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SINDROME NEFROTICO CORTICO RESISTENTE
Donde estamos ?
Nelson Orta
Servicio de Nefrología Pediátrica – Profesor Titular
Hospital de Niños - Universidad de Carabobo
Valencia - Venezuela
V CONGRESO DE LA ASOCIACION COLOMBIANA
DE NEFROLOGÍA PEDIATRICA (ACONEPE)
II SIMPOSIO INTERNACIONAL DE NEFROLOGIA PEDIATRICA “Ricardo Gastelbondo A”. Homenaje al Dr. Ricardo Muñoz Arispe.
Univ El Bosque- Bogotá - Colombia. Mayo 2012 SINDROME NEFROTICO
CARACTERISTICAS FUNDAMENTALES
(ISKDC)
Proteinuria masiva: > 40 mgs /hora/m²
(Adultos: > 3,5 grsI24 h)
Hipoalbuminemia: < 2,5 gr/dl
Hiperlipidemia
Edema
SINDROME NEFROTICO
-Incidencia: 2/c 100.000 niños
-Edad más frecuente: 2 - 8 años
Max. Incidencia: 3-5 años
-Sexo: Masc. 2 : Fem. 1
Orta N, Lopez M, Moriyon JC et al: Pediatric Nephrology 2002
SÍNDROME NEFRÓTICO IDIOPÁTICO
2 a 2.7 casos por 100,000 niños en USA
En el HIMFG (Mex) 35-40 casos nuevos
por año
Lesiones glomerulares mínimas (80%)
pico entre 2 y 4 años de edad, sin
embargo ha aumentado la incidencia de
esclerosis glomerular segmentaria y
focal en los últimos años *
Resistencia a esteroides en 10-30% * * Banaszak B, Banaszak P. The increasing incidence of initial steroid resistance in childhood nephrotic
syndrome. Pediatr Nephrol 2011.
N° DE CASOS %
1. INFECCION URINARIA 1.278 32
2. TRASTORNOS METABOLICOS 1.140 28
( Hipercalciuria, Hiperuricosuria, etc.. )
3. GLOMERULOPATIAS 381 9
4. UROLITIASIS 275 7
5. ACIDOSIS TUBULAR RENAL 224 6
6. SINDROME NEFROTICO 179 5
7. HEMATURIA PRIMARIA 152 4
8. INSUFICIENCIA RENAL AGUDA 111 3
9. ENURESIS 80 2
INCIDENCIA DE PATOLOGIAS (14 centros / n = 4.018)
EPIDEMIOLOGIA DE ENFERMEDADES RENALES EN
NIÑOS EN VENEZUELA *
-Orta N. y col. Arch Ven Ped 2001
•Orta N , Lopez M, Moriyon J et al Pediatric Nephrol 2002
SINDROME NEFROTICO
CORTICOSENSIBLE
80 %
CORTICORESISTENTE
16 % (niños)
ADULTOS: > %
S. N. PRIMER AÑO
DE LA VIDA
4 %
CON RECAIDAS
FRECUENTES
11 %
REMISION PROLONGADA
77 %
CORTICODEPENDIENTE
12 %
ESTUDIO EPIDEMIOLOGICO SOBRE ENFERMEDADES RENALES EN
NIÑOS EN VENEZUELA*
* Orta N, Moriyon J Lopez M y col. Ped Nephrol (2002)
SINDROME NEFROTICO CLASIFICACION
DE ACUERDO CON LA RESPUESTA ESTEROIDEA:
- Corticosensible
- Corticodependiente
- Corticosensible con recaídas frecuentes
- Corticoresistente: -Temprano
-Tardío
-ISKDC. J Pediat 1965
-Orta N y col. Arch Ven P y Ped (1978)
-Gordillo G , Muñoz R y col Bol HIM (Varios estudios Decadas del 60 y 70.
-Habib R y col (Varios estudios) - Niaudet P: Ped Nephrol . Ed Avner et al 2009
ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
- CAUSAS NUMERO %
1 Glomerulopatías 102 38
2 Uropatías 96 36
3 Hipoplasia / Displasia Renal 30 11
4 Enf. Heredo Familiares 14 5
5 Enf. Sistémicas 8 3
6 Nefritis Túbulo Instersticial 7 3
7 Enf. Metabólicas 6 2
8 Otras 5 2
- TOTAL 268 100
-Orta N y col Trasplante Renal en Niños en Venezuela . Experiencia de 25 años
(Arch Ven Ped 2007 y Rev Nefrología Ven 2008) (www.pediatria.org)
334131718273552
113241244
290893
GuatemEcua
ParagCosRica
NicarHondPeruCuba
ColomVenezChile
MexicoArgent
Brazil
2,184
RELATREP Numero de Trasplantes renales por paises 2004- 2010
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
RELATREP 2008-10
DIAGNOSTICOS PRIMARIOS DE ERC n 2184 Tx
Hipo/displasia 12%
Glomerulopatias 24%
Uropatias 29%
Otras 4%
Vasc 6%
Casusas Desconocidas
21%
E HeredoF 5%
EGSF 44%
PATOGENESIS
Factores de permeabilidad circulantes
Activación y sensibilización de linfocitos
Linfocinas
Inmunidad Humoral
Araya C…. Garin E et al . Pediatric Nephrology 21: 603-610 (2006)
Funciones del Podocito y del
Citoesqueleto de la Barrera de Filtración
Permeabilidad selectiva
Soporte estructural
Remodelación de MB
Endocitosis de Proteínas filtradas
ETIOLOGIA / PATOGENESIS DEL
S. NEFRÓTICO
Mecanismos moleculares en la génesis del S
Nefrótico:
Predisposicion Genética
“Factores solubles”
Agentes infecciosos
Disregulation del citoesqueleto
Disregulation de la MB
Disregulation de Integrinas
Disregulation inmunologica celular
Formas Genéticas de S. Nefrotico
Nefrina
Podocina
PLCE1
CD2AP
TRPC6
Citoesqueleto de la Barrera de Filtración
Gbadegesin R, Pediatr Nephrol 2010
Mutaciones en Nefrina (NPHS1)
Síndrome Nefrótico tipo 1
Incidencia 1:8000: Finlandés
100 mutaciones descritas
Mutaciones en Nefrina (NPHS1)
Nacen prematuros
Peso de la placenta
elevado (25%)
Proteinuria comienza en
utero
Riñones grandes y
ecogenicos
Componentes del Citoesqueleto
Α Actinin 4
NMMHC-A
Citoesqueleto de los pies de los Podocitos
Gbadegesin R, Pediatr Nephrol 2010)
Mutaciones de Podocina (NPHS2)
Síndrome nefrótico tipo 2
Localizado en el
cromosoma 1q25-q31
Esencial para el transporte
de nefrina
50% de los casos de
síndrome nefrótico
congénito
Podocina y SNCR
Presentación Clínica:
SN in infancia temprana (3 m - 5 a)
Desarrollan Esc mesang Difusa y FSGS
Rapida progresion a ERCT
Manejo:
Siempre resistente a esteroides y otras drogas
Nutrición agresiva, sonda NG
ACEI
No recurrencia de proteinuria despues deTx
Proteinas Nucleares
LMX1B
SMARCAL 1
WT1
Mutaciones en WT1
WT1 regula genes responsables del desarrollo del
riñon y gónadas
La mayoria de las mutaciones estan en los exones
8 y 9
WT1 y SNCR
Presentacion clinica (AD)
SN en la infancia
• 0-2 años para S Denys-Drash; 2-6 años para S
Frasier
Progresion a ERCT (FGS)
Puede presentarse con T Wilms (SDD) y
pseudohermafroditismo.
Manejo
Siempre resistente a esteroides y otras drogas
Nutrición agresiva.
Nefrectomía Bilateral en SDD (por riesgo de Wilms)
No recurrencia de proteinuria despues de Tx
WT1
T. Wilms
Aniridia
Anomalias
Genitourinarias
Citoesqueleto de los pies de los podocitos
(Gbadegesin R, Pediatr Nephrol 2010)
FOSFOLIPASA CE-1 Y SNCR
Presentacion clínica:
SN en edad temprana
FSGS presentation tardía
Moderada a rapida progresion a ERCT
Manejo
Poca informacion disponible
Buena Nutrition
Considerar ACEI / ARB
2 pacientes con mutaciones truncadas respondieron a esteroides o
cyclosporina !
Citoesqueleto de los pies de los podocitos
(Gbadegesin R, Ped Nephrol 2010)
Mutaciones en TRPC6
Canal transportador de
calcio
FSGS autosomica
dominante
Se presentan con
proteinuria entre 30-40
años
Membrana Glomerular Basal
LAMB2
ITGB4
Citoesqueleto de la Membrana Basal
(From: Gbadegesin R, Pediatr Nephrol , 2010)
Laminina B2 y SNCR
Presentación clínica (AR)
S N con FSGS
+ anormalidades oculares (+ en S Pierson)
Rapida progresion a ERCT
Manejo Poca información disponible
Buena Nutrición
Considerar ACEI / ARB
Síndrome de Pierson
Sindrome nefrótico
congénito
Microcoria
Cromosoma 3p21
Laminina
Letal
Nuevas Mutaciones Geneticas en S Nefrótico
Myosin Heavy Chain 9 (MYH9)
Factor de riesgo para FSGS / ERCT en
AfroAmericanos
AD, pero no altamente penetrante
Inverted Formin 2 (INF2)
Se presenta con FSGS en adolescentes y adultos
jovenes
AD, Expresada en los podocitos
Promueve la nucleacion de actina polimerización
de la actina
Citoesqueleto de los pies de los
Podocitos (Mitocondrias) Mutaciones que afectan proteinas en
las mitocondrias
COQ2
Autosomico recesivo
Hipoparatiroidismo
Sordera
Síndrome nefrótico
Fallo renal
Mutationes Geneticas, más
recientes asociadas a SN
Apolipoproteina L1 (APOL1)
Desequilibrio con MYH9
• FSGS
Tiene habilidad para lisar trypanosomas
“Timing” de presentacion con SN
Mutationes relacionadas con SN del Primer año de la vida
Nephrin (NPHS1)
Wilms Tumor Suppressor Protein (WT1)
Phospholipase Ce-1 (PLCE1/NPHS3)
Laminin b2 (LAMb2)
Mutationes relacionadas con SN despues del 1er año
Podocin (NPHS2)
CD2-Associated Protein (CD2AP)
Transient Receptor Potential Cation Channel (TRPC6)
Inverted Formin 2 (INF2)
a-Actinin 4 (ACTN4)
Myosin Heavy Chain 9 (MYH9)
Apolipoprotein L1 (APOL1)
Azocar M: S Nefrotico y Dx Genético. Rev Chil Ped 82 (1) 2011
PubMed
U.S. National Library of Medicine Na tional Institute of Health Search: ("2012[Publication Date] : " [Publication Date]) AND (nephrotic syndrome)
Results: 1 to 32 of 1896
• En la población general la proteinuria es un
factor de predicción de ERC terminal
Iseki y cols. Kidney Int 63 (2003)
Cruces de proteinuria
▲ ≥ 3 +
○ 2+
1+
◊ +/-
● negativa
Guías de Diagnóstico y Tratamiento de la ERC 2012
Aumento Mortalidad
Au
men
to e
n la
Mo
rtalid
ad
Esta
dio
s E
RC
(basad
os e
n T
FG
e)
1 (>90)
2 (60-89)
3a (45-59)
3b (30-44)
4 (15-29)
5 (<15; ERCT)
RR mas bajo
RR mas alto
Estadios de Albuminuria (Alb/Cr U)
Normal
(<29)
Micro
(30-299)
Macro
(≥300)
Las Guías de la NKF en breve identificarán tanto a la Albuminuria
como a la TFG e como predictores INDEPENDIENTES de
mortalidad
SINDROME NEFROTICO
Objetivo central en el tratamiento:
CONTROL DE LA PROTEINURIA
- La albúmina activa las vías de proliferación y de
apoptosis
EFECTOS DELETEREOS DE LA ALBÚMINA
- In vitro: induce expresión de RANTES, MCP-1,
fraktalkina, osteopontina, IL-8 y TGF beta.
- In vitro: Aumenta la producción de radicales libres,
estimula el factor nuclear kB y subsecuente transcripción de
citocinas y otros mediadores inflamatorios
TRATAMIENTO SNCR
AGENTES INMUNOSUPRESORES:
Esteroides VO / IV y….
Azatioprina
Levamisole
Ciclofosfamida
Clorambucil
Cyclosporina A
Mizoribina
Medicinas Alternativas: (MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192-9
Micofenolatos
Tacrolimus
Rituximab
Otros “antiproteinúricos”
TRATAMIENTO SNCR
AGENTES INMUNOSUPRESORES:
EstEroidEs Vo / iV y….
Azatioprina
Levamisole
Ciclofosfamida
Clorambucil
Cyclosporina A
Mizoribina
Medicinas Alternativas: (MAC) Bol Ped Asturias 2006. 46: 192-9
Micofenolatos
Tacrolimus
Rituximab
Otros “antiproteinúricos”
TRATAMIENTO (asociado) SNCR
AGENTES NO INMUNOSUPRESORES
Inhibidores de la Enzima Convertidora
Bloqueadores de Receptores de Angiotensina II
Aceite de pescado/ Antioxidantes
Plasmaféresis
METYLPREDNISOLONA IV
*B) Peralta C, Orta N, Coronel V y col. Arch Latinoam Nef Ped 2008
S Nefrología Ped, Valencia. Venezuela
B) 20 pacientes con GESF tratados por 0,75-8 años (prom.
2,1 a) con Methylprednisolona IV y esteroides en días
alternos. (Protoc de Mendoza modificado)
Resultados: 13/20 remisión y creatinina normal, 5/20
respuesta parcial, 2/23 no respuesta. 3 c progresión a
ERC y la mayoría: Efectos colaterales múltiples
*A) López M et al Ped Neph (1998) 12 :C77-26.02
A) 10 pac con GESF; terapia X 3,2 años) Metylpred IV,
esteroides en días alternos y agentes alquilantes (9/10).
R: 7/10 remisión prolongada y creatinina normal;
2/10 remisión parcial, FR normal y 1 + en ERC:
Efectos colaterales multiples
Célula presentadora de antígeno
Primera señal Segunda señal
Tercera señal
Inducción de los genes de las
Citoquinas y otros genes de
activación de las células T
IL2
DAG
Ca intracelular
Calcineurina
NFAT
PKC
Fos
Tirosinquinasa
IL15
Ciclo celular
Síntesis de
nucleótidos de novo
Célula T
IL2
Tirosinquinasa
CD3
MPA
ACIDO MICOFENÓLICO (MPA) MECANISMO DE ACCIÓN
Orta N y col:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico CorticoResistente”. Ped Neph Sept 2010 (Abst) & Arch Ven Ped 2011 (In extenso)
-Estudio prospectivo: 42 niños, E: 3.2 +/- 4.4 a
-Histopatologia: 9 GESF, 20 Mesang P, 12 LGM+Prolif mesang,1 Memb
-Tx: Micofenolato 600 mgs/m2/dia BID 2- 14 meses
Resultados:
Remision Completa, 27 (64 %):
Remision Parcial: 9 (22%) :
Total casos: Remision C/P: 86%.
No respuesta 6 (14 %): (4 GESF, 1 Memb N, 1 GN Mesang)
-26 pacientes completaron 18 meses de seguimiento: 18 (69%) en remision y
8 (31%) tuvieron recaida completa o parcial.
CONCLUSIONES MMF y SNCR
MMF ES UNA BUENA ALTERNATIVA PARA EL TRATAMIENTO DE NIÑOS CON SNCR
REMISION COMPLETA O PARCIAL EN 86 % DE LOS CASOS
LA MAYORIA DE LOS NO RESPONDEDORES (14%) MUESTRAN GLOMERULO ESCLEROSIS SEGMENTARIA Y FOCAL
APROXIMADAMENTE 70% DE LOS CASOS SE MANTIENEN EN REMISION DESPUES DE SUSPENDER TERAPIA DE 18 MESES
EFECTOS COLATERALES MENORES CONTROLABLES: Sintomas Gastrointestinales (3) y moderada leucopenia (1)
Orta N y col:“Micofenolato M en Sindrome Nefrotico Cortico Resistente”. Ped Neph Sept 2010 (Abst) & Arch Ven Ped 2011 (In extenso)
TACROLIMUS
Antibiótico macrólido
Inhibición “selectiva” de LT CD4 ayudadores
> Potencia en la supresión de citoquinas
“Probablemente más potente en suprimir el
factor de permeabilidad, responsable de la
GEFS”
Tacrolimus therapy in pediatric patients with
treatment-resistant nephrotic syndrome
Nº pac: 16 (13 GEFS, 1 LCM, 2 IgA)
Dosis : 0.18 mg/kg/día + Prednisona
RESULTADOS:
Remisión completa: 13/16 (81%)
Remisión parcial: 2/16 (12.5%)
Sin respuesta: 1/16 ( 6.25%)
Recaídas: 3/13 (23%)
Progresión ERCT: 0
Loeffler K et al Pediatr Nephrol (2004) 19:281-287
TACROLIMUS EN SNCR Lara E, Orteega M Orta N y col. Serv de Nef Ped. Valencia - Venezuela 2011
(Protocolo en Progreso). Mem Cong ALANEPE . Brasil 2011
-Pacientes 14 SNCR. 7.1 +/- 4 a
-TAC 0.1-02 mgs /K/ dia (niveles 5-10) 18 m
-Prednisona: Esq piramidal
-Resultados (seg 3-16 meses)
- 9 Rem Completa (64 %)
- 1 Rem Parcial (7 %)
- 2 Aband Tratam (8 %)
1 ERC y 1 +
X: Remision: 150 dias
Eficacia de la combinación Tacrolimus-
PDN comparada con Ciclosporina-PDN en
el tratamiento del Síndrome Nefrótico
Idiopático Corticorresistente
Medeiros Mara y col
Lab de Investigación en Nefrología, Departamento de Nefrología y Departamento de Patología.
Hospital Infantil de México Federico Gómez
Ciclosporina en síndrome nefrótico
Acción inmunológica
• Factor de permeabilidad glomerular secretado por
linfocitos T (?)
No inmunológica
• Disminución de la VFG
• Disminución de la permeabilidad a la albúmina por la
pared capilar glomerular
• Aumento en la expresión de enzimas antioxidantes
Remisión parcial o completa en 70%
Medeiros M y col. Decreased cyclosporine exposure during the remission of nephrotic syndrome.
Pediatr Nephrol 2007
Buscher AK y col. Immunosuppression and renal outcome in congenital and pediatric steroid-
resistant nephrotic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2010.
OBJETIVO
Estudiar si el tratamiento con prednisona y tacrolimus en pacientes pediátricos con SNCR por un periodo de 12 meses condiciona una mayor frecuencia de remisiones completas o parciales en relación al tratamiento estándar con ciclosporina y prednisona
Aleatorización
Grupo Tratamiento estándar
Pred 60 mg/m2/dia /mes
30mg/m2/c 48 h durante 5 meses
Ciclosporina (CyA) 5 mg/Kg/día por 12 meses
niveles 100-200 ng/ml.
Grupo Tratamiento experimental
Pred 60 mg/m2/día /mes
30mg/m2/c 48 h durante 5 meses
Tacrolimus (FK) 0.10 mg/Kg/dia por 12 meses
Niveles 5-10 ng/ml.
Comparación de datos de laboratorio.
Valores de mediana (percentilas 25 y 75).
CsA+PDN n = 10
Tac+PDN n= 10
valor p
Proteinuria (mg/m2SC/h)
Basal 161 (45, 277) 54.5 (27, 276) 0.24
6 meses 2 (0.0, 45) 0.9 (0.3,3.5) 0.54
12 meses 3.5 (0.2,15) 0.67 (0.0,2.5) 0.13
Creatinina mg/dL
Basal 0.35 (0.30,0.55) 0.55 (0.40,0.80) 0.35
6 meses 0.35 (0.30,0.55) 0.55 (0.40,0.72) 0.10
12 meses 0.40 (0.37,0.55) 0.55 (0.30,0.80) 0.78
Evolución de proteinuria por grupo de
tratamiento: CyA vs Tacrolimus. HIMFG 2012
Respuesta clínica a 12 meses de tratamiento
Grupo I Grupo II p
Remisión (parcial o completa)
7 (70%) 10 (100%) 0.21
Remisión (completa)
4 (40%) 10 (100%) 0.01
Hipertensión arterial de
novo
8 (80%)
1.0 (10%)
0.005
Conclusiones
El tratamiento Tac-PDN tiene mayor
porcentaje de remisión completa que el
tratamiento CsA-PDN, y menor incidencia
de hipertensión arterial en SNCR en niños
Medeiros M y col. Cong SLANH. Cartag Abril 2012
Rituximab puede depletar
células B efectivamente en:
Citotoxicidad mediada por
complemento.
Citotoxicidad mediada por
anticuerpos.
Fagocitosis anticuerpo dependiente.
Apoptosis.
hort
Rituximab
MECANISMO DE ACCIÓN Rituximab: Anticuerpo quimérico monoclonal que
inhibe CD20 (linf B) (Reduce proliferación y diferenciación celular).
Revisión 10 pacientes con Rituximab
SNCR
Rx 375 mgs /m2/semanal
Resultados: Remisión 8/10 (antes de 8 meses de tto) No efectos colaterales.
Haffner D & Fischer DC. Rituximab in NS. Facts and perspectives. Ped Nephrol 24 (2009)
Rituximab
Total 9 pacientes adultos ( 5 C Dep y 4 C Resist):
500 mgs ( 2 dosis)
Resultados: 7 pacientes remisión completa,
1 remisión parcial , 1 no respuesta
( 33 % recaída)
Bruchfeld A et al. Rituximab for Steroid dependant or resistant Min Change
nephropathy. Nephrology Reviews 2:2 (2010)
Rituximab Efficacy of Rituximab in Steroid Dependent and S Resistant
Nephrotic Syndrome in Children and Young Adults.
20 cases, 4 female and 16 male were treated with Rituximab. 10 were steroid resistant and 10 steroid
dependent.
Results. 16/20 cases responded to the first course of Rituximab in 2 to 4 weeks. 3 non-responders had advanced disease, 1 did not deplete B cells. No
significant adverse side effects were noted
J Am Soc Nephrol (Nov) 20:416 A 2009
Rituximab
RESUMEN DE RESULTADOS CON RITUXIMAB EN
SINDROME NEFROTICO .
Aparentemente efectivo en SNC-Dependiente
Sin embargo.. SN recae despues de 5-6 meses
Aparentemente el añadir MMF puede ser efectivo
para prevenir mas recaidas
Efectivo en ALGUNOS pacientes con SNCR
incluyendo algunos pacientes con formas
geneticas de SN
Amerita estudios controlados randomizados
Efecto antiproteinurico de Aliskiren en
Glomerulopatías
30 pxs ERC de etiología glomerular no diabéticos con
FG > 30 ml/min, recibieron tto. previo
antiproteinúrico (IECA y ARA II) y con Aliskiren
durante 3 meses.
Resultados: 15 pxs proteinuria basal media 1.46+/-
1.29, con una reducción media 0.46 gramos/día
No se evidenció deterioro agudo de la función renal ni
hiperpotasemia.
Cong Nefrología – Pamplona 2009.
.
ALISKIREN
Presentes Terapia sintomática
Prevenir complicaciones
Inhibición/Bloqueo AII, Aliskiren, otros ? Control TA
BIOPSIA RENAL MUTACIONES GENETICAS
Ausentes CyA, Pred, MMF, Tac, Rituximab Terapia sintomática
Prevenir complicaciones Inhibición/Bloqueo AII Aliskiren
Control TA
Diálisis crónica Trasplante Renal
SN corticoresistente
CONCLUSIONES
El SNCR corresponde aproximadamente a 16-20% de los casos en pacientes pediátricos y es |mayor en adultos
Está ligado a condición genética, mecanismos inmunológicos y efectos deletéreos por la proteinuria
El tratamiento actual consiste en el uso de inmunomoduladores,
La CyA es más recomendada en casos de corticodependencia
SN corticoresistente
CONCLUSIONES
Los Micofenolatos han mostrado efectividad pocos efectos colaterales y aproximadamente 30% de recaídas al suspenderse
El Tacrolimus muestra buena efectividad y aprox. 20 % de recaídas
Rituximab esta aún en fase de evaluación clínica
Aliskirien y Otros: Resultados aun no concluyentes
Se preconiza asociar bloqueantes ECA y de receptores AII, Omega 3 y antioxidantes en todas las terapias
SN corticoresistente
Servicio de Nefrología
Pediatrica
Valencia - Venezuela