·240· 《实用器官移植电子杂志》  2018 年 5 月第 6 卷第 3 期  Prac J Organ Transplant（Electronic Version）， May 2018，Vol.6，No.3

·综述·

Sirt1 减轻脂肪肝供体缺血 / 再灌注损伤作用的 研究进展

林元邦 1，盛明薇 2，逯宁 1（1. 天津医科大学总医院普通外科，天津 300052 ；2. 天津市第一中心医院麻醉科，天津 300192）

    DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2018.03.021

    基金项目：国家自然科学基金资助项目（81700569）

    通讯作者：逯宁，Email：zyyluning@sina.com

肝移植是治疗终末期肝病的唯一有效手段［1］。由于供体来源有限，大量患者在等待肝移植过程

中死亡［2］。供肝短缺已成为肝移植发展的瓶颈。 扩大供体来源、增加边缘供肝利用率有助于改善这

一临床困境［3-4］。边缘供肝主要包括老龄供肝、脂肪

供肝以及心脏死亡捐献供肝。其中脂肪供肝由于其

本身病理学特点，围术期肝缺血 / 再灌注（ischemia reperfusion，I/R）损伤发生率明显增高，术后也更易出现移植肝功能低下甚至无功能、胆道并发症及

乙型肝炎病毒感染复发等风险，严重影响患者预 后［5］。为了提高肝移植患者术后生存率、充分利

用有限的供肝资源，增强脂肪供肝抗 I/R 能力至关重要。对肝 I/R 损伤的机制探索是一个不断深化的过程，从最初的氧自由基学说到细胞凋亡与坏死学

说［6-7］，其中三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）储备不足所致细胞内外电解质浓度失衡及细胞内钙超载是导致细胞损伤的重要因素。沉默信息

调节因子 1（silent information regulator， Sirt1）是一种高度保守的Ⅲ型组蛋白 / 非组蛋白去乙酰酶抑制剂家族成员，主要定位于心血管、肝脏等代谢旺盛

的组织或器官，其在调控脂质代谢、维持线粒体功

能及延缓衰老方面发挥着重要作用［8］。因此，Sirt1可能成为减轻脂肪供肝 I/R 损伤的重要分子靶点。本文就近年来 Sirt1 缓解脂肪供肝 I/R 损伤的作用及分子机制研究进展进行综述。

1 Sirt1 的生物合成及活性调控 Sirt1 又称组蛋白去乙酰化酶 1，是一种依赖尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide， NAD+）的Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶， 属于 Sirtuin 蛋白家族，具有高度保守性，几乎存在于所有哺乳动物细胞内［9］。由于细胞自身的特异性，

Sirt1 的亚细胞定位不尽相同。通过免疫荧光及电穿孔技术观察胚胎鼠脑组织 Sirt1 的分布情况发现，Sirt1 主要定位于脑室和侧脑室管膜下层的前体神经元细胞质中，少部分定位于细胞核内［10］。此外，

不同成熟度的组织和细胞内 Sirt1 定位也存在差异。Tanno 等［11］发现在肌原细胞中，Sirt1 主要定位于细胞核，细胞分化后 Sirt1 主要定位于细胞质。 在肾脏细胞中，尽管 I/R 可提高细胞内 Sirt1的总量，但是细胞核含量却相对降低并导致细胞损伤［12］。

另有研究发现，小鼠肝实质细胞缺氧 / 复氧可抑制Sirt1 活性、减少细胞核内叉头框蛋白 3α（FoxO3α）去乙酰化［13］，说明 Sirt1 的亚细胞定位与其发挥的作用密切相关。作为能量感应的“分子开关”，

Sirt1 参与调节多种代谢及生理过程 ：① 与单磷酸腺苷（adenosine monophosphate， AMP）依赖的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）相互作用参与自噬诱导，增强机体在能量限制条件 下的调节及耐受性，提高细胞自我修复及存活 能力［14］；② 通过与 FoxO、核转录因子 -κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、肿瘤抑制基因 p53 等多种核转录因子结合，调控能量代谢［15］；③ 作用于包括周期蛋白 2 在内的生物节律调控因子，参与控制

细胞周期和延缓细胞衰老［16］。

2 脂肪供肝对 I/R 损伤更敏感 与正常肝脏相比，脂肪供肝肝移植术后发生原发性移植物无功能（primary non-function， PNF）的风险更高。Ploeg 等［17］对原位肝移植术后 PNF 现象进行风险因素分析，出现肝移植后 PNF 的供肝80% 具有不同程度脂肪变。通过建立大鼠脂肪肝供体肝移植模型发现，脂肪变肝脏对冷、热缺血及

再灌注损伤更为敏感，I/R 后的损伤程度更重［18］。 脂肪肝 I/R 损伤更严重的可能原因包括 ：① 肝脏微循环结构破坏 ：脂肪肝 I/R 损伤的重要原因之一是微循环障碍。一方面，含有脂滴的脂肪肝细胞可

·241·《实用器官移植电子杂志》  2018 年 5 月第 6 卷第 3 期  Prac J Organ Transplant（Electronic Version）， May 2018，Vol.6，No.3

加重肝索肿大及肝窦腔狭窄，降低肝窦血流，最终

导致供肝保存时保存液灌注不充分［19］；另一方面，

供肝低温保存中细胞内脂质可进一步固化，肝脏再

灌注可引起肝细胞破裂、大量脂质释放，进一步堵

塞肝窦腔，加重微循环障碍［20］。② 脂质过氧化程度增加：I/R 可产生大量氧自由基，其化学性质活泼、氧化作用强，是导致肝细胞损伤的重要因素。动物

实验表明［21］，与正常肝脏相比，脂肪肝 I/R 可引起更多的多形核白细胞激活，脂肪供肝内包括谷胱

甘肽在内的抗氧化物质含量减低。而肝脏脂肪变改

变了线粒体膜的脂质结构，利于脂质过氧化物形成。

这不仅可以改变离子通道、膜蛋白酶等脂质结构，

还为氧自由基的攻击提供了大量底物。③ 炎性介质大量释放 ：与正常肝脏相比，脂肪肝 I/R 损伤亚急性期时中性粒细胞浸润现象更明显［22］。中性粒

细胞在微血管内聚集、黏附，通过激活蛋白水解酶

并释放炎性介质诱导组织损伤。同时，库普弗细胞

释放肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）等炎性因子，补体系统激活可进一步加重组织损伤［23］。

3 Sirt1 在脂肪供肝 I/R 损伤中的作用3.1 促进细胞自噬 ：自噬是一种高度保守的生物学过程，它可将受损或不被需要的细胞器及生物

大分子吞噬进入囊泡并在溶酶体作用下被降解， 用以维持细胞稳态及能量平衡。生理水平下自噬维

持在较低水平，饥饿、缺血等外界因素可激活自

噬发挥防御性效应［24］。长期饮酒致使吸收到体内

大量乙醇，可抑制 Sirt1 活性，促进肝脏脂质沉积，加重肝脏坏死 ［25］。在 C57 BL 小鼠肝 I/R 损伤模型中，Sirt1 激活剂 SRT1720 可通过诱导肝细胞自噬小体形成提高 ATP 水平、抑制细胞凋亡与坏死，最终发挥肝脏保护效应［26］。而利用新型器官保存

液 IGL-1 保存供肝可减轻移植肝再灌注损伤，其机制与 Sirt1 被激活、自噬特异性蛋白 LC3 和 Beclin-1表达增加有关［27］。另有研究发现，在大鼠脂肪

肝 I/R 损伤模型中，自噬水平降低而 Sirt1 活性也被抑制［28］。Sirt1 调节自噬的途径包括以下两种 ： ① 进入细胞核与调控自噬转录因子相互作用。其中 FoxO 是重要的转录因子，人类共有 4 个 FoxO同源基因（FoxO 1 ～ 4）。研究发现，小檗碱可促进肝细胞核内 Sirt1 对 FoxO3α 的去乙酰化，上调自噬相关蛋白表达，改善移植肝 I/R 损伤［29］。 ② 在细胞质中与自噬相关蛋白 Atg5、Atg7 及 Atg8

结合形成复合物，直接激活自噬［30］。

3.2 抑制 NF-κB 表达 ：NF-κB 是一类分布广泛的真核细胞转录因子家族，包含 RelA、RelB、c-Rel、NF-κB1 及 NF-κB2［31-32］。生理情况下，这些因子存在于细胞浆并与 IκB 结合形成无活性复合物，在外界应激条件下，IκB 被磷酸化而降解，随后 NF-κB 入核调控炎症因子的转录［33］。Sirt1可以明显抑制 NF-κB 相关信号通路。在脂肪肝小鼠模型中，NF-κB 炎症通路处于过度激活状态，而 Sirt1 表达相对减低。白藜芦醇预处理可通过抑制 IκB 降解减少 NF-κB 入核，发挥明显的抗炎 作用［34］。研究发现，Sirt1 可促使 NF-κB 亚基RelA/p65 第 310 位赖氨酸残基去乙酰化，从而抑制RelA 下游炎性因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）表达，减轻肝脏 I/R 损伤［35］。3.3 减轻内质网应激（endoplasmic reticulum stress， ERS）：在肝脏脂质过氧化进程中，内质网也是自由基攻击的重要靶点。在缺血、缺氧等情况下， 内质网正常生理功能发生紊乱、未折叠蛋白堆积于

内质网腔内，引发 ERS［36］。适度的 ERS 是细胞抵御外界环境变化的一种适应性反应，而过度的 ERS将引发细胞内钙离子严重失衡，损伤线粒体并最终

介导细胞死亡。研究人员对非酒精性脂肪肝患者的

肝脏组织检测发现，未折叠蛋白反应相关分子表

达上调，肝细胞凋亡率增加［37］。近年来，研究证

实，Sirt1 可通过调控内质网相关蛋白（氧调节蛋白 150 和 ORP150）抑制 ERS［38］。在大鼠脂肪肝 I/R 损伤模型中，内质网标记蛋白水平明显增加，增

加 Sirt1 活性可抑制 ERS，缓解线粒体功能障碍［39］。 4 总结与展望 随着全球肥胖、老龄人群比例不断上升，脂肪肝的患病率越来越高。寻找脂肪供肝 I/R 损伤防治策略、有效利用脂肪供肝将为缓解目前临床供肝

短缺难题、提高肝移植受者远期预后提供新思路。 在脂肪供肝 I/R 损伤中，Sirt1 发挥着促进细胞自噬、抑制 NF-κB 相关炎症通路、减轻内质网应激等多重作用。因此，Sirt1 有望成为未来优化脂肪供肝质量相关药物研发的重要分子靶点，具有很好的临

床应用前景。

参考文献

［1］ 高光峰，沈文，葛夕洪，等 . 多排 CT 对肝移植成人受体术后并发 ARDS 患者肺部改变的评估作用［J］. 中国中西医结合急救杂志，2017，24（3）：300-303.

［2］ 曹顺琪，郑虹 . 多米诺肝移植的临床研究进展［J/CD］. 实用器

·242· 《实用器官移植电子杂志》  2018 年 5 月第 6 卷第 3 期  Prac J Organ Transplant（Electronic Version）， May 2018，Vol.6，No.3

官移植电子杂志，2017，5（4）：298-303. ［3］ Burra P，Belli LS，Ginanni CS，et al. Common issues in the

management of patients in the waiting list and after liver transplantation［J］. Dig Liver Dis，2017，49（3）：241-253.

［4］ 沈中阳，刘懿禾，于立新 . 超长无肝期肝移植受者围手术期的治疗——附 3 例报告［J］. 中华危重病急救医学，2005，17（10）：633-634.

［5］ Zhai Y，Petrowsky H，Hong JC，et al. Ischaemia-reperfusion injury in liver transplantation— from bench to bedside［J］. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2013，10（2）：79-89.

［6］ Quesnelle KM，Bystrom PV，Toledo-Pereyra LH. Molecular responses to ischemia and reperfusion in the liver［J］. Arch Toxicol，2015，89（5）：651-657.

［7］ Gracia-Sancho J，Casillas-Ramírez A，Peralta C. Molecular pathways in protecting the liver from ischaemia/reperfusion injury ： a 2015 update［J］. Clin Sci （Lond），2015，129（4）：345-362.

［8］ Meng X，Tan J，Li M，et al. Sirt1 ： Role under the condition of ischemia/hypoxia［J］. Cell Mol Neurobiol，2017，37（1）：17-28.

［9］ Tang BL. Sirt1 and the mitochondria［J］ . Mol Cells，2016，39（2）： 87-95.

［10］ Hisahara S，Chiba S，Matsumoto H，et al. Histone deacetylase SIRT1 modulates neuronal differentiation by its nuclear translocation［J］. Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（40）： 15599-15604.

［11］ Tanno M， Sakamoto J， Miura T， et al. Nucleocytoplasmic shuttling of the NAD+-dependent histone deacetylase SIRT1［J］. J Biol Chem，2007，282（9）：6823-6832.

［12］ Funk JA，Schnellmann RG. Accelerated recovery of renal mitochondrial and tubule homeostasis with SIRT1/PGC-1α activation following ischemia-reperfusion injury［J］. Toxicol Appl Pharmacol，2013，273（2）：345-354.

［13］ 盛明薇，林元邦，杜洪印，等 . SIRT1/FoxO3α 信号通路在小檗碱预先给药减轻肝实质细胞缺氧复氧损伤中的作用［J］. 中华麻醉学杂志，2017，37（4）：504-507.

［14］ Cetrullo S，D'Adamo S，Tantini B，et al. mTOR， AMPK， and Sirt1 ： key players in metabolic stress management［J］. Crit Rev Eukaryot Gene Expr，2015，25（1）：59-75.

［15］ Zhang T，Kraus WL. SIRT1-dependent regulation of chromatin and transcription ： linking NAD（+） metabolism and signaling to the control of cellular functions［J］. Biochim Biophys Acta，2010，1804（8）：1666-1675.

［16］ Poulose N，Raju R. Sirtuin regulation in aging and injury［J］. Biochim Biophys Acta，2015，1852（11）：2442-2455.

［17］ Ploeg RJ，D'Alessandro AM，Knechtle SJ，et al. Risk factors for primary dysfunction after liver transplantation—a multivariate analysis［J］. Transplantation，1993，55（4）：807-813.

［18］ Zhao YP，Li L，Ma JP，et al. LXRalpha gene downregulation by lentiviral-based RNA interference enhances liver function after fatty liver transplantation in rats［J］. Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2015，14（4）：386-393.

［19］ Pulitano C，Joseph D，Sandroussi C，et al. Postreperfusion microcirculatory derangements after liver transplantation ： relationship to hemodynamics， serum mediators， and outcome ［J］ . Liver Transpl，2017，23（4）：527-536.

［20］ Bejaoui M，Zaouali MA，et al. Bortezomib enhances fatty liver preservation in Institut George Lopez-1 solution through adenosine monophosphate activated protein kinase and Akt/mTOR pathways［J］. J Pharm Pharmacol，2014，66（1）：62-72.

［21］ Ramachandran S，Liaw JM，Jia J，et al. Ischemia-reperfusion injury in rat steatotic liver is dependent on NFκB P65 activation［J］. Transpl Immunol，2012，26（4）：201-206.

［22］ Yamada S，Iida T，Tabata T，et al. Alcoholic fatty liver differentially induces a neutrophil-chemokine and hepatic necrosis after ischemia-reperfusion in rat［J］. Hepatology，2000，32（2）： 278-288.

［23］ Park SW， Kang JW， Lee SM. Role of Kupffer cells in ischemic injury in alcoholic fatty liver［J］. J Surg Res，2015，194（1）： 91-100.

［24］ Czaja MJ，Ding WX，Donohue TM Jr，et al. Functions of autophagy in normal and diseased liver［J］. Autophagy，2013，9（8）： 1131-1158.

［25］ Yao YL，Han X，Li ZM，et al. Acanthoic acid can partially prevent alcohol exposure-induced liver lipid deposition and inflammation

［J］. Front Pharmacol，2017，8：134.［26］ Khader A，Yang WL，Godwin A，et al. Sirtuin 1 stimulation

attenuates ischemic liver injury and enhances mitochondrial recovery and autophagy［J］. Crit Care Med，2016，44（8）： e651-663.

［27］ Pantazi E，Zaouali MA，Bejaoui M，et al. Sirtuin 1 in rat orthotopic liver transplantation ： an IGL-1 preservation solution approach

［J］. World J Gastroenterol，2015，21（6）：1765-1774.［28］ Cho HI，Seo MJ，Lee SM. 2-Methoxyestradiol protects against

ischemia/reperfusion injury in alcoholic fatty liver by enhancing sirtuin 1-mediated autophagy［J］. Biochem Pharmacol，2017， 131：40-51.

［29］ Lin Y，Sheng M，Weng Y，et al. Berberine protects against ischemia/reperfusion injury after orthotopic liver transplantation via activating Sirt1/FoxO3α induced autophagy［J］. Biochem Biophys Res Commun，2017， 483（2）：885-891.

［30］ Lee IH，Cao L，Mostoslavsky R，et al. A role for the NAD-dependent deacetylase Sirt1 in the regulation of autophagy［J］. Proc Natl Acad Sci USA，2008，105（9）：3374-3379.

［31］ 侯峰，郑淑芳，秦晓静，等 .NF-κB 在大肠腺癌组织中的表达与大肠腺癌浸润及转移关系的研究［J］. 实用检验医师杂志，2011，3（1）：18-22.

［32］ 范婷婷，阮庆国，金艾顺 . 核因子 -κB 家族成员 c-Rel 在自身免疫病发病机制及治疗中的研究进展［J］. 国际免疫学杂志，2015，38（3）：261-265.

［33］ Chiba T，Inoko H，Kimura M，et al. et al. Role of nuclear IκBs in inflammation regulation［J］. Biomol Concepts，2013，4（2）：187-196.

［34］ Tian Y，Ma J，Wang W，et al. Resveratrol supplement inhibited the NF-κB inflammation pathway through activating AMPKα-SIRT1 pathway in mice with fatty liver［J］. Mol Cell Biochem. 2016，422（1-2）：75-84.

［35］ Kim HJ，Joe Y，Yu JK，et al. Carbon monoxide protects against hepatic ischemia/reperfusion injury by modulating the miR-34a/SIRT1 pathway［J］. Biochim Biophys Acta，2015，1852（7）：1550-1559.

［36］ Han J，Kaufman RJ. The role of ER stress in lipid metabolism and lipotoxicity［J］. J Lipid Res，2016，57（8）： 1329-1338.

［37］ Lake AD，Novak P，Hardwick RN，et al. The adaptive endoplasmic reticulum stress response to lipotoxicity in progressive human nonalcoholic fatty liver disease［J］. Toxicol Sci，2014，137（1）：26-35.

［38］ Jung TW，Lee KT，Lee MW，et al. SIRT1 attenuates palmitate-induced endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in HepG2 cells via induction of oxygen-regulated protein 150［J］. Biochem Biophys Res Commun，2012，422（2）：229-232.

［39］ Pantazi E，Folch-Puy E，Bejaoui M，et al. PPARα Agonist WY-14643 induces SIRT1 activity in rat fatty liver ischemia-reperfusion injury［J］. Biomed Res Int，2015，2015： 894679.

（收稿日期：2017-12-04）

林元邦，盛明薇，逯宁 .Sirt1 减轻脂肪肝供体缺血 / 再灌注损伤作用的研究进展［J/CD］. 实用器官移植电子杂志，2018，6（3）：240-242.