·180· 实用器官移植电子杂志  2013 年第 1 卷第 3 期  Prac J Organ Transplant（Electronic Version）， May 2013，Vol.1，No.3

·综述·

心脏移植术后B型利钠肽 /N末端B型利钠肽原升高的临床意义

黄燕 1，胡盛寿 2（北京协和医学院 中国医学科学院阜外心血管病医院心血管病研究所 ①心内科，②心外科，北京 100037）

    通讯作者：胡盛寿，Email：fw1956@yahoo.cn

B 型利钠肽（BNP）在心力衰竭（心衰）诊断

和预后方面的价值已经比较明确。作为心衰标志

物，BNP 水平能够全面反映心脏瓣膜、左室收缩、

舒张功能障碍及右室功能障碍等情况。血清 BNP

水平随着心衰的严重程度明显升高，即使在代偿期

也可能出现明显升高，故 BNP 可以用于筛查早期

心衰或者无症状心衰，并且可以反映心衰患者心功

能水平。BNP 可以作为预测心衰患者是否发生终

点事件的独立预测因子，同时也是治疗心衰的临床

手段［1］。

N 末端 B 型利钠肽原（NT-proBNP）在血浆中

清除较慢，可累积较高浓度，因此能更灵敏地反映

心脏的状态及变化，临床上应用广泛。NT-proBNP

对心衰的诊断具有良好的排除意义，同时也是判断

预后独立而最敏感的指标。

心脏移植是一种替代衰竭心脏、重建血流动力

学的手术。理论上可以恢复心脏收缩功能及内分泌

功能的平衡。然而，许多研究发现心脏移植患者术

后血浆 BNP/NT-proBNP 水平仍普遍升高［2-5］。临

床研究发现心脏移植术后发生左心室 / 右心室舒张

功能不全时，血液中 BNP 水平升高。同时肺动脉

收缩压、平均肺动脉压也与移植术后血 BNP 浓度

呈正相关［6-7］。但是 BNP/NT-proBNP 浓度升高与

免疫抑制剂治疗、心室 - 血管解耦联、炎症反应

的关系尚不清楚。心脏移植术后 BNP 升高的机制

见图 1。

心脏移植术后由于免疫抑制剂的应用、排斥

反应的发生以及心脏去神经化影响心脏的舒张

功能，进而影响 BNP/NT-proBNP 的分泌。BNP/

NT-proBNP 浓度升高对心脏移植患者具有重要

的临床意义。本文中我们将讨论移植术后 BNP、

NT-proBNP 浓度的变化及对移植物心血管事件的

预测作用，以及引起 BNP、NT-proBNP 升高的常

见原因。

外科手术排斥反应及

免疫抑制剂治疗

心脏去神经化 压力/容量负荷 肾脏衰竭

心脏收缩-舒张功能不全

内皮细胞功能不全心室-血管解耦联

分泌增强/代谢清除降低

BNP

图 1  心脏移植术后 BNP 升高的机制

1 心脏移植术后 BNP、NT-proBNP 水平

肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统在心脏移植

术后恢复正常（由于手术应激后一过性升高），但

是血浆中 BNP 仍然保持较高水平［2-5］。Geny 等［3］

一项移植术后早期 BNP 浓度变化的对照研究显

示， 冠状动脉旁路移植术（CABG）组（10 例）

患者术后当天开始上升，术后第 6 天恢复正常。

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24 例心脏移植患者术后当天 BNP 浓度均值为

30 ng/L，而术后第 1 天下降 33%，术后第 6 天 BNP

浓度回升至术后当天水平。心脏移植术后早期 BNP

的变化与收缩压、舒张压、平均肺动脉压、毛细血

管楔压成正比，但是与免疫抑制剂无关。Ogawa 等［8］

对69例移植患者术后BNP浓度变化进行研究发现，

与移植术后 1 周相比，术后 12 个月、24 个月 BNP

浓度显著降低。Kirchhoff 等［9］一项对 14 例心脏移

植患者术后长期随访研究发现，术后 1 个月平均

BNP 浓度为 187.9 ng/L，是正常值的 7.1 倍，术后 1

年平均BNP浓度为76.9 ng/L，高于正常值的2.89倍。

此项研究认为 BNP 有长期的下降趋势，但是仍未

达到正常值。

NT-proBNP 浓度在移植术后随着时间的延长

逐渐降低。Cuppoletti 等［10］对 51 例心脏移植患者

术后随访发现，移植术后 15 天 NT-proBNP 浓度

为 4000 ng/L，术后 30 天下降 37.5%，术后 150 天

降至 500 ng/L 左右，但是高于正常值上限。阜外医

院尹栋等［11］对 61 例心脏移植患者进行长期随访，

结果显示 NT-proBNP 浓度在 6 个月内显著高于

6 个月后〔（11.86±11.16） ×10-16 mol/L 比（5.83±

6.58）×10-16 mol/L〕。

2 BNP/NT-proBNP 对移植术后心血管事件及

生存率的预测

BNP 是心脏移植术后心血管事件的重要预测因

子。作为移植物功能的标志物，BNP 与移植物衰

竭、移植后心血管病变（CAV）及移植心脏长期存

活率有密切联系。Ationu 等［12］对 66 例心脏移植

患者进行前瞻性研究，平均随访时间为 5 年，BNP

界值为 250 ng/L，对移植后心血管事件预测的灵

敏度为 89%，特异度为 72%，阳性预测值为 35%，

阴性预测值为 97%。CAV 与 BNP 联合考虑，将会

使预测的准确度提高。未发生 CAV 的低 BNP 组

（30例） 病死率为0%；发生 CAV 的低 BNP 组 （9例）

病死率为 13% ；未发生 CAV 的高 BNP 组（13 例）

病死率为 23% ；发生 CAV 的高 BNP 组（10 例）

病死率为 50%。Kaplan-Meier 生存分析结果显示，

BNP ≤250 ng/L 组的生存率高于 BNP ＞250 ng/L 组

（97.5% 比 65.0%）。COX 风险模型显示，高 BNP

水平是心脏移植物死亡强有力的预测因子。

NT-proBNP 能够有效地预测心脏移植术后中

期生存率和心血管事件发生率。Ambrosi 等［13］对

71 例心脏移植患者平均随访 38 个月，NT-proBNP

浓度范围为 78～25 000 ng/L。11 例死亡患者中有

10 例患者 NT-proBNP 浓度＞800 ng/L。此外，与

NT-proBNP 浓度＜800 ng/L 相比，33 例 NT-proBNP

浓度＞800 ng/L 患者中，有 8 例患者发生了移植术

后心血管事件（心衰、死亡、中风）。NT-proBNP

浓度＜800 ng/L 时，对死亡风险的阴性预测值为

97%，而＞800 ng/L 时，阳性预测值为 30%。

3 BNP/NT-proBNP 与排斥反应的关系

3.1 与心脏移植术后急性排斥反应的关系

急性移植物排斥反应是移植术后早期及中远

期死亡的主要死因，占总死亡的 30%，其中 86%

发生在术后 3 个月内。目前，心内膜活检是诊断急

性排斥的金标准，但是这种方法是有创的，且有

一定的副反应。因此，有多项研究想证明实验室

的一个简单的因子 BNP 是否能作为活检的初筛方

法［14-22］。研究的结果存在争议，一方面许多研究

没有观察到血浆中 BNP 水平和排斥反应分级的关

系。O'Neill 等［14］在心脏移植术后 6 个月内对 35

例心脏移植患者进行 265 次心内膜活检，同期进行

BNP 浓度测定发现，BNP 浓度与排斥反应分级没

有关联。另一方面，许多研究证明血浆 BNP 水平

与排斥反应的发生及程度有关［15-16］。Arnau-Vives

等［15］研究选取了 71 例心脏移植术后患者，平均

53 岁，随访时间为 3 年，进行常规活检 383 次。

发生明显排斥反应的定义为移植术后 90 天内≥2

级，术后 90 天后≥3A 级。研究结果发现尽管发生

排斥反应组（84 例）BNP 浓度〔（510±470）ng/L〕

明显高于非排斥反应组〔87 例，（278±255）ng/L〕，

但是目前没有找到合适的 BNP 值，使得预测移植

术后排斥反应的发生具有良好的灵敏度和特异度。

当BNP取100 ng/L时，灵敏度为94%，特异度为9%。

术后 90 天后，BNP 取 400 ng/L 特异度为 93%，灵

敏度为 12%，同时阳性预测值也较低。Wu 等［17］

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生。Ambrosi 等［13］研究发现，与 38 例心脏移植术

后 NT-proBNP 浓度＜800 ng/L 患者无一例发生术后

心血管事件（心脏死亡、中风、心衰）相比，33 例

NT-proBNP 浓度＞800 ng/L 的患者有 8 例发生移

植术后心血管事件。11 例死亡患者 1 例发生移

植物衰竭，4 例发生 CAV，5 例患者血浆 BNP 浓

度在 967～11 809 ng/L 之间。目前没有研究证实

NT-proBNP 对 CAV 预测的灵敏度和特异度。

4 BNP/NT-proBNP 与心脏移植术后肾功能的

关系

移植术后血清肌酐与 BNP 的关系存在争议。

一方面有研究认为血清肌酐对 BNP 浓度的影响不

大。Bader 等［20］关于 144 例原位心脏移植研究中，

BNP ＜117 ng/L 组与 BNP ＞117 ng/L 组血清肌酐

水平差异没有统计学意义。另一方面，有研究认

为血清肌酐水平与 BNP 浓度成正比。Klingenberg

等［16］ 选取了 105 例左室射血分数（LVEF）正

常的心脏移植术后状态稳定的患者，随访 1 年，

BNP 平均浓度为（179.8±195.3）ng/L，中位数为

96.8 ng/L。以中位数水平将患者分为两组。高 BNP

组血清肌酐水平大于低 BNP 组〔（1.7±0.5） mg/dl

比（1.4±0.4）mg/dl〕。经多因素分析发现移植术

后血清肌酐浓度是 BNP 的独立预测因子。

NT-proBNP 主要通过肾脏排泄，目前研究表

明肾功能是影响血清 NT-proBNP 浓度的重要因素。

NT-proBNP 能预测心脏移植患者术后总病死率，主

要原因归结于 NT-proBNP 与移植物病变及肾功能

恶化相关。 在 Ambrosi 等［13］的研究中，33 例心脏

移植术后 NT-proBNP 浓度＞800 ng/L 患者的血清肌

酐水平高于 38 例 NT-proBNP 浓度＜800 ng/L 患者

〔（189±236）μmol/L 比（131±36）μmol/L〕。11 例

死亡的患者有 10 例 NT-proBNP 浓度＞ 800 ng/L，

其中有 2 例使用透析治疗。

5 结 论

综上所述，在心脏移植后，许多因素都会影响

到 BNP/NT-proBNP 的持续增加。BNP/NT-proBNP

是心脏移植术后心血管事件的重要预测因子，许

多研究发现 BNP/NT-proBNP 水平与排斥反应的级

别有关系，但是目前没有研究发现其对排斥反应

的预测具有较好的特异度和灵敏度。肾功能的改变

对 BNP 浓度，特别是 NT-proBNP 浓度具有重要影

响。总之，BNP 是心内膜心肌活检重要的补充检查，

能够监测心脏移植术后预后，具有重要意义。

参考文献

［1］ Morrison Lk，Harrison A，Krishnaswamy P，et al. Utility of a rapid

B-natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart

failure from lung disease in patients presenting with dyspnea. J Am

Coll Cardiol，2002，39（2）：202-209.

［2］ Buckley MG，Sethi D，Markandu ND，et al. Plasma concentrations

and comparisons of brain natriuretic peptide and atrial natriuretic

peptide in normal subjects，cardiac transplant recipients and

patients with dialysis-independent or dialysis-dependent chronic

renal failure. Clin Sci（Lond），1992，83（4）：437-444.

［3］ Geny B， Follenius M， Epailly E， et al. Transient reduction

without normalization of brain natriuretic peptide early after heart

transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg，1998，115（2）：473-

475.

［4］ Hervás I，Arnau MA，Almenar L，et al. Ventricular natriuretic

peptide （BNP） in heart transplantation ：BNP correlation with

endomyocardial biopsy，laboratory and hemodynamic measures.

Lab Invest，2004，84（1）：138-145.

［5］ El Gamel A， Yonan NA， Keevil B， et al. Significance of

raised natriuretic peptides after bicaval and standard cardiac

transplantation. Ann Thorac Surg，1997，63（4）：1095-1100.

［6］ Almenar L， Arnau MA， Martínez-Dolz L， et al. Is there

a correlation between brain naturietic peptide levels and

echocardiographic and hemodynamic parameters in heart transplant

patients?. Transplant Proc，2006，38（8）：2534-2536.

［7］ Reesink HJ， Tulevski II， Marcus JT， et al.Brain natriuretic

peptide as noninvasive marker of the severity of right ventricular

dysfunction in chronic thromboembolic pulmonary hypertension.

Ann Thorac Surg，2007，84（2）：537-543.

［8］ Ogawa T，Veinot JP，Davies RA，et al. Neuroendocrine profiling

of humans receiving cardiac allografts. J Heart Lung Transplant，

2005，24（8）：1046-1054.

［9］ Kirchhoff WCh， Gradaus R， Stypmann J， et al. Vasoactive

peptides during long-term follow-up of patients after cardiac

transplantation. J Heart Lung Transplant，2004，23（3）：284-288.

［10］ Cuppoletti A，Roig E，Pérez-Villa F，et al. Value of NT-proBNP

determinations in the follow-up of heart transplantation. Transplant

Proc，2005，37（9）：4033-4035.

［11］ 尹栋，黄洁，丰雷，等 . N 末端 B 型利钠肽原和高敏 C 反应蛋

·184· 实用器官移植电子杂志  2013 年第 1 卷第 3 期  Prac J Organ Transplant（Electronic Version）， May 2013，Vol.1，No.3

黄燕，胡盛寿 . 心脏移植术后 B 型利钠肽 /N 末端 B 型利钠肽原升高的临床意义［J/CD］. 实用器官移植电子杂志，2013，1（3）：

180-184.

白在心脏移植术后排斥反应中的意义 . 中华心血管病杂志，

2009，37（2）：145-148.

［12］ Ationu A，Burch M，Singer D，et al. Cardiac transplantation affects

ventricular expression of brain natriuretic peptide. Cardiovasc Res，

1993，27（2）：188-191.

［13］ Ambrosi P，Oddoze C，Ribéri A，et al. Usefulness of N-terminal-

pro-brain natriuretic peptide levels in predicting survival in heart

transplant recipients. Am J Cardiol，2004，94（12）：1585-1587.

［14］ O'Neill JO，McRae AT 3rd，Troughton RW，et al. Brain natriuretic

peptide levels do not correlate with acute cellular rejection in

De Novo orthotopic heart transplant recipients. J Heart Lung

Transplant，2005，24（4）：416-420.

［15］ Arnau-Vives MA，Almenar L，Hervas I，et al. Predictive value

of brain natriuretic peptide in the diagnosis of heart transplant

rejection. J Heart Lung Transplant，2004，23（7）：850-856.

［16］ Klingenberg R，Koch A，Gleissner C，et al. Determinants of B-type

natriuretic peptide plasma levels in the chronic phase after heart

transplantation. Transpl Int，2005，18（2）：169-176.

［17］ Wu AH，Johnson ML，Aaronson KD，et al. Brain natriuretic

peptide predicts serious cardiac allograft rejection independent of

hemodynamic measurements. J Heart Lung Transplant，2005，24

（1）：52-57.

［18］ Avello N，Molina BD，Llorente E，et al. N-terminal pro-brain

natriuretic peptide as a protential non-invasive marker of cardiac

transplantation rejection. Ann Clin Biochem，2007，44（Pt 2）：

182-188.

［19］ Mehra MR，Uber PA，Potluri S，et al. Usefulness of an elevated

B-type natriuretic peptide to predict allograft failure，cardiac

allograft vasculopathy，and survival after heart transplantation. Am

J Cardiol，2004，94（4）：454-458.

［20］ Bader FM， Rogers RK， Kfoury AG， et al. Time-dependent

changes in B-type natriuretic peptide after heart transplantation ：

correlation with allograft rejection and function. Congest Heart

Fail，2009，15（2）：63-67.

［21］ Masters RG，Davies RA，Veinot JP，et al. Discoordinate

modulation of natriuretic peptides during acute cardiac allograft

rejection in humans. Circulation，1999，100（3）：287-291.

［22］ Hervás I，Almenar L，Pérez-Pastor JL，et al. Radioimmunometric

assay of B-type natriuretic peptide （BNP） in heart transplantation：

correlation between BNP determinations and biopsy grading of

rejection. Nucl Med Commun，2003，24（8）：925-931.

（收稿日期：2013-05-06）

·国外医学之窗·异体静脉的自体干细胞移植 1 例

肝外门静脉梗阻预后很差，曲张静脉引起的上消化道出血常常导致患者死亡。瑞典的研究人员利用

生物工程技术将异体髂静脉进行自体细胞移植，然后通过血管搭桥来治疗肝外门静脉梗阻患者。瑞典哥

德堡萨尔格伦斯卡大学医院对 1 例 10 岁确诊为肝外门静脉梗阻的女孩准备进行肠系膜上静脉与肝左静脉

间搭桥手术（即 meso Rex 搭桥）治疗。医生将一段 9 cm 长的异体髂血管作为供体，经过脱细胞及内皮细

胞和平滑肌细胞植入重建完成自体化，两种细胞均取自受体骨髓。之所以用这种方法是因为受体脐静脉不

合适，而且其他方法（如肝移植）需要终身服用免疫抑制剂。结果显示，移植血管可稳定入肝血供（术

中测量并经超声确认，门静脉 25～30 cm/s，肝动脉 40 ml/s），术后前 9 个月患儿一切检查正常。然而到术

后 1 年，患儿门静脉血流量下降，剖腹探查发现血管未完全闭合，但由于结肠系膜压迫导致流量很低，若

移开血管周围组织，血管即会充盈。研究人员用同样方法制作了另外一段血管来延长原先移植的血管。第

2 次手术后，患儿的门脉压力从 20 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）降到 13 mm Hg，门脉流速稳定在 25～

40 cm/s，术后患儿的生理及心理均正常发育，体内未见抗内皮细胞抗体，也没有服用免疫抑制药物。据

此，研究人员得出结论，自体细胞移植的异体血管适用于血管搭桥手术，而且可避免免疫抑制剂的应用。

赵冰清，编译自《Lancet》，2012，380：230-237