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Why we’d better think based on evolution?
なぜ進化で考えると良いのか?
2
Life is complicated. But evolution explains why
life is shaped in the present form.
枝葉に振り回されず、そもそもなぜ生命が今の形
になったかを知ることができる。
Life is designed rationally (survival of the fittest)
生命は合理的に設計されている(過酷な淘汰圧を
乗り越えた結果)。
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Evolutionary medicine-based therapy and diagnosis
(進化医学に基づいて治療・診断を考える)
Content:
1. Darwinian medicine ダーウィン医学、進化医学
2. Diabetes 糖尿病
3. Defense for pathogens vs. autoimmunity/allergy
病原体からの防御 vs. アレルギー、自己免疫疾患
3
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1. Darwinian medicine (evolutionary medicine)ダーウイン医学(進化医学)
How people get sick => Why people get sick
Why evolution has shaped these mechanisms
in ways that may leave us susceptible to
disease.
It works well to explain diseases including
cancer, infection, autoimmunity, anatomy,
mental illness (がん、感染症、自己免疫疾患、
解剖学、精神疾患)
4
1962
James Neel
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How to make question based on Darwinian medicine
Q1: Why scurvy occurs?
壊血病という病気はなぜ起こるのか?
A1: Lack of vitamin C causes scurvy
Vitamin Cが欠乏すると壊血病になる。
Q2: Why lack of vitamin C causes scurvy?
vitamin Cが欠乏するとなぜ壊血病になるのか?
A2: vitamin C is needed for blood coagulation.
血液凝固にvitamin Cが必要だから
Q3: Why human does not biosynthesize important vitamin C? (Darwinian)
なぜ大事なvitamin Cを生合成しないのか?
A3: Up to rodent synthesize vitamin C. Change in metabolism and food.
げっ歯類までは生合成する。代謝系における変化。食物の変化。5
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References
6
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Cause of death in Japan
Cancer
悪性新生物
(がん)Cerebral infarction
脳血管疾患
(脳卒中etc) Heart disease
心疾患
(心筋梗塞etc)
Pneumonia 肺炎
Accidental death
不慮の事故Suicide 自殺Lever disease 肝疾患Tuberculosis 結核
857565551947 95 05 11
Death
ratio (
per
10
5people
)
7
ストレプトマイシン発見1944
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Natural selection (Darwin, 1858)
The giraffe ancestor who has longer neck (the fittest) survives,
then long necks become common in population.
8
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Change in life style
200k years ago
(hunting, sampling)
present
9
10k years ago
(farming)
Much exercise
Efficient energy absorption
Miscellaneous food
Small group
grain (carbohydrate)
Livestock (milk)
satisfaction (fat, carbohydrate,
salt), lack of exercise
work at midnight
longevity, stressful, hygiene,
reading
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Mismatch diseases
Acid reflux 胃酸の逆 流 Flat foot 偏平足
Alzheimer's diseaseアルツ ハ イマー 病 Hemorrhoid 痔
Apnea 無呼吸 Hypertension 高血圧
Insomnia 不眠症
Irritable bowel syndrome過敏 性腸症候群
Cancer がん Lactose intolerance 乳糖 不耐性
Cirrhosis of the liver 肝硬変 Metabolic syndrome メタ ボ リッ クシンド ローム
Multiple sclerosis 多発性 硬 化症
Coronary heart disease 冠状動脈性心疾患
Crohn’s disease クロ ー ン病 Osteoporosis 骨粗しょ う症
Depression うつ病 Scurvy 壊血病
Diabetes type 2 ニ型糖尿病
Ref: “The story of the human body”10
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Person who overcomes mismatch diseases will appear by
genetic mutation. Is this genotype spread in homo sapience?
今後、Mismatch diseasesを進化で克服した個人が出てきたとして、その子孫がやがて人類のマジョリティーを占めるようになるか?
11
NO. Because mismatch diseases usually appear after reproductive age, such genotype does not spread.生殖年齢を終えた後の疾患は子孫を残す確率に無関係。
We should live with diseases.病気と付き合っていく方法を考えねばならない。
Modern therapy utilizes life system for therapy and diagnosis.
僕たちができるのは、生命の仕組みを少々拝借して、治療や診断を行うこと。
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2. Diabetes
12
血糖値が高いと何が問題か?
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Which one does include more glucose?
13
Total amount of blood 5L Coke 350 mL
1 g/L x 5 L = 5 g 110 g/L x 0.35 L = 39 g
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Diabetic complications 糖尿病合併症
14How dose high BGL cause these diseases?
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Diabetes mellitus
High glucose conc. in blood. (≥ 126 mg/dL, HbA1c ≥ 6.5%)
Type I: destruction of pancreatic b cell, leading to depletion of insulin.
Then become high glucose conc. 膵臓β細胞が破壊され、インシュリン
が枯渇し、その結果、高血糖になる。
Type II: decrease in secretion of and response to insulin. 90% of
diabetes patients.
5% of the world’s adult population. 7.4 million in Japan.
Causing diabetic complications (合併症):
diabetic neuropathy 糖尿病性神経障害
diabetic retinopathy 糖尿病性網膜症
diabetic nephropathy 糖尿病性腎症
myocardial infarction 心筋梗塞
peripheral vascular disease 末梢血管障害15
Microvascular disease 微小血管障害
Macrovascular disease 大血管障害
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Mechanism of diabetic retinopathy
2. Glycation of endothelial
membrane protein and basement
membrane protein.
3. Thickening and weakening of
basement membrane.
4. Loss of pericyte (周皮細胞)
5. Leakage of plasma⇒ Retinal
edema (浮腫)、exudate (滲出)
6. microaneurysm(微小動脈瘤)⇒
hemorrhage(出血)
16
1. Endothelial cell (血管内皮細胞) and basement membrane (基底膜) exposed to high
blood glucose conc.
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Diabetic retinopathy 糖尿病性網膜症
17
黄斑視神経
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AGE (advanced glycation end product) 終末糖化産物
18dayshours
Obtained by glycation of protein (Mailard reaction)
Inducing protein denaturation leading to diabetic complications
~100% 0.001%
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AGE (advanced glycation end product) 終末糖化産物
19weeks, months, years (Mailard reaction)
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BGL is not constant
20
3 AM3 AM 7 AM
breakfast
12 pm
lunch
8 pm
dinner
healthy
diabetic patient
potential diabetics
Affected by meal taking and daily stress. How can we remove such
short-term effects?
Blo
od
glu
co
se
le
ve
l
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Monitoring blood glucose conc. by using hemoglobin (Hb)
21b chain
a chain
N-terminal Val
Half-life of red blood cell (RBC) is 2 months.
Easy to sample enough amount of Hbs (20x1012 RBCs/person, 2.7x108 Hbs/RBC)
Blood glucose conc. of more than a months can be monitored by checking Hb’s
glycation incorporated in RBC.
HbA1c (one of b chains’ N-terminus is glycated) is used.
Diabetes: HbA1c ≥ 6.5%
Green: RBC’s GLUT1
10 um
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Project by Google x
22
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Why do we choose troublesome glucose as energy source?
なぜ厄介なグルコースを栄養に選んだのか?
23
• C6の糖の中で、もっとも安全ではある。The most stable C6 saccharide.
• エステルのように、加水分解しても酸が生じない。Hydrolysis of glucose polymer does not generate acid like polyester.
• アルデヒドの反応性を利用して、代謝反応が行える。Reactivity of aldehyde can be used for metabolic reaction.
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There’s no repulsion in glucose
グルコースは安定
24
D-glucose D-mannose
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25
bacteria
archaea
fungi
algae
animal
trehalose
昆虫 glucose
棘皮動 物~哺乳類
Sucrose
植物
plants
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Energy media in vessels of multicellular organisms
多細胞生物のエネルギーメディア
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Non-reducing sugars were chosen !
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Blue: already doneBlack: not yet
Please propose therapeutic method to treat diabetes
Q:糖尿病の治し方を提案せよ。
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• インシュリンを投与して血糖値を下げる。Insulin application.• 食物からの糖の取り込みを阻害する。Suppress the glucose intake from food.• 糖の合成を阻害する。Inhibiting glucogenesis in liver (metoformin).• 糖を尿排泄させる。Clear blood glucose as urine (SGLT inhibitors).• 生成した糖アルデヒドをアミノ基でつぶす。Neutralize aldehyde group with amine (AGE inhibitors).• グリケーションしたタンパク質を除去する。Remove glycated protein.
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3. Defense for pathogens
vs. autoimmunity/allergy
28
なぜ免疫は間違えるのか?
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Rapid increase of autoimmune disease & allergy
自己免疫疾患、アレルギーが急増中
2002 New England J Med 911
Chron’s diseaseクロ ー ン病
type I diabetes1型 糖尿病
Asthma
Multiple sclerosis
患者数の伸び(%)
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ヒトは死ぬと、微生物の苗床になる
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Skin surface
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Pathogens 病原体
32
Leprosy
virus
0.1 um 1 um 10 um 100 um 1000 um
Tapewormサナダム シ
bacteria fungiparasites
HIV
mammalian
cell
tuberculosis結核
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How to fight with pathogens
病原体に抗う方法
33
1. Secreting anti-pathogen molecules (enzymes, pore-forming peptides)
受容体による認識なしに分泌分子で抗う(分解酵素、抗菌ペプチド、粘膜)
2. Recognizing pathogen via receptors…to phagocytose to secret anti-pathogen molecules (ROS, pore-forming peptides)to secret cytokine to call other helping immune cells
受容体で認識して、食べる抗病原体分子を分泌する(ROS、細胞膜に孔を開ける)サイトカインを分泌し、援軍の細胞(Mo, N, Ba, E)を呼ぶ
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Immune system: 3 lines of defense
34
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Killing by anti-microbial molecules
35
• Lysozyme
• Anti-microbial peptides
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Effect of lysozyme on s.aureus (黄色ブドウ球菌)
36
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Killing by phagocytosis
37
Recognizing microbial unique molecules with receptors to eat.
バクテリアに固有の分子を受容体で認識して食べる
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How to recognize pathogen
病原体をどうやって認識する
38
Case 1: pathogens exist outside of cells
病原体が細胞の外にいる場合
Utilizing receptors for pathogen’s unique molecules, which are acquired via
evolution or in situ synthesis (PRR and BCR).
特徴的な分子に対する受容体を、進化で獲得したり、その場で作製する。
Case 2: pathogens exist inside of cells (infection)
病原体が細胞内にいる場合(感染した場合)
Preparing receptors inside of cells (PRR).
Presenting pathogens unique molecules to be recognized by helping cells
(MHC).
特徴的な分子に対する受容体を細胞内に用意して認識する
特徴的な分子を細胞の表面に提示して、援軍に認識してもらう
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39
Plants have more PRRs because they do not
have acquired immunity.
植物はPRRの種類がもっと豊富。獲得免疫を持たないから。
• Toll-like receptors (TLR): transmembrane
Recognizing microbial unique molecules:
pattern recognition receptors (PRR)
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PRR-deficient fly dies by fungi infection
401996 Cell 978
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How to call helping cells
41
Sensing unique molecules of pathogens by receptors, then secreting cytokines
病原体の特徴を認識し、伝言分子を分泌
Presenting peptides originated from pathogens’ proteins to T cells
して、T細胞に伝える
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Calling for helping cells by cytokines
サイトカインで援軍を呼ぶ
42
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43
Omenn症候群
Without adaptive immunity, we cannot alive
適応免疫がなければヒトは生存できない
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S. Tonegawa
利根川進
44
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Adaptive immunity: B cell receptor
適応免疫:B細胞受容体
45
300 10 4
H-chain:
300x10x4 = 10^4
H x L > 10^9
H H
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Adaptive immunity is risky
適応免疫は危険な選択
46
Autoimmune disease自己免疫疾患
Neonatal jaundice新生児黄疸
Attacking neonatal RBC by mother’s antibody
Attacking self proteins by self-immune system
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Reason why adaptive
immunity was necessary
47
Predators who have small number of
offspring may acquired adaptive
immunity to raise the survival ratio of
offspring.
食物連鎖の上位にいる生物(捕食者)
が、数少ない子孫の生存率を上げるた
めに獲得した。
ウニ
ホヤ
Mammals 哺乳類
適応免疫
自然免疫
無顎類
有顎類
2010 Nat Rev Genet 47; 2006 Cell 815
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MHC presents microbial unique molecules on the cell surface
細胞内感染を外部に伝えるMHC
48
・Microbial glycolipids
微生物由来の糖脂質
・Bacterial vitamin B derivatives
バクテリア由来のVitamin B誘導体
・Microbial peptides (~10 mer)
微生物由来のペプチド(10量体)
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What is the advantage of peptides to
recognize microbes?
49
Although it is only 10-mer peptides, the combination is enormous
(20^10). There should be many unique peptides for pathogens
which are not included in host.
たった10量体のペプチドだが組み合わせは膨大(10^20)。自分自身にはなくて、病原体にだけあるものが多く存在するはず。
However, we need to acquire receptors for unique peptides.
These are T cell receptors, which are another adaptive immunity.
病原体に固有のペプチド配列を認識する受容体を作り出す必要がある。それがTCRであり、もうひとつの適応免疫。
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T cell receptor
50
b-chain:
50x2x13x2 = 2704
a x b ~ 10^16
52 2 13 2
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Killer T cells find and kill infected cells via TCR
キラーT細胞は感染細胞をTCRで認識して殺す
51
!
To avoid autoimmunity, killer T cells require activation by helper
T cells.自己免疫を避けるために、キラーT細胞はヘルパーT細胞により活性化される必要がある。
attack
infected
cell
killer T
2 3
45
6
7 8
91
TCR
MHC
pathogen’s
peptide
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lymph node (LN)
lymph vessel
DC
pathogen
Dendritic cell (DC) delivers pathogen’s peptides to closest lymph node where T and B cells exist樹状細胞は病原体のペプチドをリンパ節に運び、T、B細胞に見せる
52The DC-mediated system is effective for large animals.
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In lymph node
53
DC helper T
!Prolife
-ration
helper T
killer T
DC
helper T
B cell !
B cells and killer T cells can be activated only when approved by helper T cells.
ヘルパーT細胞に承認されたときのみ、B細胞とキラーT細胞は活性化できる。
!
Tる利点?・刺激が入ったことをダブルチェックでき る。
Tる利点?
・病 原体由来の2種の抗原認識を過程に含むことで、抗原がルチェックでき る。
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Why self-antigens are misidentified as foreign antigens?
なぜ自己抗原を敵と誤認するのか?
1. Molecular mimicry with foreign antigens
抗原と自己抗原の配列が似ているから。
2. Recognizing self-antigens in inflammatory condition
炎症の環境で自己抗原を認識したから。
54
peptide arginine
deaminase (PAD)
arginine citrulline
3. Amino acid residues in self-
antigens are changed
(eg. citrullinated peptide)
自己抗原の配列が変わったから(例:シトルリン化ペプチド)
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朝日新聞 19/1/14
• ウイルス由来DNAは、ウイルスタンパクの不良品を作ることで、ウイルス感染を阻害(例:ボルナ病)
• このタンパクが原因で、自己免疫疾患になる可能性⇒molecular mimicry
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Final report レポート課題
56
In addition to the diseases covered this time (diabetes, allergy,
autoimmunity), choose what seems to be a mismatch disease and
explain where the disease is caused by mismatching with the
modern environment. (more than 120 words)
今回取り上げた疾患以外で、ミスマッチ病と思われるものを選び、どこが現代の環境とミスマッチしていて疾患が起るのか説明せよ。(400字以上)
Deadline: May 28th
Submit via e-mail to me ([email protected])
Title: final report
ネットの受け売りではなく、自分で調べたことをまとめたり、自分の考えを入れたりして、一工夫すること。