mecanismo SN2. Aunque el N1 de la adenina y el N3 de la citosina
estn involucrados en la formacin de puentes de hidrgeno, por la
desnaturalizacin que sufre el ADN a 37 C, se presentan alteraciones de estas
interacciones moleculares, con la consecuente alquilacin de las posiciones
mencionadas. Para electrfilos suaves la alquilacin de los tomos de
oxgeno es mnima. La relacin MeG-O6/MeG-N7 es muy baja (< 0.004).
En contraste, la N-metil-N-nitrosourea (MNU) y su anlogo N-etil-N-
nitrosourea (ENU), son electrfilos duros y exhiben un mecanismo de
alquilacin del tipo SN1. Ellos muestran tendencia a la alquilacin de los
tomos de oxgeno, incluyendo a los de los fosfatos. Aunque las bases son
todava preferencialmente alquiladas en el tomo de nitrgeno, una gran
proporcin de O-alquilacin se presenta con la siguiente tendencia: G-O6>T-
O2>T-O4C-O2. La relacin MeG-O6/MeG-N7 es generalmente mayor a 0.15.
N
C
O NH2
NOCH3N
C
O NH2
NOCH3CH2
MNU ENU
Esquema 6.10 N-metil-N-nitrosourea y N-etil-N-nitrosourea
En general los electrfilos duros han presentado mayor poder carconognico
que los suaves. Estos carcingenos, alquilan especialmente a G-O6 y al
fosfato. Este procedimiento requiere de un desplazamiento 1-2 de un hidruro,
el cual se encuentra favorecido por el carcter de carbocatin en el C4 de la
guanina alquilada. Una de las consecuencias de la alquilacin de la guanina, es
el equilibrio tautomrico que se presenta al llevarse a cabo esta reaccin. Con
ello, se cambia a una citocina por una timina. Al ocurrir esto, se dice que se
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present una mutacin puntual en donde el par G:C es sustituido por el par
A:T. Esta mutacin ha sido implicada en la actividad carcinognica de MNU,
al activar el oncogn H-ras-1.
71
3
31
GN
N N
N
azucar
O
H
NH
H
CN N
Oazucar
N
H
H
4
4
N N
Oazucar
N
H
HC
N
N N
N
azucarN
H
H
OCH3
G*
1 3
3
17
metilacin
Primerareplicacin
N N
O
O
azucar H31
T
71
3G*
N
N N
N
azucarN
H
H
OCH3
4
Segundareplicacin
T:A G*:Tmutacin
C:G
Esquema 6.11. Consecuencias de la alquilacin exocclica de la guanina
6.4.3. Agentes alquilantes que necesitan bioactivarse.
6.4.3.1. Las nitrosaminas.
La mayora de los carcingenos N-alquilados requieren de activacin
enzimtica para transformarse en compuestos activos contra el ADN. Estas
biotransformaciones involucran generalmente reacciones de oxidacin
mediadas por el citocromo P 450. Como ejemplo presentamos a continuacin,
la bioactivacin de la N,N-dimetilnitrosamina (NDMA).
diazometano(especie alquilante)
P 450
NDMA
NCH3
CH3
N O NCH3
N OCH2
OH
CH
HO
N=NCH3
OH
N=NCH3 OH
CH3 N=N+
hidroxildiazometano
cis
trans
Esquema 6.12. Activacin y alquilacin por una nitrosamina
El diazometano parece ser el intermediario en la accin de estos compuestos
sobre el ADN al transfererir directamente el grupo metilo a esta
macromolcula
6.4.3.2. Las nitrosoureas y nitrosoguanidinas
Algunos agentes alquilantes, necesitan hidrolizarse para liberar a la especie
reactiva, tal es el caso de las nitroureas, nitrosoguanidinas y nitrosouretanos.
La N-metil-N-nitrosourea (MNU) se hidroliza rpidamente a pH 7 y 37 C,
para dar hidroxildiazometano, mientras que la N-metil-N-nitro-N-
nitrosoguanidina (MNNG), lo hace lentamente. Como resultado de esto, se ha
postulado que una forma acelerada de alquilacin por MNNG, implicara una
catlisis de un grupo tiol en las clulas.
CNH
NHNO2SR
MNNG
+CH3 N=N OH
(NC NH NO2)+CH3 N=N OHa
b
b
a
OH-
R SHC
N NH NO2
NN OCH3
H
NCH3 N=O
CNH2O
MNU
CH3 N=N OH + O=C=NH
hidroxildiazometano
Esquema 6.13. Generacin de hidroxildiazometano por MNU y MNNG
-
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Este tipo de compuestos se utilizan en los laboratorios de sntesis, como
precursores de diazometano.
6.4.3.3. Los hidrocarburos aromticos policclicos (HAP).
Este grupo de compuestos se presentan en forma de mezclas complejas en una
variedad de productos ambientales tales como el holln, alquitrn, humo de
tabaco, combustin incompleta del petrleo. Dos ejemplos de este tipo de
compuestos lo constituyen el benzo[a]pireno (BP) y el dibenz[a,h]antraceno
cuyas estructuras se han presentado anteriormente. En 1964, se demostr que
el benzo[a]pireno se una covalentemente al ADN de la piel del ratn in vivo y
este fenmeno se reprodujo in vitro utilizando microsomas de ratas como
fuente de citocromo P 450.
Con la intencin de relacionar la estructura de los HAP con su actividad
carcinognica. Uno de los primeros postulados, propuso la existencia de una
regin denominada K (Krebs = cncer) y una regin L en la estructura. Ambas
posiciones se determinaron basndose en la densidad electrnica que
presentaban los HAP.
regin L
regin K Esquema 6.14. Regin K y L de un hidrocarburo aromtico policclico
Con la preparacin de una variedad estructural de HAP carcinognicos que no
presentaban las regiones estructurales antes mencionadas se ha tenido que
cambiar esta idea original ante la evidencia de estos hechos experimentales.
Se ha propuesto una segunda teora de aceptacin ms reciente, la denominada
regin baha. En esta, se considera que aquellos HAP que presente esta regin
estructural sern de riesgo carcingnico ya que al metabolizarse producirn
dos epxidos, uno de los cuales ser el responsable de interaccionar con el
ADN.
(segundo epxido)( primer epxido)
regin baha 1
3
4
67
8
9
10
12
benzo[a]pireno (BP)
O
BP 7,8-epxido
HO
OH
BP 7,8-diol
HO
HO
O
BP 7,8-diol-9,10-epxido
Esquema 6.15. Propuestas de biotrasformacin de la teora baha
Esta biotransformacin implica algunas consideraciones estereoqumicas que a
continuacin se presentan:
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109
7
epxidohidrolasa
epxidohidrolasa
epxidohidrolasa
CYP 1
CYP 1CYP 2
CYP 2
109
7
(+) anti
O
OH
HO HO
OH
(+) syn
O
HO
HO
HO
HOO
Obenzo[a]pireno
BP 7,8-diol-9,10-epxido
BP 7,8-diol-9,10-epxido
78
78
Esquema 6.16. Aspectos estereoqumicos en la biotransformacin del benzo[a]pireno
El BP 7,8-diol-9,10-epxido de conformacin (+)anti (dado por la relacin
entre el epxido y el hidroxilo en posicin 7) es el que va a interaccionar con
las bases nitrogenadas.
HO
HO
O
N
N N
N
O
H2N
H
azucar N N
N
O
azucar
HN
N
H
HO
HO OH
Aducto del hidrocarburo policclico y la guanina Esquema 6.17. Interaccin del BP-7,8-dihidrodiol-9,10-epoxido con la guanina
Es importante puntualizar, que la biotransformacin de estos compuestos
primeramente conducir a la destoxificacin mediante la reaccin de
glucuronidacin. Slo por la saturacin de este proceso se presentarn aquellos
cambios estructurales que provoquen la produccin de sustancias con riesgo
carcinognico.
CYP 2
ACTIVACION TOXICA
DESTOXIFICACION
BP 7,8-glucurnidoglucuronidacin
mutacinADN
mitsis
promocin
receptoresregulatorios
CYP 1
receptor Ah
BP 7,8-diol-9,10- epxido
CYP 1
BP 7,8-diol
BP
transcripcin del ADN Esquema 6.18. Alternativas de biotransformacin de hidrocarburos aromticos policclicos
6.5. Carcingenos epigenticos
Los epigenticos van a ejercer su accin mediante mecanismos diferentes a
aquellos que presentan los genotxicos.
* Alterar el comportamiento toxocintico del carcingeno (absorcin,
distribucin, etc.)
* Incrementar la penetracin del carcingeno dentro de las clulas.
* Inhibir los mecanismos de reparacin del ADN.
* Acrecentar la proporcin de carcingenos activos.
* Disminuir los nuclefilos que puedan nulificar al carcingeno electroflico.
* Aumentar la conversin de lesiones del ADN a alteraciones permanentes
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6.5.1. Agentes promotores.
Los promotores son sustancias que cuando son administradas despus de una
dosis pequea de un iniciador, complementan el desarrollo del cncer. Los
promotores pueden, ya sea, incrementar el nmero de tumores o disminuir el
periodo de latencia para la aparicin de los mismos. Los promotores no son
generalmente electrfilos y no se unen al ADN. El ejemplo tpico de un agente
promotor es el TPA, un compuesto presente en el aceite de Cotton (aceite
presente en las semillas de las plantas del gnero Gossypium), su estructura se
presenta a continuacin:
O OH
HO
CH2OH
OC(CH2)12CH3
O
O CCH3
O
Esquema 6.19. 13-acetato de 12-O-tetradecanoilforbol (TPA)
La forma en como ocurre la promocin, es a travs de la expansin de la clula
que ha sufrido la iniciacin (expansin clonal). Esto se puede presentar a
travs de tres mecanismos que son: inhibicin diferencial, estimulacin
diferencial, recuperacin diferencial. En el hgado de las ratas, se ha
demostrado que la inhibicin diferencial juega un papel central en el desarrollo
de cncer heptico.
ampliacin de las clulas iniciadas
alteracin en la expresin gnica
neoplasia
6.5.2. Cocarcinognesis y sincarcinognesis
Un cocarcingeno es un agente que administrado de manera conjunta o antes
de un carcingeno, incrementa la formacin de tumores. Otro trmino de
importancia es el de sincarcinognesis. Este ltimo deriva del comportamiento
sinergsta que presentan algunos compuestos bioactivos en general, pero con
algunas particularidades. Para distinguir entre los trminos de
cocarcinognesis, sincarcinognesis y promocin se presentan en la siguiente
tabla algunas caractersticas de los mismos. Tabla 6.11. Distincin entre sincarcinognesis, cocarcinognesis y promocin
Proceso Caracterstica operacional Diferencias mecansticas
sincarcinognesis simultnea
Dos carcingenos actan simultneamente
Ambos carcingenos son genotxicos
cocarcinognesis Aumenta la accin del carcingeno cuando se administra antes o simultneamente; o cuando el efecto carcingenico todava persiste
Favorece la accin del genotxico y/o la aparicin de una mayor cantidad de tumores.
sincarcinognesis secuencial
Dos carcingenos administrados en tiempos diferentes; el orden de la secuencia puede ser revertida conservando el efecto carcingeno.
Ambos carcinognos son genotxicos
promocin Complementa secuencia de la accin carcinognica iniciada por el genotxico
Facilitar el desarrollo neoplsico siendo un no genotxico
Varios cocarcingenos han sido investigados por su relacin con la generacin
de tumores del tracto respiratorio. Los polvos de dioxido de silicio en
combinacin con benzo[a]pireno, presenta un comportamiento de
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cocarcingeno para la formacin de tumores de la laringe, traquea y pulmones
en animales de experimentacin. Un comportamiento similar lo presentan los
polvos de asbestos y el hbito de fumar. Los trabajadores que estn expuestos
a asbestos y fuman, presentan una incidencia once veces mayor de cncer de
pulmn con relacin a las personas que no estn en contacto con asbestos pero
que si fuman; y una proporcin de 53 veces mayor, cuando se comparan con
personas que no fuman y no estn expuestas a las partculas de asbestos.
En el caso de sincarcinognesis, se puede presentar cuando dos genotxicos
son administrados de manera secuencial o de manera simultnea. Se ha
enfatizado que estas dos formas de sincarcinognesis pueden tener
mecanismos diferentes de accin y adems, deben ser distinguidos de los
conceptos de iniciacin-promocin y cocarcinognesis. La promocin y la
cocarcinognesis se distinguen de la sincarcinognesis en que los dos primeros
trminos comprenden aspectos de no genotoxicidad, mientras que en el ltimo
concepto, el dao genotxico es considerado como esencial. Adems, si en la
sincarcinognesis secuencial el orden de aplicacin es revertido, el efecto se
presenta. Este no es el caso para los cocarcingenos o los promotores, a menos
que el agente tenga adicionalemente propiedades genotxicas. El fenmeno de
la sincarcinognesis ha sido reportado en varios rganos, incluyendo la piel, el
hgado y la vejiga urinaria. La sincarcinognesis ocurre cuando ambos agentes
tienen el mismo rgano diana ("blanco").
6.5.3. Modificadores hormonales
Las hormonas pueden jugar un papel importante en la modulacin del proceso
de carcinognesis. Por ejemplo, las ratas machos son ms susceptibles a la
incidencia de tumores con 2-AAF (2-acetilaminofluoreno) que las ratas
hembras. Esto se debe en parte, a la mayor actividad de sulfotransferasas en
ratas machos. Esta actividad se puede deprimir en ratas castradas por la
administracin de -estradiol.
electrfilo
NH
CCH3
O
2- acetilaminofluoreno(2-AAF)
NCCH3
O
OHP 450
N-hidroxi-AAF
NCCH3
O
O
glucurnido
NCCH3
O
O SO3-
sulfotransferasa
sulfato de AAF
NCCH3
O
+
unin a macromolculas Esquema 6.20. Activacin de la 2-acetilnaftilamina
Bibliografa 1. McGregor, D. Carcinogenicity. En Fundamental Toxicology for Chemists. Editado por
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