chcrohn de cerca - espacios salud investiga · infliximab y ec • tumor necrosis ... por ficha...
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C h dCrohn de cerca
Investigación en la Enfermedad Inflamatoria IntestinalInflamatoria Intestinal.
Avances y perspectivasy p p
Dr Guillermo AlcaínH. Virgen de la Victoria.MálagaMálaga
Burrill Bernard Crohn
Infla(C
DSurgery
Stricturege am
matory
DA
I, CD
EFistula/abscess
ve d
amag
1884 1983 y activityEIS, C
RP)
Stricture
Dig
esti 1884 –1983
y
Diseaset
Diagnosis Earlydi
Pre-clinical Clinical
onset disease
Pariente B, et al. Inflamm Bowel Dis 2010, Nov 28 (Epub ahead of print)
Colitis Ulcerosant
es
100%
90%Colectomía
aje
de p
acie
n 80%
70%
60%
50%
Actividad dela enfermedad
Porc
enta 50%
40%
30%
20%Remisión
la enfermedad
20%
10%
0%0 2 4 6 24222018161412108
• Aproximadamente
Años después del diagnóstico
– 20% de los pacientes se someterán a una colectomía en 10 años– 30% en 25 años
Langholz E et al. Gastroenterology 1994; 107:3-11.
Langholz E, et al. Gastroenterology 1994; 107:3-11
TABACOTABACO
RecurrenciaRecurrencia OR, 95%(CI)OR, 95%(CI)
clínicaclínica 1.46 (1.1 1.46 (1.1 –– 1.8)1.8)Cottone, Gastroenterology 1994;106:643-648
endoscópicaendoscópica 2.2 (1.2 2.2 (1.2 –– 3.8)3.8)
QuirúrgicaQuirúrgica 2 (1.22 (1.2 –– 2.3)2.3)
PRIMERAOPCION QuirúrgicaQuirúrgica 2 (1.2 2 (1.2 2.3)2.3)
Cosnes et al. Gastroenterology 2001;120:1093-99.
TERAPEUTICA
TC enterografíaRNM enterografíaTC-enterografía RNM-enterografía
Joel G. Gastroenterology Volume 140, Issue 6 2011 1795 - 1806.e7
PET-TCPET TC• Captación de 18-FDG (18-fluoro-desoxiglucosa)Captación de 18 FDG (18-fluoro-desoxiglucosa)
• Identifica actividad metabólica i t d (i fl ió )incrementada (inflamación)
• + TC = localización espacial de la TC localización espacial de la inflamaciónP it tifi l i fl ió• Permite cuantificar la inflamación
• Inconvenientes:– Radiación y coste
1970-1990 1990-2010 2010 - ….
Fib d i Vid d i C d iFibroendoscopia VideoendoscopiaCápsula endoscopia
CromoendoscopiaFiltros digitales
técnica uso ileon colon
Estudio extral.
Ventajas Riesgos /limitaciones
Tránsito /enteroclisis
+++ + - - disponibilidad Radiación
Ileocolonoscopia +++ + +++ - BiopsiasLesiones mucosas
Perforciónsedación
+ cromoendoscopia + + ++++ - Despistaje displasia
Perforaciónsedación
cápsula ++ +++ + - comodidad impactación
Ecografía +++ ++ ++ ++ inocuidad Explorador dependiente
Enterografía - TC ++ +++ ++ +++ Gran resolución
radiación
Enterografía - RNM ++ +++ + +++ Ausencia de di ió
Resolución i lradiación espacial
¿ Qué ocurre en la EII ?¿ Qué ocurre en la EII ?
Factores inmunes
Inflamación inespecífica
FactoresDaño tisular
Factoresgenéticos
microbiota
Restitución y reparación
microbiotamicrobiota
1014 bacterias = cien billones
proteínas
= cien billones
500 especies500 especies
inflamacióninfección tolerancia inflamacióninfección tolerancia
Sistemainmune
microbiotamicrobiotaEvidencias clínicas La derivación fecal previene la recurrencia
Evidencias inmunológicas
Mejoría con antibióticos
Defectos en la barrera mucosaDisminución de péptidos antimicrobianos
Evidencias microbiológicas
Disminución de péptidos antimicrobianos
Mayor concentración de bacterias mucolíticasg yy de bacterias intraepitelialesDisminución de la diversidad bacteriana
Evidencias genéticas Genes que afectan a la destrucción de bacteriasy secreción de péptidos (NOD2, ATG16L1, IRGM)y p p ( , , )
Enteropatógenos en la EIIEnteropatógenos en la EII• Mycobacterium avium subspecies• Yersinia enterocolíticaYersinia enterocolítica• Listeria y Campylobacter
POSTULADOS DE KOCHPOSTULADOS DE KOCH
Robert Koch
E coli adhesivo-adherente (AIEC)
- Alta prevalencia: 36% vs 6%- Se adhiere a los enterocitos en EC- induce secreción de citoquinasq
TNF-α- Forma células multinucleadas gigantes
Evidencias genéticasEvidencias genéticas• Mayor riesgo entre parientes (X10)Mayor riesgo entre parientes (X10)• Mayor incidencia en comunidades endogámicas
(Ashkenazies)(Ashkenazies)• Mayor concordancia entre gemelos
Crohn Colitis Ulcerosa
monozigotos 30.3% 15.4%
dizigotos 3.6% 3.9%
Tipos de estudios genéticosTipos de estudios genéticos1976-85 1996 2005
pacientes + familiares Casos-controles
Genes candidatosHLA-II
Clonado posicionalIBD1 c16
GWAS(Genome Wide Asociation Studies)
Mapeo de regiones de alto riesgo100 loci
activación de linfocitosit icitoquinas
barrera epitelial
Tissue Antigens. 2012 Jul;80(1):61-4. doi: 10.1111/j.1399-0039.2012.01861.x. Epub 2012 Mar 19.Lack of association of ACP1 gene with inflammatory bowel disease: a case-control study.T l M M ti JE Gó G í M C d ñ C R d i L Ni t A Al i G C t I Ló N t MATeruel M, Martin JE, Gómez-García M, Cardeña C, Rodrigo L, Nieto A, Alcain G, Cueto I, López-Nevot MA, Martin J.
Hum Immunol. 2011 Oct;72(10):969-72. Epub 2011 Jun 17.Analysis of the influence of two CD24 genetic variants in Crohn's disease and ulcerative colitisAnalysis of the influence of two CD24 genetic variants in Crohn s disease and ulcerative colitis.Diaz-Gallo LM, Medrano LM, Gómez-García M, Cardeña C, Rodrigo L, Mendoza JL, Taxonera C, Nieto A, Alcain G, Cueto I, López-Nevot MA, Urcelay E, Martin J.
Inflamm Bowel Dis. 2011 Nov;17(11):2287-94. doi: 10.1002/ibd.21630. Epub 2011 Feb 1.; ( ) pDifferential association of two PTPN22 coding variants with Crohn's disease and ulcerative colitis.Diaz-Gallo LM, Espino-Paisán L, Fransen K, Gómez-García M, van Sommeren S, Cardeña C, Rodrigo L, Mendoza JL, Taxonera C, Nieto A, Alcain G, Cueto I, López-Nevot MA, Bottini N, Barclay ML, Crusius JB, van Bodegraven AA, Wijmenga C, Ponsioen CY, Gearry RB, Roberts RL, Weersma RK, Urcelay E, g , j g , , y , , , y ,Merriman TR, Alizadeh BZ, Martin J.
PLoS One. 2010 Jul 12;5(7):e11520.CD40: novel association with Crohn's disease and replication in multiple sclerosis susceptibility.Blanco-Kelly F, Matesanz F, Alcina A, Teruel M, Díaz-Gallo LM, Gómez-García M, López-Nevot MA, Rodrigo L, Nieto A, Cardeña C, Alcain G, Díaz-Rubio M, de la Concha EG, Fernandez O, Arroyo R, Martín J, Urcelay E.Hum Immunol. 2010 May;71(5):515-9. Epub 2010 Mar 7.STAT4 gene influences genetic predisposition to ulcerative colitis but not Crohn's disease in the Spanish population: a replication study.Diaz-Gallo LM, Palomino-Morales RJ, Gómez-García M, Cardeña C, Rodrigo L, Nieto A, Alcain G, Cueto I, López-Nevot MA, Martin J.
Figure 1 Therapeutic targets for IBDFigure 1 Therapeutic targets for IBD
Melmed, G. Y. & Targan, S. R. (2010) Future biologic targets for IBD: potentials and pitfallsNat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. doi:10.1038/nrgastro.2009.218
“Ya que la EII es un proceso que engloba numerososmediadores, sólo los fármacos que afecten a lamediadores, sólo los fármacos que afecten a lamayoría tendrán la posibilidad de probar beneficio.Los fármacos que afectan sólo a un mediador tienenLos fármacos que afectan sólo a un mediador tienenpocas probabilidades de ser beneficiosos”
R h il i D G 1992 33 1301 2Rachmilewitz D. Gut, 1992:33:1301-2.
Infliximab y EC• Tumor necrosis factor antiboody treatment in Crohn´s disease.
Dreks B et al Lancet 1993;342:173 174
y
Dreks B et al. Lancet 1993;342:173-174
• Treatment of Crohn´s disease with anti-tunor necrosis factor chimeric monoclonal (cA2).VVan Dullemen et al. Gastroenterology 1995;109:129-135.
1ª Murinos 2ª Quiméricos 3ª humanizados Completamente humano1ª Murinos 2ª Quiméricos 3ª humanizados Completamente humano
100% Prot murinas
25% Prot murinas
5–10% Prot murinas
Humano(Sin proteínas murinas)
INFLIXIMAB. Remisión y respuestaINFLIXIMAB. Remisión y respuesta
Targan SR et al. N Engl J Med 1997;337:1029-1035.Targan SR et al. N Engl J Med 1997;337:1029-1035.
Necesidades de hospitalización y p ycirugía
HOSPITALIZACION CIRUGIA
Lichtenstein et al. Gastroenterology 2008;128:862-65.
Estrategias de tratamientoEstrategias de tratamiento
Cirugía1º TERAPIAS BIOLOGICAS
Anti-TNF2º AZA / 6-MP MTX
AZA/6-MP MTX3º CORTICOIDES
4º CIRUGIAPrednisona
Budesonida
4º CIRUGIA
5-ASA Antibióticos
Obj ti d l t t i tObjetivos del tratamiento
• AntiguosR t lí i
• Actuales y FuturosR d ió d i• Respuesta clínica y
remisión• Reducción de ingresos• Reducción de cirugía
• Evitar brotes• Reducción de
• Mejoría de calidad de vida
corticoides • Curación mucosa
Inmunogenicidad
• Reacciones infusionales agudas y de hipersensibilidad tardía
• Pérdida de respuesta y retirada de tratamiento
Pérdida de respuesta a IFX
Nº estudios: 16
N pacientes/estudio: 36 – 547
Pérdida de respuesta13.1 % pacientes-año
Tº medio de pérdida de respuesta9.5 – 16 m
P. Gisbert et al. Am J Gastroenterol 2009;104:760-767.
Seguridad de un fármacoSeguridad de un fármaco
• Efectos adversos ..... • en relación con su eficacia ....• … y con las alternativas de las que
disponemosdisponemos
Seguridad del fármacog
RIESGO DE INFECCIONES RIESGO DE LINFOMASRIESGO DE INFECCIONES RIESGO DE LINFOMAS
OR 95% (CI)
Uno de los tres 2.9 (1.5-5.3)fármacos
( )
Dos de los tres 14.5 (4.9-43)fármacos
Edad >50 /<25 3 (1.2-7.2) 8 casos asociados a tiopurinas
Toruner et al.Gastroenterology 2008;134:929-936.
Corken et al.J Pediatr Gastroenterol Hepatol 2007;44:265.
Modelo analítico de decisión
• 2 cohortes de 100,000 pacientes durante un añoun año
• IFX frente a tratamiento standard• Resultados:
– 12216 más pacientes en remisión12216 más pacientes en remisión– 4255 menos intervenciones quirúrgicas– 33 menos fallecimientos por brotes– 33 menos fallecimientos por brotes– 201 más linfomas (2/1000)
249 más fallecimientos por Infliximab (4/1000)– 249 más fallecimientos por Infliximab (4/1000)Siegel et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2006;4:1017-1024.
Costes del Tratamiento con BiológicosCostes del Tratamiento con Biológicos
• Tratamiento en pacientes con EC naive a biológicos
Coste paciente/año
Por ficha técnica Práctica clínica
Infliximab 16336 euros 17765 eurosInfliximab 16336 euros 17765 euros
Adalimumab 14476 euros 20216 euros
Casellas F., Barreiro M., Bastida G., et al.. Gut 2008; 57 (suppl II): A 249
EC - RetiradaEC Retirada de
biológicos
≤ 3 factores riesgo de recaída al año 5% (0 5% 29%)
Louis et al , Gastroenterology 2012;142:63-70
≤ 3 factores ------- riesgo de recaída al año 5% (0,5%-29%)
Table1 | The IBD biologicpipeline.Dozens of compounds are in various stages of clinical investigationfor the treatment of Crohn’s disease, ulcerative colitis, orboth.Informationobtainedfromwww.clinicaltrials.gov,accessedAugust2009. Phase Intervention Status Sponsor Target MechanismofAction
L t l ti tiUC I AG011 Recruiting GlaxoSmithKline Lactococcus lactis-secretingIL10 regulatoryTcellmodulationCD I antiIL12(J695) completed NIAID IL12 antiIL12CD I C326 Recruiting Avidia IL6 antiIL6CD I PDA001 Recruiting Celgene Corporation placenta-derived cells Pluripotent immunomodulationUC I PF-00547659 completed Pfizer MAdCAM Inhibitor of leukocyte traffickingUC I rontalizumab Recruiting Genentech β7 InhibitorofleukocytetraffickingCD I stemcelltransplanation Recruiting MiltenyiBiotec;DukeUniversity stemcell transplanation Pluripotent immunomodulationCD I ZP1848 Recruiting Zealand Pharma glucagon-like-peptide(GLP)-2agonist epithelial cell growth factorCD I ZP1848 Recruiting Zealand Pharma agonist epithelial cell growth factorUC I/II GI-270384X Terminated GlaxoSmithKline ICAM1 InhibitorofleukocytetraffickingCD I/II ITF2387 Terminated Italfarmaco histone HistoneinhibitorCD I/II NI0401 completed NovImmuneSA CD3 inhibitorofTcellactivationCD I/II TNF-Kinoid Recruiting Neovacs tumornecrosis factor-alpha anti-TNFCD II ABT-874 Recruiting Abbott p40subunit of IL12/23receptor inhibitorofTcellactivationUC II AEB071 Suspended Novartis proteinkinase C inhibitor of T cell activationCD II AIN457 Recruiting Novartis IL17 inhibitor of T cell activationCD II ALX 0600 Active,notrecruiting NPS Pharmaceuticals glucagon-like-peptide(GLP)-2agonist Enhances intestinal repairCD II ALX-0600 recruiting NPS Pharmaceuticals agonist Enhances intestinal repairCD II apilimodmesylate Completed SyntaPharmaceuticals,Corp. antiIL12/p40 (oral) inhibitor of T cell activationUC II basiliximab completed Cerimon Pharmaceuticals CD25subunit of IL2 receptor inhibitor of T cell activationBoth II ccx282b completed Chemocentryx chemokinereceptor-9(CCR9) InhibitorofleukocytetraffickingTeva Pharmaceutical
CD II Copaxone Recruiting Industries glatirimeracetate immunemodulationCD II CP690-550 Recruiting Pfizer JAK3 inhibitorofTcellactivationCD II CP461 completed OSIPharmaceuticals PDEinhibitor PDEinhibitor
UC II daclizumab completed FacetBiotech IL2receptor inhibitorofTcellactivationCD II Fontalizumab completed PDLBioPharma interferon-gamma inhibitorofTcellactivationUC II IFNb Recruiting Biogen Idec, EMD Serono interferon b agonist interferon BCD II lenalidomide completed CelgeneCorporation retinoicacidreceptor(RAR)alpha/betaagonist retinoicacidreceptor(RAR)alpha/betaagonistCD II Rebif Terminated EMD Serono interferon b agonist interferon b1 agonistboth II rhIL11 completed Wyeth recombinant IL11 regulatory T cell modulationCD II sargramostim Terminated Bayer growthfactor ImmunestimulationUC II SB656933 Recruiting GlaxoSmithKline chemokinereceptor-2antagonist InhibitorofleukocytetraffickingCD II sc12267 Recruiting 4SC AG pyrimidinesynthesisantagonist inhibitor of pyrimidine synthesisCD II sc12267 Recruiting 4SC AG antagonist inhibitor of pyrimidine synthesisCD II teduglutide(ALX0600) completed NPS Pharmaceuticals glucagon-like-peptide(GLP)-2agonist Enhances intestinal repairCD II tetomilast Terminated OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd. inhibitorofphosphodiesterase-e4both II visiluzimab completed PDLBioPharma antiCD3 Tcellactivationrecombinant insulinlikeCD II/III Increlex Recruiting Tercica growthfactor epithelialcellgrowthfactorCD II/III semapimod(CNI-1493) completed CytokinePharmaSciences inhibitsmacrophageactivation inhibitsmacrophageactivationCD II/III ustekinumab(CNTO1275) Recruiting Centocor, Inc. p40subunitofIL12/23receptor inhibitor of T cell activationb h III b Active,noti i B i l M S ibb CD28 i hibi f T ll i iboth III abatacept recruiting Bristol-Myers Squibb CD28 inhibitor of T cell activationboth III alicaforsen completed IsisPharmaceuticals ICAM1 InhibitorofleukocytetraffickingCD III autologousstemcelltransplantation Recruiting EuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation;Broad Foundation Pluripotent immunomodulationUC III golimumab(CNTO-148) Recruiting Centocor, Inc. inhibitor of TNFα inhibitor of TNFα
CD III prochymal Active, notrecruiting Osiris Therapeutics mesenchymal stem cells Pluripotent immunomodulationboth III vedolizumab(MLN0002) Recruiting MilleniumPharmaceuticals, Inc. α4β7 Inhibitor of leukocyte trafficking
Factores que influyen en la no q ydemostración de eficacia
• Diseño inadecuado y selección inapropiada de los objetivos del estudioinapropiada de los objetivos del estudio
• Alta tasa de respuesta a placebof• Efectos secundarios tardíos
• Heterogeneidad de pacientes
Nuevos objetivos específicosj pen poblaciones homogéneas
Dianas futuras (o presentes)Dianas futuras (o presentes)
Plevy and Targan. Gastroenterology 2011;140:1838–1846
Pero sin olvidar ….Pero sin olvidar ….
Impacto en la calidad de ida• Impacto en la calidad de vida• Relación médico-pacientep