放射線被ばくについての公開討論会 ～安全に暮らす …2011/06/22 ·...
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放射線被ばくについての公開討論会～安全に暮らすためのエビデンスと対策～
発がんのメカニズム
国立がん研究センター研究所
中釜 斉
大腸の多段階発がんメカニズム
Pino MS & Chung DC, 2010
正常上皮 異常な腺管早期の大腸腺腫
後期の大腸腺腫
浸潤性の大腸がん
ゲノムの不安定性 修復遺伝子の異常
多段階発がんモデル
遺伝子変異② 遺伝子変異③
遺伝子変異④遺伝子変異⑤
遺伝子変異①
多段階発がんモデル
遺伝子変異② 遺伝子変異③
遺伝子変異④遺伝子変異⑤
遺伝子変異①
多段階発がんモデル
遺伝子変異② 遺伝子変異③
遺伝子変異④遺伝子変異⑤
遺伝子変異①
Harvard Report on Cancer Prevention:
Cancer Causes & Control 7: 55-58 (1996)
O
NNO
N
4-(methylnitrosamino)-
1-(3-pyridyl)-1-butanone
(NNK)
N-nitrosonornicotine
(NNN)
N
NON
Benzo[a]pyrene
Benzene
NH2H2C
O
Acrylamide
CH2
O
AcroleinH2N
4-Aminobiphenyl
NH2
2-Aminonaphthalene
O
O
Formaldehyde
Acetaldehyde
Acrylonitrile
CNH2C
タバコ中に含まれる発がん物質
タバコには約3,000 の、タバコの煙には約4,000の化学物質が含まれる。そのうち、 50 以上の化合物に発がん性が示唆されている。
食品中などの様々な発がん物質
• 天然食品成分—ウレタンなど
• 食品加工(調理)中に生成する物質
アクリルアミド
ニトロサミン
ヘテロサイクリックアミン
芳香族炭化水素等
• カビ毒—アフラトキシンB1（AFB1）等
• 食品添加物
• その他
— 4-ニトロキノリン 1-オキシド
ジメチル二トロサミン
ベンゾ[a]ピレン
PhIP
AFB1
4-NQO（4-NQO）
O
O
PO
O
OH
Base
O
O
PO
O
O
OH
Base
O
O
PO
O
OH
NH
NN
N
O
NH
OH
HO
HO
O
O
PO
O
OH
Base
O
O
PO
O
O
OH
Base
O
O
PO
O
OH
N
NN
N
O
NH2
H3C
ＤＮＡ鎖中の塩基に対する付加体形成（DNAの傷）
傷の一部が修復されずに残る
ＤＮＡ（遺伝子）の変異
ＤＮＡ鎖・Ａ：Ｔ・Ｇ：Ｃ
がん
** がん遺伝子の活性化
* がん抑制遺伝子の不活化
CYP3A4
（酸化反応）
DNA
AFB1-N7-Gua
DNA付加体
AFB1-N7-Gua
① AP Site
②AFB1-FAPY
DNA付加体
カビ毒アフラトキシンＢ１（AFB1）によるDNAの傷
食品中のヘテロサイクリックアミン（PhIP）によるDNAの傷
Phase I/ N-hydroxylation
CYP1A2（酸化反応）
Phase II/ esterification
(N-acetyltransferase etc.)
PhIP N-hydroxy-PhIP
N-acetoxy-PhIPN2-(2’-deoxyguanosine-8-yl)-PhIP
(dG-C8-PhIP)
デオキシグアノシン（dＧ）
アフラトキシンB1（AFB1）による肝臓がん発生の用量曲線
85
50
10
10 100
腫瘍頻度（％
Log
scal
e）
飼料中のアフラトキシンB1濃度(ppb)
(Dashwood RH et al., 1989より改変）
<ニジマス>
ヘテロサイクリックアミンによる様々な傷害・病変の用量相関性
DNAの傷（付加体）変異原性(遺伝子の異常）
前がん病変（早期病変）
がん
用量（ppm) 【 mg/g 】
傷害
の程
度
(100 ng/g)(10 ng/g)
(Fukushima S, et al. 2004より改変）
ヘテロサイクリックアミンによる様々な傷害・病変の用量相関性
DNAの傷（付加体）変異原性(遺伝子の異常）
前がん病変（早期病変）
がん
用量（ppm) 【 mg/g 】
傷害
の程
度
(100 ng/g)(10 ng/g)
？？
(Fukushima S, et al. 2004より改変）
DNA
水分子
水イオン
－
電離
＋
＋活性酸素 (OH・)
細胞
放射線
放射線によるDNA傷害～直接作用と間接作用～
①
②
②間接的作用
細胞内の水分子の分解による活性酸素などを介したDNA塩基損傷と切断
①直接的作用放射線によるDNA切断
1.2
0.8
0.4
0
0
線量（mSv）
過剰相対リスク
0.06
0.04
0.02
0
0 20001000
線量（mSv）
過剰絶対リスク
a) 白血病 b) 固形腫瘍
白血病と固形腫瘍による死亡
Pierce et al, Radiat
Res 146, 1, 1996.から作成
20001000
（法医研・島田義也博士より資料提供）
1.2
0.8
0.4
0
0
線量（mSv）
過剰相対リスク
0.06
0.04
0.02
0
0 20001000
線量（mSv）
過剰絶対リスク
a) 白血病 b) 固形腫瘍
白血病と固形腫瘍による死亡
Pierce et al, Radiat
Res 146, 1, 1996.から作成
20001000
（法医研・島田義也博士より資料提供）
固形がんのリスク
200 400 600 800 10000
線量 (ミリシーベルト)
過剰相対リスク
（法医研・島田義也博士より資料提供）
人間の体は60兆個の細胞でできている
G
G
T
変異原物質
G
G
T
殆どの傷が修復される
一部の傷が修復されずに遺伝子変異を惹起する
DNA付加体、複製異常等のDNAの傷
X
傷害を受けた一部の細胞が最終的に“がん化”する（但し、DNAの傷の量とは必ずしも比例しない）
・低用量曝露による発がんメカニズムに関する未解決の問題・ＤＮＡの傷以外の細胞内環境の変化（蛋白質, RNA, 転写, 翻訳）・免疫学的な排除機構など、生体の“がん化抑制機構”の関与・ゲノム不安定性の獲得とそのメカニズム・腫瘍化した細胞と周囲の間質細胞（細胞外環境）との相互作用
【課題】
＜発がん（まとめ）＞
一細胞当たり一日数万か所以上の傷