BIODISPONIBILIDADE E INTERFERÊNCIA DE FATORES PRODUTIVOS E TECNOLÓGICOS

BiodisponibilidadeIndica a velocidade e a extensão de absorção de

um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir

de sua curva concentração/tempo na circulação

sistêmica ou sua excreção na urina (BRASIL, 2003).

absorção

perfil farmacocinético do fármaco

1945: primeira publicação do conceito de

disponibilidade biológica.

década de 60: progresso das técnicas analíticas

para análise das amostras biológicas.

Expansão da indústria farmacêutica de medicamentos

genéricos para sólidos orais

Depende

Medicamento de referência: é o medicamento inovador

registrado no órgão federal responsável pela vigilância

sanitária e comercializado no país, cuja eficácia, segurança e

qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão

federal competente por ocasião de registro; cuja

biodisponibilidade foi determinada durante o desenvolvimento

do produto e que teve sua eficácia e segurança comprovada

por meio de ensaios clínicos, antes da obtenção do registro

para comercialização.

Medicamento genérico: é o medicamento similar a um

produto de referência ou inovador, que se pretende ser com

este intercambiável, geralmente produzido após a expiração

ou renúncia da proteção patentária ou de outros direitos de

exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança e

qualidade, e designado pela DCB (Denominação Comum

Brasileira) ou, na sua ausência, pela DCI (Denominação

Comum Internacional) (BRASIL, Lei n 9.787, 1999). Não deve

apresentar diferenças significativas em relação à

biodisponibilidade quando comparado à um de referência.

Maioria dos estudos de biodisponibilidade aplicada a

fármacos em F.F. sólidas.

Fármaco na corrente circulatória ou

outros fluidos biológicos ou tecidos.

F.F. Sólida Partículas menores

DesintegraçãoDesagregação(desintegração 2a fase)

Granulados ou agregados

Fármaco em solução ou dissolvido

Dissolução (maior)

Dissolução (maior)

Dissolução (menor)

ABSORÇÃO

FATORES QUE PODEM ALTERAR A BIODISPONIBILIDADE

ExcipientesDiluentes – fornecem o requerido volume da F.F.

solúveis: lactose, sacarose, manitol, etc...

insolúveis: celulose microcristalina e amidos

mistos

DesintegrantesAtuam por três processos:

- inchando em contato com a água

- reagindo com a água ou HCl do estômago

- liberando gases – dissolvem-se na água - canalículos

Aglutinantes – fornecem uma consistência adequada à

F.F. e reduzem o volume

Se opõem à desintegração.

Ex: açúcares, amidos, gomas

Lubrificantes – asseguram um completo enchimento da

matriz e evitam aderência dos pós – uniformidade de

peso

Ex: talco, estearato de magnésio, carbowax, etc...

Na maioria são insolúveis em água - hidrofóbicos

Estearato de magnésio:

área interfacial fármaco-solvente, molhabilidade

Alternativa: tensoativos

Cadeia de hidrocarbonetos (8 a 12 átomos)

Mecanismo de molhabilidade e solubilização micelar

Fármaco:

Propriedades físico-químicasSolubilidadefármaco básico meio ácido (estômago) salfármaco ácido meio básico (intestino) sal

Tamanho das Partículas área superficial ...... velocidade de dissolução

Estado cristalinoforma cristalina < Energia livre ....... mais estávelforma amorfa dissolve-se mais rapidamente

Forma de salSais mais solúveis que os ácidos ou bases livres

Hidrataçãoanidrahidratada

Lipo ou Hidrossolubilidade

pH e pKa

Processo Produtivo:Método de granulação

Via seca - fármacos higroscópicos

Via úmida - demoram mais para desintegrar

GranulometriaVelocidade de dissolução inversamente proporcional ao

tamanho dos grânulos

Modo de incorporação dos excipientesInício do processo - Fase interna

Momento da compressão - Fase externa

Ex: amido adicionado internamente - aglutinante e desagregante

externamente – desintegrante

Força de compressão Força aplicada x dureza do comprimido

Formulações idênticas -- diferente biodisponibilidade

Revestimento

Indivíduo:tempo de esvaziamento gástrico

tempo de trânsito intestinal

patologias

conteúdo gástrico

pH gastrintestinal

metabolismo do fármaco

CURVA DE CONCENTRAÇÃO – TEMPO

Pico de concentração máxima – Cmáx

pode ser expressa como g/100mL, g/mL ou mg/100mL

Tempo no qual ocorre o pico de concentração máxima – Tmáx

Área sob a curva de concentração sangüínea x Tempo (ASC) – quantidade total de F absorvida

Fig 2: Curva de concentração sérica – tempo, mostrando a elevação máxima de concentração, o tempo de concentração máxima e a área abaixo da curva. (Ansel, 6a ed)

Dose x Cmáx

Fig 3: Curva de concentração sérica-tempo mostrando diferentes alturas máximas de concentração para quantidades iguais do fármaco em duas formulações distintas, depois de administração por via oral. (Asel, 6a ed)

Fig 4: Curva de concentração sérica-tempo, mostrando o pico de concentração, os tempos nos quais o pico ocorre, os tempos para atingir a concentração mínima efetiva (CME) e as áreas sob a curva para quantidades iguais de fármaco em duas formulações distintas, depois de administração por visa oral. (Ansel, 6a ed).

Mudanças na velocidade de absorção do fármaco resultam em alterações dos valores de Cmáx e Tmáx.

Quando a velocidade diminui, a Cmáx diminui e Tmáx ocorre depois.

Se as doses forem iguais e completamente absorvidas, a ASC para cada um deles é a mesma.

ÁREA SOB A CURVA

Pode ser medida matematicamente, por uma técnica conhecida como regra dos trapezóides.

É expressa em quantidade de fármaco/volume de líquido x tempo (g/mL x horas; g/100 x horas, etc.)

ASC total = soma das áreas de cada trapezóide

½ (Cn1 + Cn)(tn - tn-1)

onde: Cn – concentração do fármaco em plasma ou soro sanguíneotn – tempo

Determinação da ASC usando a regra dos trapezóides para os seguintes dados de concentração plasmática do fármaco e

tempo:

Amostra (n)

Tempo (h) Concentração Plasmática

(mg/mL)

ASC(mg/mL x h)

1 0 02 0,5 13 1 114 1,5 285 2 306 3 217 4 178 6 99 8 410 10 211 12 112 18 0

ASC total: ____

FRAÇÃO F (ou biodisponibilidade)

F = (ASC)oral / (ASC)intravenosa

Biodisponibilidade Absoluta

Compara ASC de um medicamento de administração oral com um medicamento de administração intravenosa.

Biodisponibilidade Relativa

Compara ASC de medicamentos de diferentes vias de administração menos via intravenosa ou mesma via de administração, mas com alteração de fabricante, formulação etc.

Os dados sobre a biodisponibilidade são usados para determinar:

Quantidade ou proporção absorvida do fármaco;

Velocidade em que foi absorvido;

Duração de sua presença no organismo;

Relação entre as concentrações sanguíneas, a eficácia

clínica e a toxicidade do fármaco.

Durante o desenvolvimento:

comparar diferentes formulações

comparar biodisponibilidade em diferentes lotes

comparar a biodisponibilidade em formas farmacêuticas

diferentes ou,

mesma forma farmacêutica produzida por diferentes

fabricantes.

Esses estudos são exigidos para:

lançamento de um produto novo

lançamento de um medicamento genérico

Bioequivalência

Comparação de biodisponibilidades de diferentes formulações ou lotes do mesmo produto farmacêutico.

Pode-se suprimir estudos de biodisponibiliodade quando:

administração intravenosa

administrado por inalação

solução oral – não contém material inativo que afete a

absorção

preparação para aplicação tópica – Efeito Terapêutico local

F.F. sólida oral sem absorção