日皮会Ife : 100 ( 9 ), 947-951, 1990 (平２）

皮膚癌予防の目的でetretinateを使用した色素性乾皮症の１例

橋本

飯塚

夫

..J

松本

張

　　　　　　　　　　要　　旨

　知能低下，聴力障害などの神経症状が認められた色

素性乾皮症（ＸＰ）の16歳男予例を報告した．線組芽細

胞を用いた遺伝的相補性群の検討からは，本症患者は

Ｃ群に属する可能性が示唆された．現在まで６個の基

底細胞上皮腫（ＢＣＥ）の発生が組織学的に確認された

が,cancer prevention の目的でetretinateを投与し４

年間経過観察した結果，腫瘍の発生に対する本剤の抑

制効果については評価困難であったものの，腫瘍の増

大傾向が遅延するという印象が得られた.

　ＸＰにおけるレチノイドの発癌予防についてその問

題点と作用機序について文献的に考察した．

　　　　　　　　　　緒　　言

　今回著者らは神経症状を伴った色素性乾皮症（ＸＰ）

の１例を経験し，初診から10年間遮光を行いつつ，皮

膚癌発生の有無につき経過を観察した．

　特にcancer preventionの目的でetretinateを長期

投与したので，その効果を報告する．

　　　　　　　　　　症　　例

　患者：16歳男子．

　初診：昭和54年８月８日．

　主訴：顔面の黒褐色皮疹．

　家族歴：宗族内に同症はなく，両親に血縁関係はな

し≒

　現病歴：患児は昭和48年４月15日，体重3,500g,身

長50cm,正常分娩で稚内市で出生．周産期には異常は

なかったが，乳児期から戸外にっれだすと日光練露部

に紅斑，水庖が出現したという．この様な症状を繰り

返すうちに顔面に色索斑が多発してきたため，昭和54

年８月８日，６歳時に当科を初診．色素性乾皮症を疑

い以後外来において定期的に観察，昭和57年８月，９

歳時に右頬部に小腫瘍が出現したため，当科に１回目

　旭川医科大学皮膚科学教室（主任：飯塚　一教授）

＊京都大学放射線生物研究セソター

平成元年ｎ月30日受付，平成２年３月23日掲載決定

別刷請求先:（〒078）旭川市西神楽４線５号　旭川医

　大皮膚科学教室　橋本喜夫

光博

海龍＊

大熊

池永

憲崇

満生＊

の入院となり，切除術をうけた．昭和60年３爪11歳

時に鼻尖部および前額部に小咄瘍力川現，討･卜」の入

院となった．

　２回目入院時現症：顔面全体に半米粒人心での褐色

～黒色色素斑が多発散在し，頬部には軽度の毛網血管

拡張が認められた．鼻背には径８ｍｍドーム状，ケラト

アカソトーマ様外観の腫瘍,右前額部には径３ｍｍ黒色

扁平局面が認められ，これらの腫瘍はいずれも組織学

的に基底細胞上皮腫（ＢＣＥ）であった．眼球結膜には

充血，内眼角部には翼状片が認められた(Fig. 1).

　以後外来通院中著変はなかったが，昭和62年３月頃

からﾄﾞ顎部に黒色皮疹が出現，徐々に拡大してきたた

め，切除および精査を目的で７月27日当科に３回目の

Fig. 1　Clinicalfeatures of patient XPIAS at age

　11.

948 橋本　百人ほか

Fig. 2　Pathologic日ndings of blackish plaque showing tumor nests which consist

　of basalioma cells.

入院となった．

　３回目入院時現症：右下顎部に５×7mm, 5×5mm

の黒色類円形の局面が２個認められる.身長158cm,体

重48kgで体格ぱほぼ年齢相応．

　病理組織学的検査：右下顎部の黒色局面のＨＥ染

色では，腫瘍細胞は真皮上層から中層にかけて胞巣状

あるいは索状に増殖しており，胞巣を構成する細胞は

核の比較的大きないわゆるbasalioma cell で，胞巣内

にはタラニソ色素と思われる茶褐色の色素が多数認め

られた．胞巣辺縁のpalisadingおよび周囲の裂隙形成

が認められ, BCEと診断した(Fig. 2).もう１個の黒

色局面も組織学的にＢＣＥであった．

　血液一般，血清生化学的検査，尿検査：正常．最小

紅斑量（ＭＥＤ）測定（３回目入院時施行）：東芝･エー

ザイのデルマレイ装置(DMR-I東京）を用い，光源よ

り37cmの距離で‥胞者背部皮膚にUVB(FL-20SE 5

本）を照射（エーザイ多孔板使用）し，それぞれ24，

48, 72時間後に判定した結果，20秒（0.04J/ｃｍ２）照射

で24時間後に紅斑,水庖球形成され,ＵＶＢ最小紅斑量

の低下が証明されたが，異常遅延反応は指摘されな

かった．遅発性色素沈着は数カ月間持続して認められ

た．

　神経学的検査：錐体路，錐体外路とも神経学的異常

はないが，軽度の嘸下障害が認められたが，食道造影

で器質的異常は認められなかった．知能検査(Wise-

Ｒ）においてIQ40以下と，知能発達の遅延が認められ

た．

　頭部ＣＴでは軽度のcerebral atrophyと側脳室拡

大が認められたが，脳波所見では特に賢常に認められ

なかった．オージオグラムを用いた聴力検査の結果，

高音漸傾型の両側性感音性難聴が認められ，約60dB

の聴力損失があり, SISIテストでは4,000Hｚで両側

80％の内耳障害が認められた.聴性脳幹反応は未施行．

尺骨神経伝導速度は右59.7m/s,左63.4m/s (正常域

40～70）と特に遅延は認められなかった．

　眼科的検索：翼状片が認められた以外に，角膜，中

間透光体，眼底は正常．

　細胞学的検査：患児皮膚から採取した培養線組芽細

胞を用いて検索した結果は，下記のごとくである.

　（1）不定期ＤＮＡ合成（ＵＤＳ）：紫外線(UV, 254

nm）を20J/m2照射した後のＤＮＡ修復合成を常法1）に

従いオートラジオダラフィー法によるＵＤＳとして測

定した結果，患者由来細胞（ＸＰＩＡＳ）のＵＤＳは正常

細胞の約20％であった.

　（2）相補性テスト：患者由来細胞（ＸＰＩＡＳ）と各相

補性群標準細胞との融合細胞にＵＶを照射し，誘発さ

れるＵＤＳをオートラジオグラフィー法で検出した．

標準Ｃ群細胞(GM3176)およびＧ群細胞（ＸＰ２ＢＩ）

との相補性は常法l）通りに行ったが，標準Ａ群細胞

（XP350S）およびＦ群細胞（XP1010S）との実験は，

大きさの異なるラテックスビーズで標識した細胞を用

いること2）によって，異種２核細胞におけるＵＤＳだけ

を測定した．その結果をFig. 3に示したが‥脆者細胞

は標準Ｃ群細胞(GM3176)とは相補せず，標準Ａ群

16

細　胞　核　の

数

０

etretinateを使用した色素性乾皮症

０

　　　　　　　　　　　　　　　細胞核あたりの銀粒子数

　　　　　　　　　　Fig. 3　Complementation test of XPIAS

(a) XPIAS/XPIAS, (b) XP1AS/GM3176 (C), (c) XP1AS/XP2BI (G), (d)

XPIAS/XP350S（Ａ），（ｅ）ＸＰＩＡＳ/1010S（Ｆ）.

The distributions of the number of grains per nucleus shown in Figs（d）ａｎｄ（ｅ）

are those counted in heterodikaryons alone (see text in detail).

細胞CXP35OS),標準Ｆ群細胞(XPIOIOS),標準Ｇ

群細胞（ＸＰ２ＢＩ）とは相補性を示した．なお, XPIAS

は他のＡ群細胞（ＸＰ３０Ｓ）とも相補性を示した．

　治療及び経過：初診時から日本Ｒｏｃ社遮光クリー

ムのクレームエクラソトタール7A十Ｂ（現在15A十Ｂ）

を使用し，紫外線防御を指導した．２回目入院以後は

紫外線防御をより厳重とし，教室，自宅，自動車の窓

には東レＵＶ遮断ファルムを貼布，また眼にはNikon

のプラスチックレンズの眼鏡を装着するなどの手技を

実施させた．さらにcancer　preventionの目的で

etretinate 30mg/day内服を昭和60年４月16日から開

始,以後漸減し現在lOmg/dayで維持している.平成元

年７月現在まで,径１ｍｍ前後の小丘疹が時々出現はす

るがあまり増大傾向はなく，他方冷凍療法のみによっ

て消失する皮疹が認められるなど，皮膚腫瘍発生に関

しては比較的良好な経過が観察されている．

　　　　　　　　　　考　　按

　色素性乾皮症（ＸＰ）に対する根本的な治療がない現

在，皮胤　口唇，眼における発癌予防としての紫外線

防御が最も大切な手段となろう．しかし，そのために

は母親教育，家族全員の積極的協力，環境の整備など

が必要であり，厳格な光防御達成は容易なものではな

949

い．自験例ではすでに述べた各種の紫外線防御手段を

施行したが，さらに皮膚癌予防目的でetretinate内服

を比較的長期間試みた．すなわち，まず30mg/day(約

0.6mg/kg)で開始，口唇炎を強く訴えるため６ヵ月後

から漸減，以後投与継続に支障をきたすような重篤な

副作用は認められず，４年間投与を継続した．その結

果，本剤単独の予防効果については判定が困難である

ものの，投与前３年間にＢＣＥが４個出現したのに対

し,投与後４年間では２個の出現にとどまっている点，

また病歴上でのＢＣＥ発生から外科的切除までに要し

た期間は投与前で平均1.6ヵ月(ＢＣＥ ４個)，投与後で

平均５ヵ月(ＢＣＥ ２個)であった点などからむしろ腫

瘍の増大傾向が遅延する印象であった．また通常の冷

凍療法によって,組織学的には未確認ではあるもりの，

１ｍｍ位のＢＣＥ様丘疹がより容易に消退するように

なった点も観察された．

　レチノイドによる癌発生の予防に関しては，膀胱

癌3),騨癌'", nevoid basal cell carcinoma Ｓyndｒｏｍｅ５)，

actinic keratosis", XPの皮膚癌予防効果報告例718)な

どが散見される．最近Kraemerら9)は５例のＸＰ患者

に対し, isotretinoin (2mg/kg/day)を２年間投与し，

投与前２年，投与中止後１年という計５年間の観察を

950 橋本　喜夫ほか

行ったところ，投与中に63％の皮膚癌発生率減少がみ

られ，投与中止後発生率が上昇することを報告，低用

量(0.5mg/kg/day)での追試を施行中という．本用量

の点に関しては，一般に高用量(lmg/kg/day)を用い

た例7)8)が多いか，一方，低用量(0. 4mg/kg/day)でも

予防効果が認められたという報告1o)もあり，投与量の

設定については今後の検討が必要であろう．

　ＸＰにおける本剤の皮膚癌予防の作用機序は不明で

ある. Wattenberg'"は癌の化学予防剤を作用点の面か

ら以下の三群に分類している．すなわち，(Ａ)発癌物

質(complete carcinogen)に対して有効な物質，(Ｂ)

主として発癌のpromotionを抑制する物質(anti･

promoters), (C)発癌関連物質(initiaterとｐr・

moter)に暴露される直前に投与すると有効な物質と

いう三群で，さらに(Ａ)群につき前駆物質から完全な

発癌物質への転換を抑制するもの(A-I),標的細胞へ

の発癌物質の到達過程を遮断するもの(Ａ-Ｈ)，および

それらに続発して癌化する過程を抑制するもの(sup-

pressing agents :Ａ･ｍ)との三群に細区分している．

レチノイドはこの分類上，(Ａ-ｍ)，(Ｂ)，(Ｃ)いずれに

も属した化合物である点を考えると，その作用機序は

より複雑であろうと推測される.

　Kraemerら9)は臨床的に比較的短期間内で予防作用

が出現したことから, initiation, promotionではなく，

むしろprogressionにレチノイドが作用するのではな

いかとの推測を下している．一方，レチノイド(E-5166)

が放射線誘発性腫瘍形質発現に対し抑制効果があると

いう報告12)もあり，その作用機序を考える上で興味深

いものと思われる．も･つともレチノイド(retinoic

acid)自身はＸＰにおける紫外線誘発DNA excision

repairに対し直接影響を与えないと報告13)されてい

る.

　ＸＰにおける細胞レベルの知見に言及すると，現在

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　文

　Ｄ Chang HR, Ishizaki Ｋ, Sasaki MS, Toguchida

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　　　Kraft Ｒ, Toggenburg Ｈ, Vonbank Ｆ:　Preven-

Ａ～Ｈまでの８つの遺伝的相補性群とvariant型の存

在が知られている1慌本邦ではＡ群とvariantが多

く，欧米に多いＣ群が少ないことも特徴である15)16)と

いわれる．また一般にＡ,ＤおよびＧ群のＸＰ患者は

ＸＰに固有の神経症状を示す14)が，Ｃ群の患者には神

経症状が見られない14)17)のが通常であるといわれる．

自験例の場合，多くの神経症状が合併していたにもか

かわらず，各群標準細胞との融合細胞におけるUDS

の相補性テストの結果では,A,FおよびＧ群とは相補

性を示すものの,Ｃ群とは相補しない点が指摘された．

この点，自験例はＣ群である可能性が高いと考えられ

るものの，自験例の神経症状は欧米のＤ群の神経症

状14)に類似している点，Ｃ群細胞との相補性テストの

判定はＡ群細胞などの場合ほど容易ではなく慎重を

期する必要がある点14)18)さらに白験例細胞と標準Ｄ

群細胞との相補性テストが施行できなかった点，など

を考慮すれば，自験例をＣ群と断定することは現状で

は保留したい．仮にＣ群に属するとすれば，自験例は

知能低下などの神経症状を伴った稀なＣ群ＸＰであ

るといえよう．

　最後に自験例の神経症状についてであるが，

RobbinS19)は平均致死線量(ＤＯ値)の低下と神経症状

の関連性を重視し，逆にIchihashiら2o)はこれに合致

しない本邦ＸＰＤ群症例を報告している．自験例では

ＤＯ値が約0.55J/m2で本邦ＸＰＣ群およびＤ群に比べ

低値を示しており，神経症状との関連において興味が

もたれる．また自験例が仮にＤ群に属するとすると，

本邦ＸＰＤ群はいずれも神経症状が軽微であり21)こ

の点では自験例の神経症状は本邦ＸＰＤ群の典型でも

ない．また発癌年齢は９歳でかなり若く，この点はむ

しろＣ群に近いが，乳幼児期の遮光が不充分なために

ＢＣＥ発生に至ったとも考えられる．

献

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