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CH 6. Stéréoisomérie Activité optique
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CH 6. Stéréoisomérie Activité optique 1. Isomérie : rappels
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Isoméries de fonction ou de position
CH3OCH3 CH3CH2OH
Br
BrCH3
OH
CH3
OH
et et
etet
et
Isomérie liée à la connectivité
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Equilibre conformationnel : (entre formes interconvertibles d'une même molécule)
Stéréoisomérie géométrique (!!!!! Isomères non interconvertibles !!!!)
!!!!! La mésomérie n'est pas une isomérie!!!!
Alcane Décalé anti Décalé gauche
Cyclohexane (Interconversion de la chaise)
CH3
HHCH3
H H
H
HH3CCH3
H H
Alcènes cis et trans Cycloalcanes cis et trans
X
Y
XY
Y
X X
Y
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CH 6. Stéréoisomérie Activité optique 1. Isomérie : rappels
2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie
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L'image miroir
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!! Les deux objets ne sont pas superposables !!!!
Objet asymétrique
: Objet asymétrique
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Objet chiral (χειρ = main) : existe sous deux formes distinctes qui ont entre elles une relation d'images miroirs.
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Objet chiral (χειρ = main) : existe sous deux formes distinctes qui ont entre elles une relation d'images miroirs.
Les deux formes étant distinctes, il y a deux individus "énantiomères" ou "antipodes".
La main gauche et la main droite sont des énantiomères
!! Main droite et main gauche ne sont pas superposables !!!!
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Au niveau moléculaire, il est essentiel de localiser les plans de symétrie pour définir si une molécule est achirale ou chirale:
Ex 1 : ETHANE
H
HHH
H
H H
H
HH
H H
Achiral
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Ex 2: CYCLOPROPANE
H
H
H
H
H
H
Achiral
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Ex 3 : DICHLOROETHYLENE
CIS TRANS
Achiral
H
Cl
H
Cl
Cl
H
H
Cl
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Objet achiral Objet unique
Cl
Ex 4 : CHLOROCYCLOHEXANE
Cl Cl
Cl
: Objet achiral (C6H11Cl)
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Objet achiral Objet unique
Ex 5 : BROMOCHLOROMETHANE
C
H
HCl
BrC
H
HClBr
: Objet achiral (CH2BrCl) – 1
: Objet achiral (CH2BrCl) – 2
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Ex 6 :BROMOFLUOROCHLOROMETHANE
Du point de vue des propriétés: Quelle distinction possible?
Chimie totalement identique ?
* = centre chiral
C
H
FClBr
* C
H
FCl
Br*
*CHFClBr
2 énantiomères (2 antipodes) : Objet chiral (CHBrClF)
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Condition de chiralité : Un objet qui présente un plan ou un centre desymétrie n'est pas chiral.
Objets chiraux Deux énantiomères
Ex 7 : 1,3-DICHLORO-4-METHYLCYCLOHEXANE Cl
CH3
Cl Cl
CH3
Cl
CH3Cl
Cl
ClH3C
Cl
(3 centres chiraux)
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CH 6. Stéréoisomérie Activité optique 1. Isomérie : rappels
2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie
3. Lumière et polarisation
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Axe de propagation
Plans d�oscillation
Longueur d�onde
Lumière polarisée
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Plans d�oscillation
Lumière polarisée Lumière naturelle
Polariseur
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Substance chirale
Lumière polarisée
Lumière polarisée et déviée
Une molécule chirale dévie le plan de polarisation de la lumière polarisée: elle possède un "pouvoir rotatoire". La molécule est caractérisée par l'angle de déviation.
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Un énantiomère dévie le plan de polarisation dans une direction. Son antipode dévie ce plan dans le sens inverse et de la même valeur
Déviation
Le produit est Dextrogyre +n° d
Lévogyre -n° l
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Pouvoir rotatoire spécifique: α = angle observé en degrés l = longueur de solution traversée en dm c = concentration de substance en g/ml
αα
λ
t
l c=.
α est mesuré avec une lumière polarisée de longueur d'onde λ à une température T déterminée (habituellement 20°C).
λ correspond à la raie D d'une lampe au sodium soit λ = 589,3 nm.
Convention Index Merck: l'angle est multilié par 100 et c est la concentration en g/100 ml
[ ]c.100l
tD
αα =
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CH 6. Stéréoisomérie Activité optique 1. Isomérie : rappels
2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie
3. Lumière et polarisation
4. Enantiomères et racémique
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Pour qu'un composé puisse avoir un "pouvoir rotatoire", il faut qu'il possède un centre chiral, par exemple, un carbone substitué par 4 groupements différents. On parle alors de carbone asymétrique. Lorsque ceci est le cas, il peut y avoir, entre deux formes qui sont "images-miroir non superposables" une relation énantiomérique.
Br
CH2Cl
Br
ClCH2
* *
3-bromo 3-chlorométhylcyclopentèneEnantiomères du
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!!!! Lors d'une réaction, l'attaque d'un centre par deux faces équivalentes peut donner un mélange racémique :
50%
50%
X
C
X
ADB
X
A CD
B
C
X
ADB
: Formation mélange racémique
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Ex 1 : En préparant du 2-bromobutane par bromation du butane, on obtient un mélange 50/50 des deux énantiomères: ce mélange est appelé racémique et n'a pas de pouvoir rotatoire (compensation d et l) :
50%
50% C
Br
H3CCH2CH3H
C
Br
CH3CH2CH3H
Br.
+
+.
Br
Br2
Br2
CH3 CCH2CH3
H.
CH3CH2CH2CH3 Br. CH3CHCH2CH3.
HBr+ +
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Ex 2: Attaque d'un nucléophile sur un carbocation :
50%
50%
CH3 CCH2CH3
H+
C
Cl
H3CCH2CH3H
C
Cl
CH3CH2CH3H
Cl-
-Cl
+ CH3CHCH2CH3+CH2 CHCH2CH3 H
+
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CH 6. Stéréoisomérie Activité optique 1. Isomérie : rappels
2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie
3. Lumière et polarisation
4. Enantiomères et racémique
5. Configurations et conventions
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Pour déterminer la configuration absolue d'une molécule : diffraction des R.X. Le problème posé : définir la configuration d'un énantiomère de manière absolue. L e s é n a n t i o m è r e s s o n t d e s s t é r é o i s o m è r e s configurationnels non interconvertibles. Ils se diférencient par l'ordre d'enroulement des substituants autour du centre chiral.
La première question concerne l�écriture qui doit représenter les molécules de manière fiable.
Toutes les représentations classiques peuvent être utilisées : perspective cavalière, projection de Newman etc..
De nouvelles représentations seront aussi utilisées comme la projection de Fischer, pour les sucres et les acides aminés.
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Quelle que soit la représentation utilisée, pour passer d�un énantiomère à l�autre, il faut échanger deux substituants.
Echanger trois substituants ne modifie pas la configuration absolue.
Br Cl
FBr
Cl
: CHBrClF – Echange de 2 substituants
: CHBrClF – Echange De 3 substituants
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La convention de CAHN-INGOLD-PRELOG
- On donne aux groupes un ordre de préséance: (1→2→3→4)
C
1
23 4
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La convention de CAHN-INGOLD-PRELOG
- On observe le centre chiral du côté opposé au dernier groupe (4)
C
1
23 4
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La convention de CAHN-INGOLD-PRELOG
- Si les trois premiers groupes se présentent dans un enroulement: horlogique (clockwise)
centre R
R
R C
1
23 4
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La convention de CAHN-INGOLD-PRELOG
- Si les trois premiers groupes se présentent dans un enroulement: antihorlogique (counterclockwise)
centre S
S
S C
1
234
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La convention CAHN-INGOLD-PRELOG :
- On donne aux groupes un ordre de préséance:
(1→2→3→4) - On observe le centre chiral du côté opposé au dernier groupe (4) - Si les trois premiers groupes se présentent dans un enroulement: horlogique (clockwise)
centre R - Si les trois premiers groupes se présentent dans un enroulement: antihorlogique (counterclockwise)
centre S
R
S C
1
234
C
1
23 4
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Les règles de priorité: 1) Les atomes attachés au centre chiral sont classés par ordre décroissant de numéro atomique :
I > Br > Cl > O > N > C > H
2) Lorsque deux substituants identiques sont présents, on prend en compte les numéros atomiques des atomes suivants les plus proches :
3) Un lien double (ou triple) est considéré comme deux (ou trois) liens simples :
CCCC
CCCH
CCHH
CHHH
> > >
CHCC
CH
C= C
CCC
=C C
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: (R)-CHBrClF (Cahn)
: (S)-CHBrClF (Cahn)
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Ex 1 : Acide lactique (-) :
Ex 2 : 2-Bromobutane
R
R CH3C
HOH
COOH
1
2
34
.
.
CHO
CH3H
COOH2
13
4
CH3C
CH2CH3H
Br1
23
4
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Ex 3 : 1-Chloro 1-phényléthane:
!! Rien ne permet de prédire le signe du pouvoir rotatoire (+ ou -) au départ de la
configuration absolue !!
S C
H3CClH
1
2
3 4
*CHClCH3
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CH 6. Stéréoisomérie Activité optique 1. Isomérie : rappels
2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie
3. Lumière et polarisation
4. Enantiomères et racémique
5. Configurations et conventions
6. Composés ayant plus d’un centre chiral
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1,2-dichloro-1-fluoro-2-bromoéthane
* *CHClF CHBrCl
2 centres chiraux =
4 possibilités
R S R S
R S S R
ClH
HCl
Br
F
R
S R
S
Cl H
H Cl
Br
F
RSSR
Enantiomères
S
S
R
R
Cl H
Cl H
Br
F
ClH
ClH
Br
F
RRSS
Enantiomères
: Diastéréoisomères
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RR et SS RS et SR
ENANTIOMERES
RR et RS RR et SR SS et RS SS et SR DIASTEREOISOMERES
Individus chimiquement dissemblables.
!!!! Séparables chimiquement !!!!
Non séparables par les méthodes chimiques conventionnelles.
Images miroirs
STEREOISOMERES : 2 catégories
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3 stéréoisomères seulement
plan de symétrie dans le RS
1,2-dibromo-1,2-dichloroéthane
* *CHBrCl CHBrClR S R S
R S S R
S
S
R
R
ClH
HCl
Br
Br
HCl
ClH
Br
Br
R
R S
S HCl
HCl
Br
Br
ClH
ClH
Br
Br
RRSS
énantiomères
SR RSachiraux
identiques composé MESO
optiquement inactif
: Diastéréoisomères et composés méso
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Composés ayant plus d’un centre chiral
2n stéréoisomères
Sauf en cas de symétrie ou contrainte particulière, un composé comptant n centres chiraux comptera
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CH 6. Stéréoisomérie Activité optique 1. Isomérie : rappels
2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie
3. Lumière et polarisation
4. Enantiomères et racémique
5. Configurations et conventions
6. Composés ayant plus d’un centre chiral
7. Dédoublement d'un racémique
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Comment séparer deux énantiomères?
La chimie classique conduit à des mélanges racémiques (50/50) qu'il faut séparer : on parle de
résolution ou dédoublement du mélange racémique.
Pour séparer deux énantiomères, il faut faire réagir le racémique avec un coréactif chiral.
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Mélange racémique
Coréactif chiral
Diastéréoisomères dissemblables
séparables chimiquement
RS R+ R R
S R
R R
S RS +
R + R
R
Le principe de la résolution
Deux énantiomères ne peuvent être distingués que par leur pouvoir rotatoire. Les propriétés chimiques sont identiques, sauf vis-à-vis d'autres molécules chirales.
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L'enzyme est une molécule chirale qui fait la distinction entre les deux acides lactiques. Ceci est largement répandu dans le monde biologique : un médicament comme l'adrénaline n'est actif que sous sa forme (-). Les molécules du monde biologique sont CHIRALES.
[ ] °−=° 3.325Dα [ ] °+=° 3.325
Dα
Acide lactique racémique
CH3C
HOH
COOH
CCH3
HHO
COOH
(-) (+)
Fus° : 53°C Fus° : 53°C
acide pyruvique
Enzyme (déshydrogénase)
CH3COCOOHC
H3CHOH
COOH
(-)
: Enzyme et mélange racémique
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H2N COOH
H2N HO
*
(S) goût amer
H2N COOH
H NH2O
*
(R) goût sucré
Asparagine
O*
(S) parfum cumin
O*
(R) parfum menthe
Carvone
Chloramphénicol O2N
OHNHCOCHCl2
OH
* * (S,S) antibactérien (R,R) inactif
Une molécule chirale aura des effets biologiques différents en fonction de sa stéréoisomérie.
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Un exemple tragique:la thalidomide.
Thalidomide N
N
OOH
O
O*(R) sédatif (S) tératogène
(responsable de malformations fœtales)
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Purifier la thalidomide?
Pas si simple
Enzyme du foie
Thalidomide R
Thalidomide S !!!!!!
Condamner la thalidomide ?
Son action : le produit (ou ses métabolites) bloque l’angiogénèse (vascularisation) d’où son effet tératogène
Le blocage de l’angiogénèse : effet anticancéreux??
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Essais prometteurs sur le traitement de myélomes (1999)
Effet anti-inflammatoire et… traitement efficace contre la lèpre
Propriétés renforçant l’immunité
Etudes de molécules analogues à la thalidomide, sans effet tératogène
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CH 6. Stéréoisomérie Activité optique 1. Isomérie : rappels
2. Objets chiraux et achiraux: énantiomérie
3. Lumière et polarisation
4. Enantiomères et racémique
5. Configurations et conventions
6. Composés ayant plus d’un centre chiral
7. Dédoublement d'un racémique
8. Convention E-Z : stéréoisomérie des alcènes
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La nomenclature CIS et TRANS ne suffit pas toujours pour définir la stéréoisomérie des alcènes.
H
Cl
F
CIS TRANS
CH3
H
H3C
H
H
Cl
Cl
H
?????
Les alcènes cis et trans sont des stéréoisomères géométriques qui appartiennent au groupe des diastéréoisomères
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On applique les règles de priorité de Cahn-Ingold-Prelog, sur chaque carbone du double lien, aux groupements liés à la liaison doubles. Si les deux groupes qui ont préséance sont: - du même côté de la double liaison, l'isomère est Z (zuzammen = ensemble). - de part et d'autre du lien double, l'isomère est E (entgegen = opposé).
CIS TRANS(Z) (E)
CH3
H
H3C
H
H
Cl
Cl
H
1
2(Z)
1
2
Br
Cl
F
H1
2
(E)
1
2
H
Cl
F