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財團法人中華民國衛生保健基金會附設醫事檢驗所新生兒篩檢中心

主講者:廖軒節研究員

1

新生兒篩檢現況

*篩檢60,000-70,000名新生兒

*區域: 台中市、彰化縣、南投縣、

嘉義縣、台南市、屏東縣、

*篩檢率: >99%

2

台大醫院台北病理中心衛生保健基金會

新生兒篩檢區域分配

臺大醫院:新北, 新竹,雲林,高雄,台東,花蓮,金門病理中心:基隆,台北,桃園,苗栗,嘉義,澎湖,馬祖,宜蘭

新生兒篩檢百分比

自2002年起篩檢率皆大於99%3

• 苯酮尿症 (PKU)

• 高胱胺酸尿症 (HCU)

• 先天性甲狀腺低能症 (CHT)

• 半乳糖血症 (GAL)

• 蠶豆症(G6PD)

• 先天性腎上腺增生症(CAH)

• 串聯質譜儀先天性代謝異常疾病

– 楓漿尿症(MSUD)

– 中鏈醯輔酶A去氫酶缺乏症(MCAD)

– 戊二酸血症第一型(GA I)

– 異戊酸血症(IVA)

– 甲基丙二酸血症(MMA)

– 先驅研究項目:先天性代謝異常疾病

• 龐貝氏症、法布瑞氏症、高雪氏症

• 嚴重複合型免疫缺乏症候群(SCID)

• 黏多醣症第一、第二、第六型

• 脊髓性肌肉萎縮症(SMA)

• 生物素酵素缺乏症(BD)

• 腎上腺腦白質失養症(X-ALD)

1983

1987

2006

2010

新生兒篩檢項目

*指定項目*自選/自費項目

20152012

2017

2018

篩檢物料

時效要求

假日輪值機制說明：於95年4月起採取週末及假日輪值以達到於72

小時內發出檢驗報告

106年1-12月

105年

新生兒採檢時效

(3日內)

99.1% (建議目標90%)

99.3%

寄送檢體時效要求(2日內)

97.8%(建議目標80%)

98.5%

出生到收到

(5日內)98.5% 98.9%

出生8日完成所有篩檢報告

99.9% 99.3%

新生兒篩檢流程

採集機構第一次採檢

郵件寄送

篩檢中心第一次檢測

採集機構第二次採檢

篩檢中心第二次檢測

轉介至醫院檢查

治療

發出陰性報告

篩檢中心報告登錄

請地方醫院護士

協助追蹤並採集檢體

採集機構通知

發出陰性報告

疑陽性

陰性

陰性

寄送檢體

個案拒檢

陽性

陽性或疑陽性

通知個案結果,並持續追蹤

確診

24小時內

追蹤護士協助個案回診

新生兒篩檢各主備機系統

用途主機備機

Punching Machine BSD 700-1 BSD 700-2

TSH/17-OHP AutoDELFIA-1 AutoDELFIA-2

G6PD/Galactose Astoria Astoria-2

Tandem massAmino acid assay

(PKU HCU MSUD)

Organic acid and Fatty acid assay

(MCAD GAI IVA MMA)

Other congenital Metabolic Disease

Micromass

Quattro-Micro

QAA856

Lysosomal Storage Diseases(Pompe, Fabry, Gaucher, MPS I

(MPS II, MPS VI)

TSQ-Vantage

Shimadzu 8060

TSQ-quantum

ultra

國內外品管

內部品質管制

• 2006年通過全國認證基金會(TAF) 核可(ISO-15189)

• 各檢驗項目皆有品管血片，作為參考依據

外部品質管制

• 美國CDC新生兒篩檢品管計畫合格認證

• 日本公眾衛生協會新生兒篩檢品管計畫

• 台灣G6PD 國際品管計畫

• 德國TSH/CAH新生兒篩檢國際品管計畫• 英國Carnitine新生兒篩檢國際品管計畫

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檢體不良及退件統計分析死亡個案分析

各項新生兒篩檢統計

重複送件採檢不合退件重複點血表面凝塊

低體重早產併發症先天性心臟病心肺衰竭

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年度 G6PD CHT PKU GAL CAH MSUD

疑陽性率* 2.50% 2.22% 0.31% 0.74% 1.97% 0.10%

陽性預測** 92.97% 70.93% 20.0% 17.65% 17.37% 8.33%

發生率** 1/44 1/829 1/48,621 1/210,692 1/21,796 1/316,038

年度 MCAD GAI MMA IVA HCU

疑陽性率* 0.02% 0.04% 0.01% 0.19% 0.21%

陽性預測** 0.0% 91.67% 31.58% 16.67% 0.0%

發生率** 0 1/57,461 1/105,346 1/632,076 0

指定十一項疑陽性率、陽性預測值與發生率

*105年**97-106/5

溶小體儲積症(LSDs)

Johns Hopkins Lysosomal Storage Disease Clinic Location

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溶小體儲積症的治療方式

1991 …… 2001 2003 2006 2007 …… 2013, in progress

Type I Gaucher Fabry MPS IPompe

MPS VI MPS II

Niemann-Pick

MPS IVA……

Timeline for enzyme replacement treatment approved

Annu Rev Genomics Hum Genet 2012; 13:307-35 13

Nature 510,68–75 (05 June 2014)

溶小體儲積症的篩檢方式

Method 1 Method 2

Fluorescence (4-MU) LC-MS/MS

Single assay Multiplex

According Dr. Chamoles According Dr. Gelb

Finish one assay within 24 Hr

Cheaper, Hb interference

More sensitive, specific, and

expensive, less laborious

From 2006-2009 From 2010-now

enzyme

Thermo TSQ Vantage

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*Digital microfluidics was developed from conventional 4-MU substrates.

同時篩檢多項溶小體儲積症之方法

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MRM/ multiplex

Incubation

Multiple designed substrate/IS to quantify enzyme activity from one DBS with optimal pH

buffer containing additives or inhibitors

Extract P/IS from organic phase and get rid of impurity

from aqueous phase

3.2mm DBS

substrate ProductEnzyme In DBS

Internal standard

Internal standard

Gaucher, ABGMPS I, IDUA

Fabry, GLA Pompe, GAA

Product

IS

Product

IS

Product

IS

Product

IS

串聯質譜儀分析圖

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17

法布瑞氏症 (Fabry disease)

• 患者缺乏alpha-galatosidase 酵素，導致體內細胞中會累積globotriaosylceramide(GL-3)無法代謝。此症致病基因GLA位於X染色體上，患者多為男性，且於孩童期或青春期就會出現病徵，新生兒篩檢時，患者的酵素活性常低於1%。發病時會出現四肢週期性的嚴重疼痛感、蛋白尿、視力異常，隨著病程發展，於30~50歲時會出現腎臟系統問題。症狀治療與酵素替代療法(Enzyme replacement therapy, ERT)

• IVS4+919G>A hotspot late-onset mutation

18

龐貝氏症 (Pompe disease)

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高雪氏症 (Gaucher disease)

• 患者缺乏beta-glucosylcerebrosidase酵素，導致體內細胞中會累積glucocerebroside無法代謝，醣脂類大分子新陳代謝無法順利進行，逐漸堆積在骨髓細胞及各器官，臨床上依據症狀的呈現，可區分為三種主要型別。第二型為急性神經元病變型最為嚴重

• 治療為酵素替代療法或骨髓移植

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各項溶小體儲積症之轉介與陽性率

Fabry study*

Number:859,853

Cutoff: ~20% of mean

Recall rate ~0.79%

Pompe study*

859,854


Recall rate ~0.83%

Gaucher study**

293,922


Recall rate ~0.14%


Refer rate ~0.094%

Cutoff: ~6% of mean

Refer rate ~0.098%


Refer rate ~0.006%

Confirmed case

♂302 (1/1,516)

♀54 (1/7,307)

Confirmed case

Infantile: 16

Late-onset: 27

Confirmed case

Classical: 1

Heterozygote: 12

*4MU method from 2008-2009 in CFOH and 2008-2011 in TIP

MS/MS method from 2010-2015 in CFOH and 2012-2014 in TIP

**MS/MS method from

2010-2015 in CFOH

Data from MPS society 2017/03

黏多醣症與新生兒篩檢

http://www.mpssociety.org.tw/

Alive Total

Type I 9 15

Type II 27 121

Type III 26 37

Type IV 23 34

Type VI 8 15

Total 93 222

21

22

MPS II-Product (644.0>359.0)

MPS II-IS (649.0>364.0)

MPS II-S (724.1>359.0)

MPS IIIB-Product (420.2>311.2)

MPS IIIB-IS (423.2>314.2)

MPS IIIB-S (623.1>311.2)

MPS IVA-Product (685.0>373.0)

MPS IVA-IS (690.0>378.0)

MPS IVA-S (765.1>373.0)

MPS VI-Product (657.0>345.0)

MPS VI-IS (662.0>350.0)

MPS VI-S (737.1>345.0)

串聯質譜儀分析圖

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MPS I study

N = 93,063


Recall rate ~1.09‰

MPS II study

N = 93,025



MPS VI study

N = 93,025




Refer rate 0.03‰


~10% of mean (since 2016)

Refer rate ~0.62‰*


Refer rate ~0.02‰

3 highly suspicious

cases

1 carrier

3 highly suspicious

cases

黏多醣症之轉介與陽性率

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溶小體儲積症之篩檢、診斷、與後續追蹤

Newborn Screening

Confirm Diagnosis

In vitro Assay

Biomarker Analysis

Live screening: Fabry, Pompe, Gaucher, MPS I, II, VI

Pilot study: MPS III, IV, MLD, X-ALD

Gold standard: leukocyte analysis

Clinical manifestation evaluation

Genetic and Biochemical analysis

Follow up & Efficacy of treatment

Live:

*Lysogb3/gb3 for Fabry disease

*Glc4 for Pompe disease

*CCL18/chitotriosidase for Gaucher disease

*Disaccharides for MPS diseases

Pilot (method developed) :

*Glucosylsphingosine for Gaucher disease

*Sulfatides for MLD

*C26-LPC for X-ALD

*Psychosine for Krabbe disease

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嚴重複合型免疫缺乏症

(Severe combined immunodeficiency, SCID)

• 嚴重複合型免疫缺乏症泛指一群罕見的先天性遺傳疾病，患者因為缺乏體液及細胞免疫功能而導致細菌，病毒及黴菌的嚴重重複性感染，未加以治療的話，多數會在出生後一年內死亡。

• T-cell receptor excision circles (TRECs) assay

• 骨髓移植或臍帶血幹細胞移植/基因治療

SCID-like

Normal sample

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Institution NTUH CFOH TIP Total

Duration of study 78 m 51 m 47 m

No. newborns screened 439,289 267,945 213,164 920,398

No. referred for additional testing(% of total screened)

105 (0.02%) 60 (0.02%) 10 (0.00%) 175 (0.02%)

No. with T lymphopenia (incidence) 84 (19.12) 48 (17.91) 4 (1.88) 136 (14.78)

No. with SCID (incidence, per 105 ) 5 (1.14) 2 (0.75) 0 7 (0.76)

No. with variant SCID (incidence) 6 (1.37) 2 (0.75) 0 8 (0.87)

No. with 22q11.2 deletion (incidence) 18 (4.10) 1 (0.37) 1 (0.47) 20 (2.17)

No. of T cell loss 21 1 2 24

No. of premature infants 23 36 0 59

No. with other conditions 10 3 1 14

嚴重複合型免疫缺乏症篩檢現況

脊髓性肌肉萎縮症

(Spinal Muscular Atrophy, SMA)

• 脊髓性肌肉萎縮症屬於體染色體隱性遺傳疾病，是因脊髓的運動神經元漸進性退化，造成肌肉逐漸軟弱無力萎縮，但智力發展完全正常，發病年齡從出生到成年皆有可能。帶因率約2-4 %。

• Real Time PCR篩檢SMN1，MLPA確診

• 2016年底美國FDA已核准該疾病治療藥物上市，此外，2017年中歐盟亦核准使用。

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NBS Screening CentersThe Chinese Foundation of

HealthTaipei Institute of

Pathology

No. of Total Newborn (NB) 21152 21326

SMA Screening Method RT-PCR Sequenom MassARRAY

No. of Screened NB 20,556 (97.2%) 18125 (85%)

No. of Positive Case 4 2

Confirmatory Method MLPA MLPA

No. of Unconfirmed Case 0 0

No. of Confirmed Positive Case 2 2

No. of Confirmed Negative Case 2 0

脊椎性肌肉萎縮症篩檢現況

(2017/09/01-12/31)

腎上腺腦白質失養症

(X-linked adrenoleukodystrophy, ALD)

• ABCD( ATP-binding cassette, sub-family D)基因突變，造成患者過氧化小體(peroxisome)異常，無法代謝長鏈飽和性脂肪酸，導致脂肪酸大量堆積在大腦白質和腎上腺皮質，進而侵蝕神經系統的髓鞘質，產生神經傳遞功能障礙。

• 治療方式為骨髓移植，因治療成效良好，美國已列入建議全面篩檢的項目

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生物素酶缺乏症

(Biotinidase deficiency)

• 生物素酶酵素活性缺損，使得身體無法有效利用生物素(biotin)，酵素活性完全缺損所引發的症狀通常較嚴重，患者會出現癲癇、肌肉張力低下、呼吸困難、聽障、視障、感染、發展遲緩等問題，經生物素治療後可預防或改善這些症狀，故患者需終身接受治療。

• 完全生物素酶缺乏症 (活性低於正常的10%)部分生物素酶缺乏症(活性介於正常的10%-30%)

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新生兒篩檢

確認診斷後續追蹤

The website of Chinese Foundation of Health

www.cfoh.org.tw

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