C.E.R.A. alkalmazása renálisC.E.R.A. alkalmazása renálisanaemiában – a klinikai vizsgálatokanaemiában – a klinikai vizsgálatok

eredményeinek áttekintéseeredményeinek áttekintése

Dr. Ladányi ErzsébetDr. Ladányi Erzsébetorvos-igazgatóorvos-igazgató

FMC Miskolci Nefrológiai Központ FMC Miskolci Nefrológiai Központ

EEpoetinpoetinCERACERA

30.000 + 30.400 Da

~ 60.400 Da 30.400 Da

methoxy-polyethylene glycol polymer

CERA

CERA

CERA

foszforilációfoszforiláció

Gén aktivációGén aktiváció

Erythroid progenitor sejt proliferáció és apoptosis gátlásErythroid progenitor sejt proliferáció és apoptosis gátlás

T ½T ½ EPO receptor kötődés (50x)EPO receptor kötődés (50x)

FFarmaarmakkokinetiokinetikai különbségekkai különbségek

Macdougall IC. Curr Hemat Rep 2005;4:436-440

137

48,8

24,219,4

Korrekciós vizsgálatok Fenntartó vizsgálatok

DialízisIV

BA16736

1x/2hét

DialízsisIV/SC PFSBA17284

1x/2hét1x/4hét

1x/2hét

Epoetin3x/hét

DialízisIV

BA16739

1x/2hét1x/4hét

Epoetin3x-1x/hét

1x/2hét

DialízisIV

BA17283

Darbepoetin1x/hét; 1x/2hét

Epoetin3x-1x/hét

DialízisSC

BA16740

1x/2hét1x/4hét

Epoetin3x-1x/hét

1x/2hét

CKD†

SCBA16738

1x/2hét1x/4hét

Darbepoetin1x/hét

ARCTOSAMICUS MAXIMA PROTOS STRIATA RUBRA

C.E.R.A. III. fázisú klinikai vizsgálatokC.E.R.A. III. fázisú klinikai vizsgálatok

C.E.R.A.adagolási

gyakoriság

Komparátor adagolási

gyakoriság

† nem dializált CKD betegek

2004-2006. / 29 ország / 2400 összes / 1450 CERA beteg

Célkitűzések és elsődleges végpontokCélkitűzések és elsődleges végpontok

Célkitűzések:Korrekciós vizsgálatok

A havonta kétszer, IV vagy SC alkalmazott C.E.R.A. alkalmas az anémia korrekciójára

A C.E.R.A. biztonságossága és tolerálhatósága

Végpontok:Korrekciós vizsgálatok

Hb reagálási ráta a korrekciós és értékelési periódus alatt (a Hb ≥11 g/dL és ≥1 g/dL növekedése a kiindulási értékhez képest)

Átl. Hb változás a kiindulási és az értékelés között

Célkitűzések:Fenntartó vizsgálatok

Az 2x vagy 1x/hónap, IV vagy SC adott C.E.R.A. fenntartja a dializált betegek Hb-szintjét a 3x-1x/hét adagolt epoetinről vagy 1x/hét illetve 1x/2hét adott darbepoetin alfáról történt direkt konverzió után

A C.E.R.A. biztonságossága és tolerálhatósága

Végpontok:Fenntartó vizsgálatok

Átl. Hb változás a kiindulási és az értékelés között

Klinger et al. ASN 2006; Macdougall et al. ASN 2006; Levin et al. EDTA 2006; Sulowicz et al. EDTA 2006; Canaud et al. EDTA 2006; Spinowicz et al. ASN 2006

Bevonási és kizárási kritériumokBevonási és kizárási kritériumok

Fő bevonási kritériumok Felnőtt korú ( ≥18 év ) CKD

betegek ( 3 – 5 stádium)

Kiindulási Hb érték 8-11 g/dl Se ferritin ≥100 ng/mLvagy TSAT

≥20% vagy hypochrom VVT <10%

Fő bevonási kritériumok ≥12 hét óta rendszersen HD vagy

PD kezelést kapó felnőtt korú ( ≥18 év ) betegek

Stabil kiindulási Hb: 10.5-13.0 g/dl ≥8 hét óta változatlan epoetin alfa

v. beta v. darbepoetin alfa fenntartó kezelés

Se ferritin ≥100 ng/mL vagy TSAT ≥20% vagy hypochrom VVT <10%

Korrekciós vizsgálatokFő kizárási kritériumok ESA kezelés a megelőző 12 hétben VVT transzfúzió vagy GI vérzés a

megelőző 8 hétben

Fő kizárási kritériumok Súlyos betegség a megelőző 12

hétben VVT transzfúzió vagy GI vérzés a

megelőző 8 hétben CRP >30 mg/L Várható élettartam <12 hónap

Fenntartó vizsgálatok

Klinger et al. ASN 2006; Macdougall et al. ASN 2006; Levin et al. EDTA 2006 Sulowicz et al. EDTA 2006; Canaud et al. EDTA 2006; Spinowicz et al. ASN 2006

A C.E.R.A. kezelés A C.E.R.A. kezelés hatásosságát és biztonságát hatásosságát és biztonságát

igazoló eredményekigazoló eredmények

Korrekciós vizsgálatokKorrekciós vizsgálatok: : magas reagálási ráta a magas reagálási ráta a C.E.R.A. IV C.E.R.A. IV vagyvagy SC SC alkalmazásakor alkalmazásakor

Reagálás kritériuma: a kiinduláshoz képest ≥1 g/dL Hb emelkedés valamint Hb ≥11 g/dL a korrekció során VVT transzfúzió nélkül

Klinger et al. ASN 2006; Macdougall et al. ASN 2006

ITT populáció

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

ARCTOS

C.E.R.A. 1x/2hét (n=162)

Darbepoetin alfa 1x/hét (n=162)

Reagálási ráta (%)

93.8

97.5

99.3

92.1

96.3

98.6

Reagálási ráta (%)

C.E.R.A. 1x/2hét(n=135)

Epoetin 3x/hét(n=46)

AMICUS

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

87.7

93.3

96.9

79.2

91.3

97.6

EgyenletesEgyenletes ésés folyamatosfolyamatos Hb emelkedésHb emelkedés C.E.R.A. IV C.E.R.A. IV ésés SC SC adásakoradásakor

Klinger et al. ASN 2006; Macdougall et al. ASN 2006ITT populáció

Átl. (SD) Hb (g/dL)

BL 1 2 3 4 5 67

8

9

10

11

12

13

14

15

16

Finalvisit

Hóhét4 8 12 16 20 24

C.E.R.A. 1x/2hét SC (n=162)Darbepoetin alfa 1x/hét SC (n=162)

ARCTOS

HóHét

Átl. (SD) Hb (g/dL)

4 8 12 16 20 24Finalvisit

C.E.R.A. 1x/2hét IV (n=135)Epoetin 3x/hét IV (n=46)

AMICUS

BL 1 2 3 4 5 67

8

9

10

11

12

13

14

15

16

Korrekció: C.E.R.A. esetén Korrekció: C.E.R.A. esetén kevesebb betegben alakul ki kevesebb betegben alakul ki Hb >13 g/dHb >13 g/dll

Klinger et al. ASN 2006; Macdougall et al. ASN 2006ITT populációAdatok a vizsgálatok első 8 hetéből

AMICUS

Betegek (%)

C.E.R.A. IV Q2W Epoetin IV TIW0

10

20

30

40

P = 0.0953

8.2

17.4

ARCTOS

Betegek (%)

C.E.R.A. SC Q2W Darbepoetin alfa SC QW0

10

20

30

40

P < 0.0001

12.4

33.5

C.E.R.A. IV 1x/2hét Epoetin IV 3x/hét C.E.R.A. SC 1x/2hét Darbepoetin alfa SC 1x/hét (n=135) (n=46) (n=162) (n=162)

Fenntartó kezelésFenntartó kezelés: C.E.R.A. : C.E.R.A. más más ESA-kal azonos hatásosságúESA-kal azonos hatásosságú

P<0.0001 minden összehasonlításban PP betegek; Hasonló eredmény az ITT populációban is

Levin et al. EDTA 2006; Sulowicz et al. EDTA 2006 Canaud et al. EDTA 2006; Spinowitz et al. ASN 2006

-1.00 -0.75 -0.50 --0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

0.004

-0.215 0.223 C.E.R.A. 1x/2hét IV

-0.173 0.275

0.051

C.E.R.A. 1x/4hét IV

Non-inferiority határ:C.E.R.A. csoportok vs

komparátor

MAXIMA

A Hb kiindulási és értékelési periódosok között mért csoportonkénti átlagolt

különbsége a komparátorhoz képest (g/dL)

--1.00 --0.75 -0.50 --0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

Non-inferiority határ: C.E.R.A. csoportok vs

komparátor

0.141

-0.098 0.380 C.E.R.A. 1x/2hét SC

-0.262 0.217

-0.022 C.E.R.A. 1x/4hét

SC

PROTOS

A Hb kiindulási és értékelési periódosok között mért csoportonkénti átlagolt

különbsége a komparátorhoz képest (g/dL)

Sikeres átállításSikeres átállítás C.E.R.A. C.E.R.A.-ra-ra konzisztenskonzisztens Hb Hb stabilitássalstabilitással

MAXIMA vizsgálat: az értékelési periódusban a betegek >66%-a tartotta meg a kiindulási Hb ±1 g/dL szintjét

Levin EDTA 2006

Felette

Megtartott

Alatta

Epoetin3x-1x/hét IV

(n=226)

C.E.R.A.1x/2hét IV

(n=223)

C.E.R.A.1x/4hét IV

(n=224)

Betegek (%)

0

20

40

60

80

ITT populáció

C.E.R.A. IV C.E.R.A. IV ésés SC: SC: stabil ésstabil és folyamatos folyamatos Hb Hb kontrollkontroll

Sulowicz et al. EDTA 2006; Levin et al. EDTA 2006

ITT populáció

MAXIMA

BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 127

8

9

10

11

12

13

14

15

16

Final visit

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

C.E.R.A. 1x/2hét IV (n=223)C.E.R.A. 1x/4hét IV (n=224)Epoetin 3x-1x/hét IV (n=226)

Átl. (SD) Hb (g/dL)

Hó

Hét

Titrálás ÉrtékelésHosszú távú

biztonság

BL 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 127

8

9

10

11

12

13

14

15

16

Final visit

Átl. (SD) Hb (g/dL)

4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

C.E.R.A. 1x/2hét SC (n=190)C.E.R.A. 1x/4hét SC (n=191)Epoetin 3x-1x/hét SC (n=191)

Hó

Hét

PROTOS

Titrálás ÉrtékelésHosszú távú

biztonság

PROTOS és MAXIMA vizsgálatok: epoetin alfa vagy beta kezelés mellett stabil Hb-szintű betegek bevonásával

MAXIMA MAXIMA ésés PROTOS: PROTOS: a a C.E.R.A. C.E.R.A. valamennyi valamennyi dializált CKD betegben hatásosdializált CKD betegben hatásos

Kezelt csoportok

Valamennyi beteg

Hb stabilitás

A max. havonta 1x adagolt C.E.R.A. hatékonyan tartja meg a dializált CKD betegek Hb-szintjét, a betegek korától, nemétől és diabetes statusától függetlenül

Valamennyi Hb érték a protokol által meghatározott tartományban maradt

A betegek kora, neme, diabetes statusa hasonló volt a kezelt csoportokban

Ryckelynck et al. ASN 2006; Levin et al. ASN 2006

MAXIMA

Leggyakoribb AE-kC.E.R.A. 1x/4 hét IV

(n=220)Epoetin 3x-1x/hét IV

(n=225) Diarrhea 12% 13% Nasopharyngitis 18% 11% Hypertensio 13% 16% Arteriovenous graft thrombosis 12% 14% Felsőlégúti infekció 14% 11% Fejfájás 8% 11% Folyadék visszatartás 10% 8% Izomgörcs 9% 11%

PROTOS

Leggyakoribb AE-kC.E.R.A. 1x/4hét SC

(n=190)Epoetin 3x-1x/hét

SC(n=191)

Hypertensio 16% 13% Beadást követő hypotensio 15% 10% Nasopharyngitis 10% 9% Fejfájás 11% 10%

C.E.R.A.C.E.R.A.: : jó tolerálhatóságjó tolerálhatóságAz Az AEAE-k-k jellemzők a beteg csoportra és hasonlóak a rövidebb jellemzők a beteg csoportra és hasonlóak a rövidebb

hatású ESA-k esetén észleltekhezhatású ESA-k esetén észleltekhez

A MAXIMA és PROTOS vizsgálatokban ≥10% gyakorisággal jelzett AE-k Ryckelynck et al. ASN 2006; Levin et al. ASN 2006

AA C.E.R.A. C.E.R.A. hosszú félélet idejehosszú félélet ideje havonta 1x-i adagolást is lehetővé tesz havonta 1x-i adagolást is lehetővé tesz

1. Halstenson et al. 1991; 2. Macdougall et al. 1999;3. Dougherty et al. ASCO 2004; 4. Macdougall et al.

2006

Hatóanyag Betegek Átl. (± SE) T 1/2 (h) Adagolás frekvencia

IV SC

Epoetin alfa

Egészséges önkéntesek1

6.8 ± 0.6 19.4 ± 2.5 3x-1x/hét

Epoetin beta

Egészséges önkéntesek1

8.8 ± 0.5 24.2 ± 2.6 3x-1x/hét

Darbepoetin alfa

PD kezelt betegek2

25.3 ± 2.2 48.8 ± 5.2 1x/1-2hét

C.E.R.A. Egészséges önkéntesek3

133 ± 9.8 137 ± 21.9 Max. havi 1x

PD kezelt betegek4

134 ± 19 139 ± 20 Max. havi 1x

C.E.R.A.: C.E.R.A.: új osztályúj osztály az eritropoietikus hatású az eritropoietikus hatású gyógyszerek közöttgyógyszerek között

Új hatásmódA C.E.R.A. eltérő receptor kötődése és hosszú félélet ideje akár havonta 1x-i adagolást is lehetővé tesz

KonverzióSikeres direkt konverzió 3x-1x/hét epoetinről és 1x/1-2hét darbepoetin alfáról havonta 1x-i C.E.R.A. alkalmazásra

Hb kontroll Hosszútávú és stabil Hb kontroll havi 1x-i C.E.R.A. adagolással

Anémia korrekcióHavi 2x-i adagolásban is hatékonyEgyenletes és folyamatos Hb növekedésKevesebb beteg lépi túl a javasolt Hb célértéket

GazdaságosságA ritkább adagolási frekvencia és stabil Hb-szint jobb eü. forrás gazdálkodást és potenciális egészség nyereséget jelenthet

BiztonságC.E.R.A. a kezelt betegcsoport biztonságossági profiljának megfelelően és más ESA-khoz hasonlóan jól tolerálható

Köszönöm a megtisztelő figyelmet !Köszönöm a megtisztelő figyelmet !