Caso Clinico

SINDROME DEL PLESSO BRACHIALE IN CORSO DI REAZIONE DA IPERSENSIBILITA’ ALL’ABACAVIR

Pasquale Narciso

IV Divisione I.N.M.I. I.R.C.C.S. L. Spallanzani – ROMA

L’Infettivologia del terzo millennio: non solo AIDS

PESTUM 18 – 19 – 20 maggio 2006

Uomo di anni 34 affetto da infezione da HIV, con probabile contagio sessuale . Nell’anamnesi remota riferisce un ‘infezione luetica nel 1995. In tale data eseguì test HIV Ab risultato negativo e ripetuto nel 2003 una sola volta dopo circa 20 giorni da un rappporto sessuale non protetto

All’esame obiettivo vengono evidenziate sulla mucosa del cavo orale due lesioni sospette per Sarcoma di Kaposi, diagnosi che sarà confermata istologicamente. Assenza di lesioni cutanee e assenza di lesioni gastrointestinali.

Una TAC total body esclude localizzazioni in altri organi ( polmone, SNC, linfonodi)

Al momento dell’osservazione :linfociti CD4 = 633 (22%); HIV RNA: 82.007 cp/ml

Positività per HHV8 Ab; HHV8-PCRdebolmente positiva

Inizia HAART con 3TC 300 mg+ abacavir 600 mg/die (Kivexa) e LPV/r, dopo esame del genotipo che evidenzia: numerose quasi specie virali indice di un rimodellamento in corso del genoma virale, con scomparsa del ceppo originario, in cui non si può escludere resistenze

Dopo 14 giorni dall’inizio della terapia (24/12) giunge a visita per febbre elevata, faringodinia, linfoadenopatia leterocervicale bilaterale, eritema diffuso e mialgie diffuse e forte dolore alla spalla e al braccio destro ingravescente

Tale sintomatologia era presente da 4 giorni ed il paziente si era sottoposto ad automedicazione con paracetamolo ed amoxicillina/ac clavulanico ritenendo di essere affetto da sindrome influenzale.

Si sospetta una reazione di ipersensibilità da ABC e si sospende immediatamente la HAART.

All’ingresso i parametri di laboratorio mostrano un incremento degli enzimi epatici > 5 volte il valore normale, LDH mentre il CPK risulta nella norma

Il giorno successivo compaiono parestesie al cingolo scapolare des e nel 3° giorno di ricover impotenza funzionale fino alla paresi dell’arto superiore des

Gli esami sierologici escludono patologia da CMV, EBV, Coxsachie

RMN cerebrale, cervicale, della spalla des escludono anormalità strutturali suggestive di fattori causanti una radicolopatia cervicale o lesioni traumatiche della spalla

L’EMG evidenzia segni di danno miopatico sul muscolo tricipite des

La MOC esclude alterazioni del tono calcico a livello scapolo-omerale

In accordo al consulente neurologo si inizia una terapia antiinfiammatoria non steroidea dalla quale il paziente non ottiene un benefico consistente e nell’ipotesi di una variante della sindrome del plesso brachiale –Sindrome di Parsonage-Turner - inizia anche terapia steroidea con rapido benefico, terapia che proseguirà per sette giorni

Dopo 10 giorni dalla sospensione della terapia ARV il paz presenta normalizzazione dei parametri di laboratorio precedentemente alterati e netta riduzione della sintomatolgia dolorosa, riprende la terapia ARV sostituendo 3TC e ABC con FTC e TDF

A 3 mesi dal ricovero si apprezza un significativo miglioramento del quadro clinico con regressione totale della sintomatologia dolorosa e ripresa della motilità globale della spalla e dell’arto pur persistendo alcune limitazioni nei singoli movimenti che hanno richiesto un programma di FKT riabilitativa

La sindrome di Parsonage-Turner ha una incidenza stimata del 1,6 casi/100.000 abitanti. Colpisce prevalentemente i maschi in età giovanile o adulta

L’eziologia è sconosciuta può svilupparsi dopo malattie virali o vaccinoterapia o razioni di ipersensibilità; tutto ciò fa presumere una patogenesi immuno-allergica

Clinicamente si caratterizza da dolori unilaterali, ad esordio acuto, prevalenti alla spalla, non si esacerbano con i movimenti del collo, vi è una immobilità funzionale antalgica seguita dopo 1-2 settimane da paresi anch’essa limitata o prevalente alla spalla

I dolori si esaurisconi dopo qualche sttimana ma il deficit motorio persiste solitamente per parecchi mesi. La prognosi è buona

Descrizione della HSR di ABC

HSR di ABC è una sindrome clinica multiorgano usualmente caratterizzata da un segno o 2 o più sintomi seguenti

1) Febbre

2) Rash

3) Gastrointestinali (nausea, vomito diarrea, o dolori adbdominali)

4) Costitutionali (malessere generalizzato, stanchezza, dolori diffusi)

5) Respiratori (dispnea, tosse, o faringite)

Diviene più grave con ogni dose

Regredisce rapidamente dopo la sospensione di abacavir

Ritorna rapidamentes con lariassunzione del farmaco in forma più grave.( NON DEVE riuassunto)

HSR Rash 70%

Gastrointestinali(nausea, vomito,

diarrea, dolori addominali)>50%

Malessere generalizzatoe affaticamento

>40%

Altri sintomi (respiratori, muscoloscheletrici,mucosali)

Febbre 80%

Maggiori Sintomi Associati

all’ipersensibilità

64%13%

3%2%

3%1%

14%3 or 4 symptoms

Rash and fever only

Fever and GI only

Skin and GI only

Skin and constitution only

Respiratory

OtherSintomi multipli sono tipicamente presenti nella maggioranza dei casi di

ipersensibilità

Combinazione di sintomi comunementeriportati con ipersensibilità (n=1,306)

Hetherington SV. 2nd International Symposium on Mechanisms,

Models and Predictions of Idiosyncratic Drug Toxicity. 11–13 June 2001.

Hetherington SV, et al. Clinical Therapeutics. 2001, 23:1603-1614.

Tempo di comparsa dell’ipersensibilità

93% dei casi si verifica entro le prime 6

settimane dall’inizio di abacavir

0

20

40

60

80

100

120

140

1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41

Tempo di Onset (giorni)

Mediana del tempo di onset è 11g

Num

erod

i cas

i di i

pers

ensi

bilit

à

Frequenza della reazione di ipersensibilità ad Abacavir per Protocollo di studio

Risk Factor Analysis (RFA) CRF Module

5

6

7

8

91011

12

13

14

15

16

17

18

19

2223

25

26

28

2930

31

32

33

2724

21

3 42120

34

TOTAL

0

2

4

6

8

10

12

14

16

HSR % per Protocollo

% d

i s

og

ge

tti

co

n H

SR

Globale 5.0%

Si è verificata nel 5.0 % dei pazienti dei vari studi clinici (N=8,038 soggetti)

Modificata da: Cutrell et al. The Annals of Pharmacotherapy 2004 December, Volume 38

ABC HSR Risk: 600mg od vs 300 mg bd

• Proportion of subjects with suspected HSR in the ABC OAD and ABC BID arms of All Studies that used the HSR CRF

* Background rate of 2-3% in double-blind randomized studies in non-abacavir arms

Treatment arm Incidence of HSR

Confidence interval

ABC BID 283/3144 (7.6%) 6.7% to 8.6%

ABC OAD 66/817 (8.1%)

6.3% to 10.2%

Fattori clinici di rischio per HSR da ABC

• Nessuna relazione con numero di CD4+, carica virale, dose

• Non sono stati identificati consistenti incrementi di rischio con gli inibitori della proteasi o con gli NNRTI.

• Riduzione del rischio in

– pazienti di etnia africana

– pazienti experienced o in classe C (CDC)

– Sesso maschile

• Frequenza e presentazione clinica simili in bambini e adulti

• L’impiego di moduli di raccolta dati nelle schede dei case report di HSR ha determinato una maggiore probabilità di individuare i casi di HSR

Cutrell et al. 43rd ICAAC 2003. Poster H-2013

Fattori genetici sono stati riportati essere associati con il rischio di ipersensibilità di ABV

Alcune varianti alleliche di HLA-B sono correlate con un rischio aumentato di sviluppare alcune patologie o con un maggiore rischio di sviluppare reazioni avverse a certi farmaci

Principalmente HLA-B*5701 in soggetti caucasici ed ispanici. Anche le regioni HLA-DR7 e HLA-DQ32

Il gene che codifica per HLA-B è situato sul cromosoma 6

INDIA 5-20%

JAPAN 0%

CHINA 0% (NB 2.5% N.E.

provinces)

UK ~8%

MIDDLE EAST 1-2% (NB 5-7% Ashkenazi Jews)

AUSTRALIA ~8%

US Caucasian

~8%US Asian

~1%

US African-

American ~2.5%

W. EUROPE 5-7%

THAILAND 4-10%*

*THAILAND B*57 carriage: Urban Bangkok 3.6%

Thai Dai Lue (NE Thai) ~11%Southern Thai Muslim 3%

MEDITERRANEAN 1-2%

S. AMERICAN Caucasian

5-7%

US Hispanic

~2%

Subsaharan AFRICA

<1%

HLA-B*5701 carriage frequency

Nolan et al, J HIV Ther 2003; 8(2):36-41

E’ in atto uno studio di fase IV, randomizzato, multicentrico, doppio-cieco, per valutare l’utilità clinica di uno screening prospettico genetico (HLA-B*5701) alfine di ridurre l’ipersensibilità all’abacavir

CNA106030 (MRT Study)

Studi prospettici dove I pazienti HLA-B*5701 positivi sono stati esclusi dal trattamento con ABC la HSR è diminuita dall’8% a 0

Mallal S et al., The Lancet 2002; 359: 727–732Martin A, et al., PNAS 2004; 101: 4180 – 4185

CONCLUSIONI

• Porre grande attenzioni ai vari sintomi che insorgono durante una nuova terapia farmacologica

• Importanza di segnalare sempre la reazioni avverse• Pazienti e clinici devono essere a conoscenza dei segni e sintomi

connessi con gli effetti collaterali dei farmaci• Raccomandare al paziente di chiamare il medico se insorgono

sintomi o segni clinici dopo l’inizio di una nuovsa terapia• Il proseguimento dei dosaggi in caso di ipersensibilità ad un

farmaco generalmente determina l’aggravamento dei sintomi

• L’interruzione del farmaco determina generalmente la rapida risoluzione dei sintomi

• Interrompere permanentemente l’uso di Abacavir dopo una diagnosi di ipersensibilità