células supressoras de origem mielóide
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Células Supressoras de Origem Mielóide (MDSC) como reguladoras do sistema imuneTRANSCRIPT
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CÉLULAS SUPRESSORAS DE ORIGEM MIELÓIDE Foram descritas primeiramente em pacientes com câncer. São células que contribuem para a regulação negativa da resposta imune durante câncer ou outras doenças
As características em comum a todas as MDSCs é sua origem mielóide, seu estado imaturo e grande habilidade de suprimir a resposta por células T
As MDSCs são uma população heterogênea de células que consistem em células mielóides progenitoras e células mielóides imaturas (IMCs)
• Condições fisiológicas: rapidamente se diferenciam em células maduras• Condições patológicas: expansão da população de células com efeito supressor
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ORIGEM E SUBGRUPOS DE MDSCSMDSCs não expressam marcadores de superfície celular que são específicos para monócitos, macrófagos ou células dendríticas
• mistura de células com morfologia de granulócitos e monócitos
Em camundongos as MDSCs são caracterizadas pela expressão de CD11b e GR1
• Anticorpos específicos para dois epítopos do GR1: LY6C e LY6G• Granulocíticos que tem fenótipo CD11b+ LY6G+ LY6Clow e monocíticos tem fenótipo
CD11b+ LY6G LY6Chi
Em humanos as MDSCs são definidas como células CD14 CD11b+• Expressam o marcador mielóide comum CD33 mas não expressam marcadores de
células mielóides e linfoides maduras
Outras moléculas também são usadas para identificar outros subgrupos de MDSCs como o CD80, CD115 e CD124
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Figure 1 | The origin of MDSCs.
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MDSCS EM SITUAÇÕES PATOLÓGICASAlém do câncer também regulam a resposta imune durante infecções bacterianas e parasitárias, inflamações agudas e crônicas, estresse traumático, sepse e transplante.
Infecções: Mycobacterium tuberculosis, Trypanosoma cruzi, Listeria monocytogenes, Leishmania major, Candida albicans, Porphyromonas gingivalis e helmintos.
Doenças autoimunes: encefalomielite autoimune experimental e uveoretinite autoimune experimental
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EXPANSÃO E ATIVAÇÃO DE MDSCSO primeiro grupo inclui fatores que são produzidos primeiramente por células tumorais que promovem a expansão
O segundo grupo de fatores são os produzidos principalmente por células T ativadas e células estromais tumorais que promovem a ativação
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Table 1 | Factors implicated in the expansion and activation of MDSCs in cancer
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MECANISMOS DE EXPANSÃO DE MDSCSOs fatores que induzem a expansão de MDSCs incluem: ciclo-oxigenase 2, prostaglandinas, fator de célula tronco, M-CSF, IL-6, GM-CSF e fator de crescimento vascular endotelial (VEGF)
• Ativam vias sinalizadoras que convergem para membros da família de proteínas JAK e em STAT3 (sinal trandutor e ativador de transcrição 3)
O STAT3 é o principal fator de transcrição que regula a expansão de MDSCs
O STAT3 também regula a expansão de MDSC por induzir a expressão de S100A8 e S100A9 (família S100 de proteína de ligação ao cálcio)
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MECANISMOS DE ATIVAÇÃO DE MDSCS
Fatores produzidos principalmente por células T ativadas e células estromais tumorais
• IFNγ, ligantes de TLR, IL-4, IL-13 e TGFβ
• Ativam diferentes vias sinalizadoras que envolvem STAT6, STAT1 e NF-κB
O bloqueio de IFNγ anula a supressão de células T mediada por MDSCs
STAT1 é o principal fator de transcrição que é ativado por sinalização mediada por IFNγ e está relacionada com a regulação de arginase1e iNOS expressas por MDSCs
Ativação da via de sinalização IL-4Rα por IL-4 induz a expressão de arginase 1
IL-4 e IL-13 regulam positivamente a atividade de arginase 1
Deficiência em STAT6 previne a sinalização da via IL-4Rα e bloqueia a produção de arginase 1 em MDSCs
A via IL-4Rα-STAT6 também está envolvida na indução de produção de TGFβ por MDSCs
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Figure 2 |Signalling pathways involved in the expansion of MDSCs
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MECANISMOS DA ATIVIDADE SUPRESSORA DE MDSCS
A atividade supressora da MDSC requer contato célula-célula, o que sugere que a função delas é dada por receptores de superfície ou pela liberação de mediadores solúveis de vida curta.
Os mecanismos são:• Arginase 1 e iNos• ROS• Peroxinitrito• Mecanismos de supressão específicos para cada subpopulação• Indução de células Treg
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ARGINASE 1 E INOS
L-arginina que serve de substrato para duas enzimas: iNOS e arginase 1
A escassez da L-arginina no microambiente leva a inibição de proliferação de células T
O NO suprime a função de células T por diversos mecanismos que envolvem a inibição de JAK3 e STAT5 nas células T, inibição do MHC de classe II e indução da apoptose
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ROS
A ligação de integrinas que são expressas na superfície de MDSCs contribuem para o aumento de produção de ROS
O envolvimento de ROS e NO na atividade supressora de MDSCs não é restrita a condições neoplásicas
A inibição da produção de ROS por MDSCs anulou o efeito supressor dessa células in vitro
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PEROXINITRITO
É um produto da reação de NO com ânion superóxido
Induz a nitração e nitrosilação dos aminoácidos cisteína, metionina, triptofano e tirosina
Altos níveis de peroxinitrito está associado com a progressão de tumor em diversos tipos de câncer
Inibir a atividade de iNOS e arginase 1 levou a diminuição da nitração de tirosina e restaurou a responsividade de células T a antígenos tumorais
O peroxinitrito faz a nitração da molécula CD8 presente em células T
• deixa a célula não responsiva a estímulos antígenos-específicos
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MECANISMOS DE SUPRESSÃO ESPECÍFICOS PARA CADA SUBGRUPO
Figure 3 | Suppressive mechanisms mediated by different subsets of MDSCs.
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INDUÇÃO DE CÉLULAS TREG
Recentemente foi descrito que MDSCs tem a habilidade de induzir células Treg in vivo através da produção de citocinas
Varia de tumor para tumor qual citocina liberada induz esse tipo celular
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EFEITOS TECIDO-ESPECÍFICOS DAS MDSCS Os fatores que que medeiam a função supressora de MDSCs (ROS, arginase1 e NO) podem inibir a proliferação de células T independente da especificidade delas
Entretanto, algumas evidências sugerem que em órgãos linfoides periféricos a imunossupressão mediada por MDSC é majoritariamente antígeno-específica
• Contato célula-célula estável e prolongado é necessário para ROS e peroxinitrito mediar seus efeitos em moléculas expressas na superfície de células T
• MDSCs conseguem pegar antígenos solúveis, processá-los e apresenta-los para células T
In vitro, o bloqueio da interação de MHC de classe I com células T anulam inibição de células T CD8 por MDSC
As MDSCs migram para o local do tumor, onde elas aumentam a expressão de arginase 1 e iNOS e regulam negativamente a produção de ROS ou rapidamente se diferenciam em macrófagos associados ao tumor (TAMs)
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Figure 4 | The mechanisms of MDSC-mediated immune suppression differ in peripheral lymphoid organs and at the site of a tumour.
• As TAMs produzem várias citocinas que suprimem células T de forma antígeno não específica• O mecanismo por qual as funções das MDSCs são reguladas dentro do tumor ainda não está claro
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ALVOS TERAPÊUTICOS DAS MDSCS
Como as MDSCs são um dos principais fatores imunossupressores em câncer e outras condições patológicas, diferentes estratégias terapêuticas que tem essa célula como alvo estão sendo exploradas.
As principais estratégias tem como objetivo:• Promover a diferenciação em célula mielóide madura• Inibir a expansão de MDSCs• Inibir a função das MDSCs• Eliminar MDSCs
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DIFERENCIAÇÃO EM CÉLULA MIELÓIDE MADURA
Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs
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INIBIÇÃO DA EXPANSÃO DE MDSCS
Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs
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INIBIÇÃO DA FUNÇÃO DAS MDSCS
Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs
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ELIMINAÇÃO DE MDSCS
Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs
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OBSERVAÇÕES FINAIS
Os papéis dos subgrupos de MDSC na supressão de células T e os mecanismos que são responsáveis pela inibição da diferenciação de células mielóides precisam ser melhor explicados.
O problema se a supressão de células T ocorrem de maneira antígeno-específica precisa ser esclarecida assim como os mecanismos que induzem a migração de MDSCs para os órgãos linfoides secundários
Fazer uma caracterização melhor da MDSC humana
MDSCs podem ser utilizadas para o tratamento de doenças autoimunes e transplantes já que inibem a resposta do sistema imune