chemioterapia antitumorale. progressione ipotetica di cellule da normali a maligne
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CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE
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PROGRESSIONE IPOTETICA DI CELLULE DA NORMALI A MALIGNE
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CINETICA DELLA CRESCITA TUMORALE
I principali fattori che determinano la velocità di crescita di un tumore sono:
la vicinanza ai vasi sanguigni
la disponibilità di ossigeno
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PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA ANTITUMORALE
I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero costante, di cellule (LOG CELL KILL)
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FRACTIONAL (LOG) CELL KILL HYPOTHESIS:
Una data concentrazione di farmaco, applicata per un periodo di tempo definito, uccide una frazione costante della popolazione cellulare, indipendentemente dal numero assoluto di cellule
I risultati del trattamento sono una funzione diretta
(a) della dose di farmaco somministrata
(b) del numero e della frequenza di ripetizione dei trattamenti
(c) delle dimensioni del tumore all’inizio del trattamento
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PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA ANTITUMORALE
I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero costante, di cellule
La citotossicità è proporzionale all’esposizione totale al farmaco
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PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA ANTITUMORALE
I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero costante, di cellule
La citotossicità è proporzionale all’esposizione totale al farmaco
Le cellule possono manifestare diversa vulnerabilità ai farmaci citotossici a seconda della fase del ciclo cellulare
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PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA ANTITUMORALE
I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero costante, di cellule
La citotossicità è proporzionale all’esposizione totale al farmaco
Le cellule possono manifestare diversa vulnerabilità ai farmaci citotossici a seconda della fase del ciclo cellulare
I farmaci citotossici rallentano la progressione delle cellule nel ciclo cellulare
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PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA ANTITUMORALE
I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero costante, di cellule
La citotossicità è proporzionale all’esposizione totale al farmaco
Le cellule possono manifestare diversa vulnerabilità ai farmaci citotossici a seconda della fase del ciclo cellulare
I farmaci citotossici rallentano la progressione delle cellule nel ciclo cellulare
La citotossicità dei farmaci non è selettiva verso le cellule tumorali
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MTDMAXIMUM TOLERATED DOSE
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Gli effetti tossici COMUNI alla maggior parte dei chemioterapici antitumorali riguardano i tessuti in attiva proliferazione, e perciò:
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MIDOLLO OSSEO EMOPOIETICO
IMMUNOSOPPRESSIONE
INFEZIONI
TROMBOCITOPENIA
EMORRAGIE
ANEMIA
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STRATEGIE PER AUMENTARE LA MTD
Trapianto autologo di cellule staminaliTrasfusione (di sangue completo o di piastrine)Utilizzo di fattori di crescita quali:
G-CSF(FILGRASTIM)
GM-CSF(MOLGRAMOSTIM)
Eritropoietina(EPOIETINA)
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MUCOSA DEL TRATTO GASTRO-INTESTINALE
DIARREA ULCERAZIONI
EMORRAGIEDETERIORAMENTODELLE
CONDIZIONI GENERALI
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CUTEE
BULBI PILIFERI
ALOPECIA
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CELLULE GERMINALI
AZOOSPERMIA AMENORREA
(STERILITÀ)
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EFFETTI TOSSICI DEI FARMACI ANTINEOPLASTICI
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STRATEGIE PER AUMENTARE LA MTD
ANTIEMETICIAntagonisti del recettore 5HT3 (ONDANSETRON)Antagonisti dei recettori dopaminergici D2
(METOCLOPRAMIDE)Antagonisti del recettore peptidergico NK1
(APREPITANT)Agonisti del recettore cannabinoide CB1 (nabilone,
dronabinolo)OLANZAPINAGABAPENTINA
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IPOTESI DI GOLDIE E COLMAN:
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ABC TRANSPORTERS
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STRUTTURA DELLA P-GLICOPROTEINA
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SUBSTRATI DELLA P-gpAntraciclineTassaniEpipodofillotossineAlcaloidi della VincaMitoxantroneActinomicina D
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INIBITORI DELLA P-gpI generazione
VerapamilChinidinaChininaCiclosporina A
II generazioneValspodarBiricodar
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PROBLEMI LEGATI ALL’USO DI INIBITORI DI I GENERAZIONE
Scarsa affinità per P-gp
TOSSICITÀ INACCETTABILE
A B
INTERAZIONIFARMACOCINETICHE
IMPREVEDIBILI
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PROBLEMI LEGATI ALL’USO DEGLI INIBITORI DI II GENERAZIONE
Substrati per CYP3A4
A B
INTERAZIONIFARMACOCINETICHE
IMPREVEDIBILI
Scarsa selettività per P-gp vs. MRP1
TOSSICITÀ CHEMIOTERAPICI
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INIBITORI DELLA P-gpIII generazione
TariquidarZosuquidar
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GSH (GLUTATIONE)
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H - C - CH2 - CH2 - C - NH - C - C - NH - CH2
NH2
COOH H
SH
CH2COOH
GLUTATHIONE, GSHGLUTATHIONE, GSH((- GLUTAMYL- GLUTAMYL CYSTEINYL- CYSTEINYL-GLYCINE)GLYCINE)
O O
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RUOLO DEI MECCANISMI GLUTATIONE-DIPENDENTI NELLA RESISTENZA AI FARMACI
ANTITUMORALI
GSH
ATTIVITÀ GST
CONIUGAZIONE DI FARMACI
ELIMINAZIONE DI FARMACI
ATTIVITÀ GSHpx Se-DIPENDENTEE INDIPENDENTE
ROS
ATTIVITÀ MRP
ESTRUSIONEE/O SEQUESTRO
DI FARMACI
STABILIZZAZIONE m
APOPTOSI
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Meccanismi di Riparazione del
DNA
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![Page 41: CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE. PROGRESSIONE IPOTETICA DI CELLULE DA NORMALI A MALIGNE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062422/5542eb50497959361e8c04a6/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE. PROGRESSIONE IPOTETICA DI CELLULE DA NORMALI A MALIGNE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062422/5542eb50497959361e8c04a6/html5/thumbnails/42.jpg)
PRINCIPI DI CHEMIOTERAPIA IN ASSOCIAZIONE
I farmaci devono possedere attività antitumorale intrinseca, meccanismi d’azione differenti ed effetti tossici non sovrapponibili
È necessario ottimizzare il dosaggio e il regime di somministrazione
L’intervallo di dosaggio deve essere il più breve possibile
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BENEFICI DELLA TERAPIA IN ASSOCIAZIONE RISPETTO AI SINGOLI INTERVENTI
dell’effetto citotossico massimale e della tossicità
possibilità di uccidere cellule con caratteristiche diverse in popolazioni tumorali eterogenee
della probabilità di sviluppo di cloni resistenti
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ASPETTI FARMACOGENETICI
![Page 45: CHEMIOTERAPIA ANTITUMORALE. PROGRESSIONE IPOTETICA DI CELLULE DA NORMALI A MALIGNE](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062422/5542eb50497959361e8c04a6/html5/thumbnails/45.jpg)
1887: identificazione delle proprietà vescicanti delle mostarde solforate
1919: identificazione degli effetti tossici delle mostarde solforate sui leucociti
1942: primi studi clinici sulle mostarde azotate