新生児神経学の勘どころ脳を守り育てるために！！

淀川キリスト教病院小児科、 鍋谷まこと

とことん新生児セミナー、2012.9.23、大阪

【新生児神経は地味。。。】

呼吸循環 栄養

神経

新生児神経学のカバーする部分

• 低酸素性虚血性脳症

• 脳室周囲白質軟化症

• 白質障害

• 脳出血

• 水頭症

• けいれん

• 先天奇形

• 神経筋疾患

新生児神経学のカバーする部分

• けいれん

部分てんかん、電解質異常、West症候群

• 身体運動

脳性麻痺（痙性、弛緩性、アテトーゼ、失調性）

発達性協調運動障害

• 認知活動

知的障害、学習障害、発達障害、睡眠障害

• 心理・社会活動

母子愛着障害、情緒障害、適応障害

知っておきたい豆知識①• けいれん

新生児の痙攣はほぼ全てが部分てんかん

早産児はレセプターが異なる

（MDZの効果不確定、VPAよりはZNS？）

痙攣様動きの２７％が脳波異常を伴っていない

脳波上の痙攣の2/3が気づかれない

痙攣時は目を閉じている事は少ない

眼球の動きや目つき、表情は参考になる

Vitalも参考になる

最終判断には脳波は必須

知っておきたい豆知識②

• 身体運動

運動路には錐体路と錐体外路が存在する

●錐体路（運動野⇒内包⇒錐体尾部で交叉⇒脊髄）

●錐体外路（皮質⇒基底核⇒赤核•網様体⇒脊髄）

☆麻痺の種類☆

痙性麻痺•••運動野、錐体路、内包などの傷害

弛緩性•••皮質神経細胞の傷害

アテトーゼ•••基底核の傷害

失調性•••小脳の傷害

知っておきたい豆知識③

運動麻痺

筋緊張増加

クローヌス

バビンスキー反射

ホッピング反射消失

ステッピング反射消失

錐体路損傷

錐体外路損傷

知っておきたい豆知識④

• 認知活動

学習にはCritical periodがある

ニューロン密度は出生後１歳までは減少

シナプスの数は2歳をピークに減少、後は刈り込み

１ ５ 80 年令

ニューロン密度

シナプス密度

新生児神経学の用いる評価Tool• 脳波

けいれん、てんかん、睡眠障害、不随意運動

• aEEG

HIE、けいれん、睡眠障害

• 頭部エコー

脳出血の評価、脳血流の評価、構造異常の評価

• 頭部CTくも膜下出血、脳出血、水頭症、脳梗塞などの評価

• 頭部MRIHIE、脳障害、皮質形成障害、白質障害などの評価

新生児神経学の関わる支援Tool• 看護支援

適切な環境、体位保持、handling、声かけ等

• リハビリ

異常運動の抑制、正常運動の促通

• フォローアップ外来

発達の評価•助言、適切な介入、関係機関との橋渡し

• 心理支援

母子愛着の向上、育児支援、不安の解消

• 薬剤

抗痙攣薬、筋緊張緩和薬、鎮静薬

知っておきたい豆知識⑤

• 心理・社会活動

母子愛着はFirst Touchが重要

父親の参加も重要

受容の過程を知る（怒り、否認、取引、うつ、再生）

家庭背景を押さえる

スタッフ間の連携•一致•役割分担も重要

寄り添う事、共に歩む姿勢が大切

気休めより具体的助言

低体温療法の歴史1989 Ginsberg 成人ラット実験にて低体温の有効性を証明、興奮性アミノ酸モデル

1996 Thoresen, Sirimanne 新生仔ラット実験を用い低体温の有効性を報告

1997 Marion 成人頭部外傷で中等度低体温が有効であると報告（Lancet)

1998 Gunn仮死後の新生児に対して選択的頭部冷却の安全性を報告（Pediatrics)

2000 Azzopardi,Thoresen, 新生児脳症に対する全身低体温療法の安全性を報告（Pediatrics)

【作用機序；虚血が引き起こされるまで】

• 胎盤の血流の途絶

• ⇒低酸素(酸素の欠乏)• ⇒嫌気的代謝の亢進

• ⇒アシドーシス、エネルギー欠乏

• ⇒心拍出量の低下

• ⇒虚血状態（酸素やグルコースの欠乏）

• ⇒不可逆的な脳障害

• 【虚血後の細胞障害】

• 虚血状態

（酸素やグルコースの欠乏）

• ⇒細胞内でのエネルギー

単位であるATPの欠乏

• ⇒細胞間隙の

グルタミン酸濃度が上昇

• ⇒細胞内のCa濃度の上昇

• ⇒フリーラジカルの上昇

• ⇒不可逆的な神経細胞障害

0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

10.0

12.0

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Mortality rate of neonate mainly due to birth asphyxia

（per 100,000 birth）

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90 The number of units which provide TH

Consensus 2005

NRP (Neonatal Resuscitation

Program)

NRP (Neonatal Resuscitation

Program)

Cool Cap Study

NICHD Study

TOBY Study

The rate of cooling centers

43.8%47.3%

8.9%

provide TH 89(cooling centers)

never provide TH 96

stopped providing TH 18

0

5

10

15

20

25

30

35

Number of cooled infants with HIE in 2009 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10-0

(units)

Questions to cooling centers

◆ Number of infants with HIE in 2009 486

◆ Number of cooled infants in 2009 234

◆ Number of mortality cases within cooled infants in 2009 6

◆ Significant adverse events experienced in 2009Infection 0Bleeding diathesis 6 (6.7%)Intracranial haemorrhage 0Hypotension 11 (12.4%)Hypertension 1Persistent pulmonary hypertension 0Severe bradycardia ≦60-80/min. 1Others (mortality) 2 No answer 29

Protocol for the application of TH

41.6%

20.2%29.2%

Protocols used in phase-III 18

Protocols used in NRN-JP Study 37

Original protocols 26

Protocols of the phase-III trials and NRN-Jp trialCool Cap NICHD TOBY NRN-Jp

Gestational age ≥ 36w ≥ 36w ≥ 36w ≥ 35w

Birth weight ≥ 1800g ≥ 1800g ≥ 1800g ≥ 2000g

Therapeutic window < 6h < 6h < 6h < 6h

Apgar score 10 min. ≤ 5 10 min. ≤ 5 10 min. ≤ 5 5 min. ≤ 6

Need for resuscitation ≥ 10 min. ≥ 10 min. ≥ 10 min. any

pH < 7.0 < 7.0 < 7.0 < 7.1

BD ≥ 16 ≥ 16 ≥ 16 ≥ 10

Assessment of NE Sarnat m-Sarnat m-Sarnat Sarnat

aEEG moderate-severe no moderate-severe no

Cooling modality selective head cooling whole body cooling whole body cooling selective head cooling

Target temperature 34.5oC (rectal) 33.5oC (oesophageal) 33.5oC (rectal) 34.0oC (nasopharyngeal)

Blood gas analysis pH-stat pH-stat pH-stat alpha-stat

Cooling duration 72h 72h 72h 72-144h

Outcome assessment Bayley at 18M Bayley at 18M Bayley at 18M Kyoto-K at 18M

Perlman et al. 2010 Revised ILCOR guideline

標準蘇生法の専門家コンセンサスの改定

適応基準在胎36週以上 + 低酸素虚血の証左

• 10min. Apgar ≤ 5• 蘇生時間 ≥ 10min.• pH<7• BD ≥ 16

中等度以上の脳症の存在（≧Sarnat 2°）

• 傾眠、筋緊張低下、吸啜低下など

(もし可能ならば)aEEG

• 中等度から重度の異常

• けいれん

AND

このうち最低ひとつ

AND

A

B

C

除外基準• 冷却開始の時点で、生後6時間を超えている

• 在胎週数36週未満

• 出生体重が1800g未満

• 大きな奇形

• 現場の医師が、全身状態や合併症から、低体温療法によって利益を得られない、あるいは低体温療法によるリスクが、利益を上回ると判断した場合

• 必要な体制がそろえられない場合

【②SPECTによる検討】

30症例

頭部MRI

基底核視床病変11例

白質病変 2例多嚢胞性脳軟化症 3例

正常 14例

SPECT 3例 SPECT 10例

【①画像での障害部位別の検討】

＜脳障害部位別の分類＞

• Pattern１：BGTL with severe white matter damage

• Pattern２：BGTL with mild or moderate white

matter damage

• Pattern３：isolated thalamic injury

• Pattern４：moderate white matter damage only

• Pattern５：mild white matter or normal findings

-Akudo Okereafor, et al.Pediactrics2008 ;121;906Yodogawa Christian HospitalＹＣＨ

【脳障害部位別の分類】

pattern 113%

pattern 223%

pattern 30%

pattern 417%

pattern 547%

総数：30例Pattern 1： 4例Pattern 2： 7例Pattern 3： 0例Pattern 4： 5例Pattern 5： 14例

Yodogawa Christian HospitalＹＣＨ

Major Patterns of Selective Neuronal Injury and Characteristics of Usual Insult in Term Newborns (Volpe)

Pattern

Diffuse

Cerbral cortex-deep nuclear

(Subcortical lesion)

Deep nuclear-brain stem

(basal ganglia and thalamic lesions ; BGTL)

Usual Insult

Very severe, very prolonged

Moderate to severe, prolonged

Severe, abrupt

Patterns of Brain Injury in Neonatal Exposed to Perinatal Sentinel Events (Okereafor) Pediatrics 2008 ; 121 ; 906-914

【背景】30例

39.1週（mean）

2941.9g (mean)

11：19

2.6/3.8 (mean)

15例（50％）

8例（27％）

1例（3.3％）

2例（6.6％）

総数

在胎週数

出生体重

男：女

Apgar score（1分/5分）

羊水混濁

常位胎盤早期剥離

臍帯下垂

回旋異常Yodogawa Christian HospitalＹＣＨ

【参考】

• 新生児HIE患者43例の検討⇒Pattern1,2は3,4,5に比べ、常位胎盤早期剥離、

臍帯下垂、子宮破裂などの産科的原因が有意に多い。-Akudo Okereafor, et al.Pediactrics2008 ;121;906

• 新生児HIE患者にTHを実施した77例の検討⇒産科的原因を有する39例と有さない38例を比較検討。

産科的原因を有する症例の方が有意に死亡率が高く、また、MRI所見はよりsevereな所見を認める。

-Subrata Sarkar,MD et al.The Journal of Pediatrics 2011;159:726-30

Yodogawa Christian HospitalＹＣＨ

Figure 2. Quantitative values of SPECT in Control group

0

20

40

60

80

Pref

ront

al area

Fron

tal a

rea

Para

sagit

al area

Parie

tal a

rea

Angula

r gyr

us

Tempo

ral a

rea

Occipi

tal a

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Corpu

s ca

llosu

m

Lentior

m nuc

leus

Thalam

us

Hippoc

ampu

s

Cereb

ellar

Area

Quanti

tati

ve v

alues

≦1Mo ≧3Mo

Figure 3. Quantitative values of SPECT in three cases with BGTL（≧3Mo）

0

20

40

60

80

Pref

ront

al area

Fron

tal a

rea

Para

sagit

al area

Parie

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Angula

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Tempo

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tal a

rea

Corpu

s call

osum

Lentior

m nuc

leus

Thala

mus

Hippoc

ampu

s

Cereb

ellar

Area

Quanti

tati

ve v

alu

es

Case1 Case2Case3 Average of 3 casesControl group (≧3Mo)

☆Regional Distribution of Glutamate Receptors on neurons (especially NMDA receptors)

☆Regional Metabolic Factorsthe high metabolic rate and energy use of deep gray matter

☆Regional Vascular FactorsNeuronal injury is more marked in vascular border zones (e.g. depth of sulci and parasagittal cerebral cortex)

Pathogenesis

Grade5 ； flat tracing (F)

Grade4 ； burst-suppression pattern (BS)

Grade3 ； low voltage irregular pattern (LVI)discontinuous pattern (D)

Grade2 ； LVI, D, mixed pattern (M)

Grade1 ； trace alternant (TA) ⇒ DLVI, M, high voltage slow pattern (HVS)

Criteria of Grade of neonatal EEG（渡辺, 2002）

（最高度活動低下）

（高度活動低下）

（中等度活動低下）

（軽度活動低下）

（最軽度活動低下）

V

Results ; EEG Change

Grade5

Grade4

Grade3

Grade2

Grade1

生直後(0-6day) 退院前(14-28day)

Case1

Case2

Case3

Case4

Case5

Case6

Case7

BGTL CerebrumSPECT

EEG 神経学的予後

1 軽 軽 4 2 重度四肢麻痺, athe

2 重→重 重→軽 4 2 重度四肢麻痺, Epi

3 重→重 重→中 4 3 重度四肢麻痺, West

4 重 重 5 2 重度四肢麻痺, West

5 正→正 軽→正 2 2 軽度四肢麻痺, athe

6 4 4 重度四肢麻痺, tube栄養

7 中 重 4 3 重度四肢麻痺, West

Characteristics and Outcomes for Neonates Treated With Hypothermia

新しい脳保護療法への挑戦

Brain cooling meeting with Hot Topics

HOT TOPICSIN NEONATOLOGY2010, 2011

Omni Shoreham HotelWashington, DC

1, Brain Cooling + Xenon

2, Brain Cooling + Epo

3, Stem cell therapy

New Therapies on the Horizon

Autologous Cord Blood Cells for Infants with HIE

C. Michael Cotten MD MHSAssociate Professor

Division of Neonatal-Perinatal MedicineDuke Children’s Hospital

Jean and George Brumley, Jr Neonatal-Perinatal Research Institute

Spastic paresis after perinatal brain damage in rats is reduced by human cord blood mononuclear cells.

Meier C,

Pediatric Res. 2006 Feb; 59(2):244-249

Subarachnoid placement of stem cells in neurological disorders

Mehta T,

Transplant Proc. 2008 May; 40(4):1145-1147

On long-term follow-up, functional indices improved in 57 (31.67%) patients, including 54 patients with traumatic paraplegia/quadriplesia, two with cerebral palsy, and one with viral meningitis.Conclusion: Subarachnoid placement of SCs is safe with no long term adverse effects.

Human neural stem cell grafts modify microglial response and enhance axonal sprouting in neonatal hypoxic-ischemic brain injury

Daadi MM,

Stroke. 2010 Mar; 41(3):516-523

ConclusionsThese results suggest that human neural stem cell transplants enhance endogenous brain repair through multiple modalities in response to HI.

Non-haematological uses of cord blood stem cells

Harris DT,

Br J Haematol. 2009 Oct; 147(2):177-84

Embryonic stem (ES) cell therapies are often promoted as the optimal stem cell source for regenerative medicine applications because of their ability to develop into any tissue in the body. Unfortunately, ES cells applications are currently limited by ethical, political, biological and reguratory hurdles. However, multipotent non-ES cells are available in large numbers in umbilical cord blood (CB). CB stem cells are capable of giving rise to hematopoietic, epithelial, endothelial and neural tissues both in vitro and in vivo. Thus, CB stem cells are amenable to treat a wide variety of disease including cardiovascular, ophthalmic, orthopaedic, neurological and endocrine diseases.

Cord blood stem cells:A review of potential neurological applications

Titomanllo L, et al

Stem cell Rev. 2008 Dec; 4(4):269-274

It is our belief that CB stem cells are the best alternative to ES cells as these stem cells can be used to derive tissues from mesodermal, endodermal, and ectodermal germ lineages. CB contains a mixture of different types of stem cells in numbers not seen in any other location including embryonic-like stem cells, haematopoietic stem cells, endothelial stem cells, epithelial stem cells, mesenchymal stem cells and unrestricted somatic stem cells.

General MovementｓAssessment と早期リハビリ

リハビリテーション課 川上 和子

NICUにおける早期介入目的：低出生体重児、あるいは何らかの問題を

もった新生児が子宮外環境に適応し、その時期に持ち合わせた能力を最大限に発揮できるように援助すること。

評価：子どもの持っている能力や特徴を的確に把握し、発達的予後を予測する

ハイリスクな子供たちにストレスをかけることなく、的確な評価が可能か。

早期評価

• Brazelton

• Dobowitz

• 原始反射

• など

• 他動的な操作が必要

• NIDCAP(Newborn Individualized Developmental Care and Assessment Program)

• GMｓ（General movements）

・非侵襲的

・将来の発達予後を予測できる

＜General movementｓ assessment＞

• Dr Prechtlは新生児期にみられる自発的な全

身運動の性質を観察し、この運動パターンを視覚的に評価することによって脳障害の有無や程度の判定、あるいは予後予測を行なう評価法。

• きわめて診断の信頼性が高いことを報告している。

自発運動

• 新生児は外からの刺激を受けていない時にも自発的に動いており、この自発運動は既に胎児期から新生児期まで持続してみられるとしている。

• GMｓはこの自発運動の一つであり、自発運

動の中で最も頻回に見られる代表的な全身運動といえる。

General Movementとは

• GMｓとは全身を含む粗大運動

• 早期乳児(胎児を含む）にみられる

• GMｓで特徴的なのは，上肢，下肢、体幹、頭

部の運動が変化しながら連続してみられること。複雑で多様、なめらかで流暢なものとなる。

GMｓはいつごろ始まるのか

• 授精後 ７週２日目ー頭と体幹の動き

７～８．５週目ー上下肢も動きに

参加してくる。

９～１０週後ー運動の多様性が

でてくる

１６週後 －くねくねとした運動

足けり運動

胎児６カ月 －動きが激しくなり、初産婦にも

胎動が感じられる。

体幹が大きくなり次第に

スペースが狭くなる。

胎児７カ月 －骨盤から頭位方向へ従重力

活動を行う。

これ以降スペースが狭くなり，

正中位安定筋成長が開始される

胎児８～１０カ月ー全身運動は少なくなり、

手、指、口腔の選択運動が頻繁になる。

PRETERM

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70受精後年齢（週数）

満期時 5 10 15 20 25 30満期後年齢（週数）

General Movements

WRITHING

FIDGETY

Manipuration,VoluntaryMovement

GMsの質的変換

週数 GMｓ 動きの特徴

９－１０ fetal すでに複雑な動き

24-36(38) preterm 動きの変化が最も大きい

36(38)-46(48) writhting もだえるような、力の入った動き

46(48)-56(58) fidgety そわそわした、落ち着かない、継続した動き

行動覚醒状態（Prechtlの分類）

• State1:深い睡眠

• State2:浅い睡眠

• State3:静かで覚醒している状態

• State4:動きを伴う覚醒

• State5:泣く

＊Brazeltonの分類ではState６に分類されている。

行動覚醒状態とGMsとの関係

GMｓで評価するうえで、覚醒状態は大切。state2（入眠）－動きが突破的にはじまる。

円滑さに問題がでてくる。Stste5（泣く）－定型的な動きになってくる。

流暢さがなくなる。多様性が欠ける。

サッキング ー定型的な動きがでてくる。多様性が欠ける

State4(覚醒）－評価に最適多様性、複雑性、流暢さがみられる。

異常なGMｓの定義（Prechtl)

• Preterm,Writhingの異常

タイプ 定義

Poor repertoire 連続する運動要素の順序性が単調で、他の身体部位の運動が正常なGMｓでみられるような複雑な形態でおこらない。

Cramped - synchronised 硬く（rigid）、正常な滑らかさや流暢な特徴に

かける。四肢、体幹筋群は突然に収縮し、弛緩する。

Chaotic 四肢の運動が大きな振幅で、流暢さのない、また滑らかさもなく、無秩序に起こる。

異常なGMｓの定義（Prechtl)

• Fidgetyの異常

タイプ 定義

Absent

（Fidgety－）

満期後６～２０週まで、fidgety運動が

観察されない。しかし、他の運動は観察できる。

Abnormal 正常なfidgty運動のようにみえるが、

その振幅、速さ、ジャーキーさは中等度か非常に誇張されている

予後予測

• GMｓで最も予後予測に適しているのは、Fidgetyの

時期である。（神経系は発達する段階においてさまざまな変化が起こるから）

• 将来の転機

明らかに異常ー２０～２５％がCP

その他は複雑性のMND

軽度の異常ーMND特に協調性障害､

巧緻性障害、行動異常

家族への支援が大切

• 親としての自信を育てる

• 未熟な児への理解を促す

反り返りが強いなどの抱きにくさ

環境に過敏などからの落ち着きにくさ

刺激の受容量が少ないことから母からの

刺激を嫌がるなど（休憩が必要）

・児の個別性を指導、扱い方の練習

・発達の遅れへの理解（他の児と比べて傷つく）

退院後のリハビリテーション

• 疾患などから明らかに長期の介入が必要

→地域の療育センターへ

・GMｓの評価などから治療、経過観察が必要

→リハビリテーション病院へ紹介

当院の外来継続

・評価から必要性が低い、あるいは通院が困難

→診察時のみ外来で経過観察

発達運動学からみた発達障害

早期乳幼児ー運動障害ー例えば運動発達遅滞、原始反射の異常、GMsの異常など

⇓認知の問題

⇓5歳ごろまでにー社会的認知の問題

＊社会的認知の問題に対してもGMｓなどの異常が見られた時点で介入できるチャンスがあるのではないか。

評価方法

①ビデオ撮影

個人情報なのでご家族の許可をいただく

毎日のケアにできるだけ支障を及ぼさない時間帯に約１時間程度，児のGMｓの撮影をおこなう。

その後、GMｓの出現している部分のみセレクトして観察を行う。

Gestalt視知覚をもちいる。

カメラは全身の動きが観察できるように上方から撮り、表情が見えるようにする。

評価方法

②ポジション

仰臥位

ポジショニングなどははずす。

四肢の動きが観察できる服装

オムツなどで下肢の動きが変化しない

ようにする。

③状態（state３、4)

覚醒し機嫌のよい状態。

おしゃぶりなど動きに変化を及ぼすものはしない。

GMｓの評価とリハビリテーション

• GMｓの質の評価は乳児の脳機能を評価する一手段である。

• GMｓのみで児の状態のすべてを評価できるわけではない。

• GMｓと神経学的評価などを組み合わせることで早期に介入が必要か知ることができる。

• そして、早期に介入することにより、運動発達面だけでなく、環境適応障害や認知社会性の発達を促すなど、後の機能獲得を促通させる可能性が大きい。