Centre de Lutte contre le Cancer d'Auvergne

Clermont-Ferrand - France -

Centre Jean Perrin

Dosimétrie 3D chimique par IRM: Développement d’un

nouveau gel chimique.

V. Dedieu1, C. Stien2, P. Sharrock3, M. Fiallo3, V. Brumas3, C. Choron4,

V. Blaise4, J. Coulaud3, A. Machu4, J.M. Bordy2.

1Centre Jean Perrin, Service de Physique Médicale, Clermont-Ferrand / Clermont Université,

Université d’Auvergne, EA7283 CREaT, Clermont-Ferrand. 2Laboratoire LIST- Laboratoire National Henri Becquerel, CEA, Gif sur Yvette. 3Laboratoire de chimie (U50, SIMAD), Université Paul Sabatier, Toulouse. 4 Clermont Université, Université d’Auvergne, EA7283 CREaT, Clermont-Ferrand.

Projet de recherche EMRP-Euramet

Proposé dans le cadre de l’ EMRP « MeTrExtRT : Metrology

for Radiotherapy using Complex Radiation Fields »

coordonné par le CEA LIST

En collaboration avec:

Laboratoire national d'étalonnage (LNHB) du

commissariat à l'énergie atomique (CEA LIST)

Equipe d’acceuil (EA 7283) CreaT, Centre Jean Perrin

EMRP: European metrology research program

EURAMET: European Association of National Metrology Institutes

Projet de recherche AAP physique et cancer

Proposé dans le cadre de l’appel à projet physique et

cancer 2012 : projet de recherche dans le domaine

de la physique, des mathématiques ou des sciences

de l’ingénieur appliquées au cancer

En collaboration avec :

Laboratoire national d'étalonnage (LNHB) du

commissariat à l'énergie atomique (CEA LIST)

Equipe d’accueil (EA 7283) CREaT, Centre Jean Perrin

Laboratoire de chimie (U50, SIMAD), Université Paul

Sabatier, Toulouse.

Dosimétrie 3D chimique

Objectifs de la dosimétrie chimique 3D.

Principe de la dosimétrie chimique.

Méthodes de mesures.

Dosimétrie chimique 3D par IRM :

- Relation dose effet, méthodologie.

- Méthodes de mesures IRM:

précision, optimisation.

- Développement d’un nouveau gel chimique:

préparation, caractéristiques.

Perspectives.

Détecteurs conventionnels ne permettent que des mesures 1D (chambre d’ionisation, TLD

(détecteurs thermoluminescents), ...) ou 2D (films, matrices de détecteurs 2D ou pseudo 3D, ...)

Nécessité de développer une technique de dosimétrie 3D précise et rapide avec une résolution

élevée en dose et spatiale (mm)

Les nouvelles modalités de traitement en radiothérapie (irradiations en conditions

stéréotaxiques, modulation d’intensité (IRMT / VMAT) ) permettent (imposent):

Incertitudes géométriques et dosimétriques

(mini faisceaux, gradient de dose très élevé, mouvement de la cible,…)

Objectifs de la dosimétrie 3D chimique

Dosimétrie chimique 3D: Contrôle qualité global du plan de traitement dans les conditions

d’irradiation du patient quels que soit le rayonnement et le débit de dose utilisés

Dedieu, EPU SFPM, 2011.

• Irradiation très précise avec une augmentation de la dose au niveau des volumes cibles

• Diminution/contrôle de la dose aux organes à risques (OAR)

Pour réaliser une dosimétrie volumique, il faut disposer:

D’un gel dosimétrique radiosensible,

– avec les caractéristiques requises suivantes: équivalent tissu,

présentant au cours de l’irradiation une modification d’un paramètre

physico-chimique avec une relation effet-dose connue et reproductible,

de préférence linéaire.

– 2 types de gels, présentant les caractéristiques requises pour la

dosimétrie chimique, sont utilisés:

» Gels polymères.

» Gels chimiques.

D’une méthode adaptée pour la mesure du paramètre physico chimique en

fonction de la dose

Principe de la dosimétrie 3D chimique

Gels polymères:

Réticulation des monomères sous l’effet des radiations ionisantes:

Gels chimiques:

Principalement des gels ferreux obtenus en rigidifiant la solution de Fricke

(dosimètre de Fricke ou dosimètre basé sur le dosimètre de Fricke),

Oxydation des ions ferreux (Fe2+) en ions ferriques (F3+) sous irradiation:

Monomères Irradiation (D)

Polymères

Fricke, AJRRTNM, 1927.

Gore, Phys.Med.Biol, 1984

Maryanski et al, Med. Phys., 1996

Types de gels dosimétriques

)(Dfpolymères

)(3 DfFe Fe2+

Irradiation (D) Fe3+

Principales caractéristiques:

Gels ferreux Gels Polymères

Avantages:

• Faciles à préparer.

• Coût faible.

• Dosimétrie IRM T1 et T2.

• Absence de toxicité.

• Stables.

• Absence de diffusion.

• Sensibilité élevée en T2.

Inconvénients: • Diffusion : (2mm.h-1).

• Sensibilité plus faible en T2

• Préparation délicate.

• Coût élevé.

• Toxicité.

• Mise en œuvre délicate.

Appleby, Rad.Phys.Chem, 1988.

Shulz, Phys Med Biol, 1990.

Olsen, BJR 1994.

Maryanski, Med. Phys., 1996.

Oldham, Phys Med Biol, 1998.

Chu; Phys Med Biol, 2000.

Chu; Phys Med Biol, 2000.

Types de gels dosimétriques

Choix du gel Gel ferreux, mais:

Diffusion des ions ferriques après irradiation.

conduit à des erreurs dosimétriques.

Nécessité de rigidifier au moyen d’agents

gélifiants (diminution de la sensibilité).

Mesure optique du gel dosimétrique en fonction de la dose:

Nécessite un appareillage spécifique, généralement peu accessible aux

physiciens médicaux.

Mesure par IRM de la variation des vitesses de relaxation des protons

(Ri = 1/Ti, i = 1,2) du gel irradié en fonction de la dose:

Réalisable en routine sur les sites d’IRM clinique, généralement accessibles

aux physiciens médicaux.

Méthodes de mesure

marqueurs (Gd-DTPA/DOTA)

Gel de Fricke Gels d’étalonnage

(courbes réponse en dose)

Gel expérimental

(distributions de dose)

Lecteur de

densité optique

Oldham, Med Phys, 2001/2003/2008.

Gore, , Phys Med Biol, 1996.

Vandecasteele J, IFMBE Proceedings, 2008.

Koeva VI, Phys Med Biol, 2009.

Hilts, Med Phys, 2008

Dedieu, SFPM, 2000.

Relation effet-dose:

L’irradiation du gel dosimétrique provoque une augmentation de la

vitesse de relaxation (Ri = 1 / Ti,) selon une relation effet-dose linéaire

dans un domaine de dose de 0Gy à Dmax Gy, Dmax dépend de la nature

du gel:

Ri(s-1)

D(Gy)

Ri0

i

i = 1,2 correspond respectivement à la vitesse de relaxation

longitudinale et transversale.

Ri (s-1): Vitesse de relaxation du gel irradié à la the dose D (gray).

Ri0 (s-1): Vitesse de relaxation du gel non irradié,

(s-1 Gy-1) : sensibilité du gel.

Ri - Ri0 = D

Mesures par IRM

La dosimétrie R2 est généralement utilisée pour les 2 types de gel

La dose (D) est obtenue à partir de la mesure de la vitesse de relaxation

transversale R2 dans le gel irradié:

D = R2 - R2.0

a2

Précision sur la mesure de la dose:

De la relation effet-dose, on déduit l’incertitude sur la mesure de dose:

Pour limiter les erreurs sur la mesure de la dose et améliorer la résolution en

dose, il faut:

Minimiser les erreurs de mesure de R2 en optimisant les paramètres d’acquisition et

de séquence (RSB élevé).

Utiliser des doses d’irradiation élevées (D)

Utiliser un gel dosimétrique avec:

– Une sensibilité en R2 élevée ()

– Une valeur de R20 (vitesse de relaxation du gel non irradié) qui minimise les

erreurs sur la mesure de R2 (DR2/R2) par IRM

– Un coefficient de diffusion proche de 0

Dosimétrie 3D chimique par IRM.

22

202

22202

u

RR

uu

D

uD RR

Mesure de la vitesse de relaxation R2 par IRM (méthode classique) :

Imagerie IRM : les images des gels dosimétriques sont obtenues à partir d’une

séquence multi écho à 16 ou 32 échos à 1,5 T. (Philips/Siemens)

R2 est calculé par ajustement des courbes de décroissance du signal IRM mesuré

sur des régions d’intérêt (ROI) positionnées sur les différentes images IRM

obtenues aux différents échos (algorithme de minimisation du c2 fondé sur la

méthode de Levenberg-Marquard)

Mesure par IRM

Signal (UA)

n.TE (ms)

exp (-TE.R2) Exemple: Séquence multi écho à 16

échos

Matrice: 1282,

Temps de répétition: TR = 2500ms,

Temps d’écho: TE = 18ms,

Temps d’acquisition: 6 minutes.

R2 = 3s-1

Méthode

Préparation du gel

Irradiation du gel

IRM: Mesure de R2 (= 1/T2):

(Optimisation des paramètres de séquence et d’acquisition IRM)

Courbe de réponse en dose: R2 = f(D) (gels d’étalonnage)

• Calcul de la sensibilité 2

• Calcul et cartographie 3D de la dose

absorbée (gel expérimental)

Dose (%)

Aujourd’hui: dosimétrie chimique 3D non utilisée de manière opérationnelle

par les physiciens médicaux.

Objectifs du projet de recherche EMRP-Euramet

Développement d’un nouveau gel chimique:

facile à préparer (reproductibilité),

de haute sensibilité,

de réponse indépendante en énergie,

de faible diffusion,

Optimisation de la méthode de lecture par IRM (résolution)

Démonstration de faisabilité d’un service de traitement des

données à distance

Fournir une méthode simple, robuste et précise de validation 3D

expérimentale des distributions de dose calculées par les TPS.

Domaine de linéarité du gel

Etendue de la relation effet dose pour le nouveau gel chimique:

Irradiation des tubes en dose absorbée dans l’eau (Dw) au moyen d’un irradiateur

fortes doses (GammaCell: 12 sources Co-60 réparties de façon homogène autour

du point de mesure, 5000Gy.h-1 , 1,25 MV).

Augmentation de la réponse en IRM (R2) jusqu’à 80 Gy puis décroissance de la

réponse.

Domaine de linéarité du gel.

Etendue de la relation effet dose pour le nouveau gel chimique :

Irradiation des tubes en dose absorbée dans l’eau (Dw) au Saturne 43 (énergie : 6, 12 et 20

MV, champ : 10x10 cm²) et Novalis TX (énergie: 6MV/6MVSRS, champ : 15x15 cm² ).

Réponse « linéaire » du gel : [5 ; 60] Gy : conforme aux applications cliniques.

R2 – R20 = D R2 (s

-1) : Vitesse de relaxation transversaledu gel irradié à la the dose D (gray).

R20 (s-1) : Vitesse de relaxation transversale du gel non irradié,

(s-1 Gy-1) : sensibilité du gel.

Liés à la variation de la

concentration en oxygène

dissout

Nouvelle formulation du gel pour avoir un meilleur contrôle de la

concentration en oxygène.

Protocole de préparation du gel

Problèmes de reproductibilité de préparations des différents gels :

La sensibilité du gel est différente d’une préparation à l’autre :

1. Préparation d’un gel « concentré »

2. Fusion du gel « concentré »

4. Transfert du gel dans un fantôme dédié et gélification au froid (6 °C)

Protocole de préparation du gel

Nouvelle formulation du gel:

3. Addition d’eau (50%gel / 50%eau + solution de paramagnétique)

1

2

3

4

Protocole de préparation du gel

Optimisation du protocole de préparation du gel pour assurer la

reproductibilité de la fabrication du gel:

Gel prêt à l’emploi, conditionné dans une forme géométrique prédéfinie

(sphère ou cylindre):

Gel en kit:

(gel concentré + 2 solutions de dilution)

Permet de conditionner différentes

formes géométriques.

Préparation du gel

Evaluation de la reproductibilité: Protocole:

Préparation de 3 séries de tubes de gel à partir de 2 gels « concentrés »

Irradiation des tubes de gel au Co-60 (1,25 MV, champ : 10x10 cm²) dans

un fantôme d’eau (Dw = 6Gy)

Mesure du R2 par IRM Bloc de gel « concentré »

Gel « concentré » fondu et mélangé à l’eau

Gel transféré et gélifié dans tubes.

Préparation du gel

Evaluation de la reproductibilité:

Résultats : Méthode de préparation du gel reproductible:

Résultats indépendants de la méthode de préparation du gel.

Réponse du gel en fonction de l’énergie

Protocole: Irradiation des tubes de gel à différentes énergies :

Co-60 (référence) (1,25MeV, champ 10x10 cm²).

Saturne 43 (6MV, 12MV, 20 MV, champ : 10x10 cm²).

SEIFERT 320 kV Isovolt pour les énergies moyennes (qualité de faisceau : RQR10 et

CCRI180, champ 10x10 cm²).,

Gulmay 160V pour les basses énergies (qualité de faisceau : CCRI10, CCRI25, CCRI30,

CCRI50b, champ 4,5 cm).,

Dose de 20 Gy en termes de kerma dans l’air pour les basses et de dose absorbée

dans l’eau pour les photons de moyennes et hautes énergies.

Mesure du R2 par IRM (résolution 1,5 mm).

Pour les basses énergies, afin de s’affranchir des phénomènes d’atténuation dus aux

parois des tubes, les gels ont été préparés dans des fioles où une fenêtre a été

découpée :

Surface du gel = point de

référence du faisceau en

terme de kerma dans l’air =

position de la ROI IRM

Réponse du gel en fonction de l’énergie

Résultats: Pour les hautes énergies (énergies moyennes : 1,25 MeV - 7,28 MeV): sensibilité du gel

indépendante de l’énergie.

Pour les énergies basses et moyennes (énergies moyennes : 7,43 keV – 1250 keV) :

sous-sensibilité du gel quand l’énergie diminue.

Pour les basses énergies : diminution de la sensibilité du gel qui peut atteindre 15%

par rapport au Co-60 (avec d’autres dosimètres une variation de 40% pour les faibles énergies n’a

pas donné lieu à une différence visible sur la valeur de la dose par rapport aux CI).

60Co

énergie

Réponse du gel en fonction de l’énergie

Résultats:

Dépendance en énergie non significative

Valeurs des sensibilités : [10 ; 40 Gy]

Influence du débit de dose (DDD)

Protocole:

Même bloc de gel concentré utilisé pour la préparation des gels.

Doses utilisées pour déterminer la sensibilité du gel: Dw = 2, 5, 10, 20, 60 Gy

au Novalis TX (champ: 150 mm x 150 mm), à différents débits de dose:

– 1000 UM.min-1 , 6 MVSRS (référence)

– 100, 200, 600 UM.min-1 , 6MV

Mesure du R2 par IRM (résolution 1x1x1.5 mm3).

Calcul de 8 sensibilités réparties en 2 groupes :

A = 1000 UM.min-1 / B = autres DDD.

J J+1 J+2

200 UM.min-1

1000 UM.min-1

100 UM.min-1

1000 UM.min-1

200 UM.min-1 600 UM.min-1 &

1000 UM.min-1 1000 UM.min-1

Influence du débit de dose

Résultats: Pas d’influence du débit de dose sur les R2 donc sur la sensibilité du gel :

Statistiques sur les R2 de chaque groupe: n=40

•Test de Bartlett, H0 = homogénéité des variances; p-value=0,875

•Test ANOVA, H0 = pas d’influence du DDD sur les R2 donc sur la sensibilité du gel; Pr(>F) = 0,367

Moyenne 0,0626 s-1.Gy-1

Ecart-type ±2,75%

1min.1000 UM

DDD

0,94

0,96

0,98

1,00

1,02

1,04

0 200 400 600 800 1000 1200

DDD (UM/min)

Référence 1000 UM

autres DDD

La barre d’erreur correspond à l’écart-type

des 4 mesures pour DDD = 1000UM.min-1.

Etude de la diffusion

Protocole :

Irradiation d’un cylindre rempli de gel dosimétrique au

Co-60 (1,25 MeV, champ collimaté Ø 8 cm) en dose

absorbée dans l’eau (Dw ≈ 20Gy).

Mesure du R2 par IRM (résolution 0,5 mm) : Profil

obtenu par analyses IRM de la tranche dans le plan

transversal du faisceau durant les 5h suivant

l’irradiation. Profil R2 IRM

Irradiation du cylindre rempli de gel dosimétrique répétée

dans les mêmes conditions d’irradiations (60Co : 1,25 MeV,

champ collimaté Ø 8 cm, Dw ≈ 13 Gy).

Mesures de densité réalisées au moyen d’un scanner

optique (résolution 0,35 mm) : Profil obtenu par analyses

par scanner optique d’un film EBT3 positionné à l’endroit

où a été réalisée l’analyse IRM du gel.

Etude de la diffusion

5 heures après irradiation, aucune diffusion n’a été mise en évidence avec une

taille de voxel de 0,5 mm

Résultats :

-0,2

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

-80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100

03:38

04:04

04:46

Film

distance (mm)

R2,x/R2,x=0

Temps d’attente avant

analyse (h) FWHM (mm)

1:09 28,7

1:39 30,0

2:08 28,7

2:38 28,0

3:08 28,7

3:38 28,7

4:08 28,7

4:38 29,3

5:08 28,7

Dw ≈ 70Gy

taille du voxel: 0,5x0,5x0,5 mm3

Etude de la diffusion

5 heures après irradiation, aucune diffusion n’a été mise en évidence avec une

taille de voxel de 0,5 mm

2 x 2 cm2

Résultats:

La stabilité dans le temps après irradiation a été démontrée:

Etude de la diffusion

gel

dosimétrique)

Résultats :

Confirmés par une étude de la diffusion à court et moyen terme :

Irradiation des tubes de gel en dose absorbée dans l’eau (Dw : 40Gy) au Novalis TX

(champ: 60 mm x 60 mm), à 1000 UM.min-1 (6 MVSRS ).

Mesure du R2 par IRM (résolution 0.9 mm) : Profil obtenu par analyses IRM de la

tranche dans le plan transversal du faisceau durant les 3,5h suivant l’irradiation.

Diamètre du bécher = 14 cm

Champ d’irradiation

6*6 cm2

Etude de la diffusion

Résultats :

Confirmés par une étude de la diffusion à court et moyen terme :

Irradiation des tubes de gel en dose absorbée dans l’eau (Dw : 40Gy) au Novalis TX

(champ: 60*60mm), à 1000 UM.min-1 (6MVSRS ).

Mesure du R2 par IRM (résolution 0.9 mm) : Profil obtenu par analyses IRM de la

tranche dans le plan transversal du faisceau durant les 3h30 après irradiation.

Temps d’attente avant

analyse (min)

FWHM

(mm)

33 58,5

76 57,6

147 57,6

211 58,5

Moyenne FWHM (mm): 58,05

k = 2 (mm) : 0,8

Conclusions _ Perspectives

Développement d’un nouveau gel chimique de haute sensibilité facile à préparer:

• Haute sensibilité et faible diffusion: Ok

• Réponse linéaire du gel [2 ; 60] Gy: Ok

• Reproductibilité : Ok

Optimisation de la méthode de lecture par IRM:

• Résolution: OK

Réalisation du logiciel de traitement des données à distance: en cours

Tests en conditions statiques (faisceau simple:1cm-10cm, dose et débit de dose

variables) et dynamiques (irradiations en conditions stéréotaxiques)

Réalisation d’un tutoriel vidéo

Test global de dosimétrie 3D avec traitement des données à distance: début 2015.

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