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Guidance for Industry: Analytical Procedures and Method Validation GU042A g g g m m m p p p e e e y y y e e e www.gmpeye.co.kr 1 Guidance for Industry 분석 절차 분석 방법 밸리데이션 (Analytical Procedures and Method Validation) Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation Draft Guidance This guidance document is being distributed for comment purposes only. Comments and suggestions regarding this draft document should be submitted within 90 days of publication in the Federal Register of the notice announcing the availability of the draft guidance. Submit comments to Dockets Management Branch (HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, rm. 1061, Rockville, MD 20852. All comments should be identified with the docket number listed in the notice of availability that publishes in the Federal Register. For questions on the contents of this draft document contact (CDER) Radhika Rajagopalan, 301-827-5849 or (CBER) Alfred Del Grosso, 301-435-4988. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) August 2000 CMC #

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Guidance for Industry: Analytical Procedures and Method Validation

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1

Guidance for Industry

분석 절차 및 분석 방법 밸리데이션

(Analytical Procedures and Method Validation)

Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation

Draft Guidance

This guidance document is being distributed for comment purposes only.

Comments and suggestions regarding this draft document should be submitted

within 90 days of publication in the Federal Register of the notice announcing the

availability of the draft guidance. Submit comments to Dockets Management Branch

(HFA-305), Food and Drug Administration, 5630 Fishers Lane, rm. 1061, Rockville,

MD 20852. All comments should be identified with the docket number listed in the

notice of availability that publishes in the Federal Register.

For questions on the contents of this draft document contact (CDER) Radhika

Rajagopalan, 301-827-5849 or (CBER) Alfred Del Grosso, 301-435-4988.

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Guidance for Industry

분석 절차 및 분석 방법 밸리데이션

(Analytical Procedures and Method Validation)

Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation

Additional copies are available from:

Office of Training and Communications

Division of Communications Management

Drug Information Branch, HFD-210

Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

5600 Fishers Lane

Rockville, Maryland 20857

(Tel) 301-827-4573

(Internet) http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

or

Office of Communications

Training and Manufacturers Assistance, HFM-40

Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)

1401 Rockville Pike

Rockville, Maryland 20852-1448

(Fax) 888-CBERFAX or 301-827-3844

(Voice Information) 800-835-4709 or 301-827-1800

(Internet) http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm

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[목차]

I. 서론(INTRODUCTION)

II. 배경(BACKGROUND)

III. 분석 절차의 유형(TYPES OF ANALYTICAL PROCEDURES)

A. 법적 분석 절차(Regulatory Analytical Procedure)

B. 대체 분석 절차(Alternative Analytical Procedure)

C. 안정성 지시 정량 시험(Stability-Indicating Assay)

IV. 참조 표준품(REFERENCE STANDARDS)

A. 표준품의 유형(Types of Standards)

B. COA(Certificate of Analysis)

C. 참조 표준품의 특성 분석(Characterization of a Reference

Standard)

V. IND - 분석 방법 밸리데이션(METHODS VALIDATION FOR INDs)

VI. NDA, ANDA, BLA, PLA - 분석 절차 부분의 형식과 내용(CONTENT AND

FORMAT OF ANALYTICAL PROCEDURES FOR NDAs, ANDAs, BLAs,

AND PLAs)

A. 원칙(Principle)

B. 검체(Sampling)

C. 설비 및 설비 변수(Equipment and Equipment Parameters)

D. 시약(Reagents)

E. 시스템 적합성 테스트(System Suitability Testing)

F. 표준액 조제(Preparation of Standards)

G. 검체 조제(Preparation of Samples)

H. 절차(Procedure)

I. 계산(Calculations)

J. 결과 보고(Reporting of Results)

VII. NDA, ANDA, BLA, PLA - 분석 방법 밸리데이션(METHODS VALIDATION

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FOR NDAs, ANDAs, BLAs, AND PLAs)

A. 공정서 미수재 분석 절차(Noncompendial Analytical Procedures)

1. 밸리데이션 특성 항목(Validation Characteristics)

2. 기타 분석 방법 밸리데이션 정보(Other Methods Validation

Information)

a. 완건성(Robustness)

b. 가혹 시험(Stress Studies)

c. 장치 출력물/기초 데이터(Instrument Output/Raw Data)

3. 시험 유형별 권장 밸리데이션 특성 항목(Recommended Validation

Characteristics for Types of Tests)

B. 공정서 수재 분석 절차(Compendial Analytical Procedures)

VIII. 통계적 분석(STATISTICAL ANALYSIS)

A. 공통(General)

B. 비교 실험(Comparative Studies)

C. 통계 처리(Statistics)

IX. 재밸리데이션(REVALIDATION)

X. 분석 방법 밸리데이션 패키지: 내용과 처리(METHODS VALIDATION

PACKAGE: CONTENTS AND PROCESSING)

A. 분석 방법 밸리데이션 패키지(Methods Validation Package)

B. 검체의 선정 및 운송(Selection and Shipment of Samples)

C. 각 당사자의 책임(Responsibilities of the Various Parties)

XI. 방법(METHODOLOGY)

A. HPLC(High-Pressure Liquid Chromatography)

B. GC(Gas Chromatography)

C. 분광광도법, 분광분석법, 분광법, 기타 관련 방법(Spectrophotometry,

Spectroscopy, Spectrometry and Related Physical

Methodologies)

D. CE(Capillary Electrophoresis)

E. 선광도(Optical Rotation)

F. 입자 크기 분석 관련 방법(Methodologies Relating to Particle Size

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Analysis)

G. 용출(Dissolution)

H. 기타 장치(Other Instrumentation)

첨부 A(ATTACHMENT A) NDA, ANDA, BLA, PLA 제출 서류의 내용(NDA, ANDA,

BLA, AND PLA SUBMISSION CONTENTS)

첨부 B(ATTACHMENT B) 분석 방법 밸리데이션 문제와 지체(METHODS

VALIDATION PROBLEMS AND DELAY)

참고문헌(REFERENCES)

용어정의(GLOSSARY)

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Guidance for Industry1

Analytical Procedures and Methods Validation

This draft guidance, when finalized, will represent the Food and Drug

Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer

any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. An

alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the

applicable statutes, regulations, or both.

이 가이드 문서 초안이 마무리되면, 이 주제에 대한 FDA의 방침을 제시한다. 이 문서는

어느 누구에게 일체의 권리를 부여하거나 인정하지 않으며 FDA 또는 일반 대중을

구속하지도 않는다. 관련 법규에 제시된 기준을 만족시킬 수 있는 다른 방법이 있다면, 그

방법을 활용할 수도 있다.

If you plan to submit comments on this draft guidance, to expedite FDA review of

your comments, please:

이 가이드 문서 초안에 대한 의견을 제출하고자 한다면, 제출 의견의 효율적인 검토를

위하여 다음 사항을 준수하기 바란다.

• Clearly explain each issue/concern and, when appropriate, include a

proposed revision and the rationale and/or justification for the proposed

revision.

각각의 이슈/관심 사항을 명확히 설명하고 적절한 경우에는 수정안과 그 근거

및/또는 타당성을 제시한다.

• Identify specific comments by line numbers; use the pdf version of the

document whenever possible.

1 This guidance has been prepared by the Analytical Methods Technical

Committee of the Chemistry, Manufacturing, and Controls Coordinating

Committee (CMC CC) in the Center for Drug Evaluation and Research (CDER)

and the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) at the Food and

Drug Administration (FDA).

이 가이드 문서는 FDA CBER 및 CDER의 CMC CC(Chemistry, Manufacturing, and

Controls Coordinating Committee) AMTC(Analytical Methods Technical

Committee)가 작성했다.

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라인 번호별로 의견을 구분하여 제시한다. 가능하면 pdf 문서에 근거하여 의견을

제시한다.

• If possible, e-mail an electronic copy (Word or WordPerfect) of the

comments you have submitted to the docket to

[email protected]

가능하면 의견을 정리한 전자 문서 파일(Word 또는 WordPerfect)을

전자우편으로 [email protected]에 제출한다.

I. 서론(INTRODUCTION)

This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical

procedures,2 validation data, and samples to support the documentation of the

identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug

products.3 This guidance is intended to assist applicants in assembling information,

submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The

recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug

applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license

applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these

applications. 4 The principles also apply to drug substances and drug products

2 Analytical procedure is interchangeable with method or test procedure.

분석 절차(analytical procedures)는 시험 방법(method) 또는 시험 절차(test

procedure)와 동일한 의미로 사용된다. 3 The terms drug substance and drug product, as used in this guidance, refer to

human drugs and biologics.

이 가이드 문서에서 사용되는 약효 성분(drug substance) 및 의약품(drug

product)이란 용어는 사람 의약품 및 생물학적제제를 의미한다. 4 Sponsors preparing investigational new drug applications (INDs) should also

consider the recommendations in this guidance. However, the amount and

depth of the information that should be submitted to support an IND depends

in large part on the phase of the investigation and the specific testing

proposed in humans (see section V).

IND(investigational new drug applications)를 준비하는 스폰서도 이 가이드

문서의 권고 사항을 고려해야 한다. 하지만 IND로 제출해야 할 정보의 양과 깊이는

시험 단계와 사람을 대상으로 한 시험의 성격에 따라 달라진다(섹션 V 참조).

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covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the

applicant is encouraged to discuss the matter in advance with the center with

product jurisdiction to prevent the expenditure of resources on preparing a

submission that may later be determined to be unacceptable.

이 가이드 문서는 약효 성분 및 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가 관련 문서를

뒷받침하는 분석 절차, 밸리데이션 데이터, 검체의 제출에 관한 권고 사항을 제시한다. 이

가이드 문서는 분석 방법의 근거 데이터 제시, 검체 제출, 정보 정리에 도움을 주기 위한

것이다. 이 가이드 문서의 권고 사항은 NDA(new drug applications), ANDA(abbreviated

new drug applications), BLA(biologics license applications), PLA(product license

applications), 그리고 이와 관련된 보완 서류의 대상이 되는 약효 성분과 의약품에

적용된다. 또한 기본 원칙은 II형 DMF(drug master files) 대상이 되는 약효 성분과

의약품에도 적용된다. 다른 방식을 채택하고자 하는 신청업체는 미리 해당 센터와 협의하여,

나중에 신청서류가 불완전하다고 결정될 수 있는 신청서류의 준비에 자원을 낭비하지

않도록 하는 것이 바람직하다.

The principles of methods validation described in this guidance apply to all types of

analytical procedures. However, the specific recommendations in this guidance may

not be applicable to certain unique analytical procedures for products such as

biological, biotechnological, botanical, or radiopharmaceutical drugs. For example,

many bioassays are based on animal challenge models, immunogenicity

assessments, or other immunoassays that have unique features that should be

considered when submitting analytical procedure and methods validation

information. Furthermore, specific recommendations for biological and

immunochemical tests that may be necessary for characterization and quality

control of many drug substances and drug products are beyond the scope of this

guidance document. Although this guidance does not specifically address the

submission of analytical procedures and validation data for raw materials,

intermediates, excipients, container closure components, and other materials used

in the production of drug substances and drug products, validated analytical

procedures should be used to analyze these materials. For questions on appropriate

validation approaches for analytical procedures or submission of information not

addressed in this guidance, applicants should consult with the appropriate

chemistry review staff at FDA.

이 가이드 문서에 제시된 분석 방법 밸리데이션의 원칙은 모든 유형의 분석 절차에

적용된다. 하지만 이 가이드 문서의 특정 권고 사항은 생물학적제제, 생물공학 제품,

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식물성 제품, 또는 방사성의약품 등 일부 제품의 독특한 분석 절차에는 적용되지 않을 수

있다. 예를 들어 생물학적 정량 시험은 대개 동물 챌린지 모델, 면역원성 평가, 또는 기타

면역학적 분석을 통해 실시되는데, 이런 시험 방법은 독특한 특징을 갖고 있으며 분석 절차

및 분석 방법 밸리데이션 정보를 제출할 때는 그런 점을 고려해야 한다. 또한 많은 약효

성분 및 의약품의 특성 분석과 품질 관리에 필요할 수 있는 생물학적 시험과 면역화학적

시험은 이 가이드 문서의 범위를 벗어난다. 이 가이드 문서가 원료물질, 중간물질, 첨가물,

용기 마개 자재, 기타 약효 성분 및 의약품 생산에 사용되는 물품의 분석 절차와

밸리데이션 데이터 제출에 관한 사항을 구체적으로 다루고 있지 않지만, 밸리데이션된 분석

절차를 활용하여 이들 물품을 분석해야 한다. 이 가이드 문서에서 다루고 있지 않은 정보의

제출이나 분석 절차의 밸리데이션 방법에 관한 의문 사항은 FDA의 해당 심사 부서에

문의한다.

This guidance, when finalized, will replace the FDA guidance for industry on

Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation (February 1987).

이 가이드 문서가 마무리되면, 기존의 가이드 문서(Submitting Samples and Analytical

Data for Methods Validation, 1987년 2월)를 대체한다.

II. 배경(BACKGROUND)

Each NDA and ANDA must include the analytical procedures necessary to ensure

the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug substance and drug

product, including bioavailability of the drug product (21 CFR 314.50(d)(1) and

314.94(a)(9)(i)). Data must be available to establish that the analytical procedures

used in testing meet proper standards of accuracy and reliability (21 CFR

211.165(e) and 211.194(a)(2)).

NDA와 ANDA에 의약품의 생체이용률을 포함하여 약효 성분 및 의약품의 확인, 함량, 품질,

순도, 역가 보증에 필요한 분석 절차가 포함되어야 한다(21 CFR 314.50(d)(1) 및

314.94(a)(9)(i)). 시험에 적용하는 분석 절차가 적절한 정확성 및 신뢰성 기준에

부합함을 증명하는 데이터가 있어야 한다(21 CFR 211.165(e) 및 211.194(a)(2)).

Methods validation is the process of demonstrating that analytical procedures are

suitable for their intended use. The methods validation process for analytical

procedures begins with the planned and systematic collection by the applicant of

the validation data to support the analytical procedures. The review chemist

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evaluates the analytical procedures and validation data submitted in the NDA or

ANDA. On request from FDA, an NDA or ANDA applicant must submit samples of

drug product, drug substance, noncompendial reference standards, and blanks so

that the applicant's drug substance and drug product analytical procedures can be

evaluated by FDA laboratories (21 CFR 314.50(e) and 314.94(a)(10)). The FDA

laboratory analysis demonstrates that the analytical procedures are reproducible by

laboratory testing. The review chemists and laboratory analysts determine the

suitability of the analytical procedures for regulatory purposes. FDA investigators

inspect the analytical laboratory testing sites to ensure that the analytical

procedures used for release and stability testing comply with current good

manufacturing practices (CGMPs) (21 CFR part 211) or good laboratory practices

(GLPs) (21 CFR part 58), as appropriate.

분석 방법 밸리데이션은 분석 절차가 목적 용도에 적합함을 증명하는 과정이다. 분석

절차의 밸리데이션 프로세스는 분석 절차를 뒷받침하는 밸리데이션 데이터의 체계적이고

계획적인 수집에서 시작된다. 심사자는 NDA 또는 ANDA의 분석 절차와 밸리데이션

데이터를 평가한다. FDA의 요청이 있으면, NDA 또는 ANDA 신청업체는 의약품, 약효 성분,

공정서 수재 참조 표준품, 블랭크 검체를 제출하여, 신청업체의 약효 성분 및 의약품 분석

절차를 FDA 시험실에서 평가할 수 있도록 해야 한다(21 CFR 314.50(e) 및

314.94(a)(10)). FDA 시험실은 분석을 실시하여, 분석 절차가 재현성이 있음을 증명한다.

심사자와 시험실 시험자는 분석 절차가 규제 목적에 적합함을 결정한다. FDA 실사자는

시험 장소를 실사하여, 출하 승인 및 안정성 시험용 분석 절차가 CGMP(21 CFR Part 211)

또는 GLP(21 CFR Part 58) 기준에 부합하는지 확인한다.

Each BLA and PLA must include a full description of the manufacturing methods,

including analytical procedures, that demonstrate that the manufactured product

meets prescribed standards of safety, purity, and potency (21 CFR 601.2(a) and

601.2(c)(1)(iv)). Data must be available to establish that the analytical procedures

used in testing meet proper standards of accuracy and reliability (21 CFR

211.194(a)(2)). For BLAs, PLAs, and their supplements, the analytical procedures

and their validation are submitted as part of the license application or supplement

and are evaluated by the review committee. Representative samples of the product

must be submitted and summaries of results of tests performed on the lots

represented by the submitted sample must be provided (21 CFR 601.2(a) and

601.2(c)(1)(vi)). The review committee chair may request analytical testing by

CBER laboratory analysts to evaluate the applicant's analytical procedures and

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verify the test results.

BLA 및 PLA에도 제조 제품이 지정 안전성, 순도, 역가 기준에 부합함을 증명하는, 분석

절차를 포함한 제조 방법을 충분히 기술해야 한다(21 CFR 601.2(a) 및 601.2(c)(1)(iv)).

시험에 사용되는 분석 절차가 적절한 정확성 및 신뢰성 기준에 부합함을 증명하는 데이터가

있어야 한다(21 CFR 211.194(a)(2)). BLA, PLA, 그리고 관련 보완 서류인 경우에는 분석

절차와 관련 밸리데이션 자료를 라이선스 신청 서류 또는 보완 서류의 일부로 포함시켜

제출하여, 심사 위원회의 평가를 받는다. 제품 대표 검체도 제출해야 하며, 제출된 검체에

해당되는 로트의 시험 결과도 요약하여 제공해야 한다(21 CFR 601.2(a) 및

601.2(c)(1)(vi)). 심사 위원회 의장은 CBER 시험자에게 분석 시험을 실시하도록

요청하여, 신청업체의 분석 절차를 평가하고 시험 결과를 확인하도록 할 수 있다.

All analytical procedures are of equal importance from a validation perspective. In

general, validated analytical procedures should be used, irrespective of whether

they are for in-process, release, acceptance, or stability testing. Each quantitative

analytical procedure should be designed to minimize assay variation.

밸리데이션 관점에서는 모든 분석 절차가 동등한 중요성을 갖는다. 일반적으로 공정 관리

시험, 출하 승인 시험, 인수 시험, 또는 안정성 시험 등 어떤 것이건 밸리데이션된 분석

절차를 활용해야 한다. 정량적인 분석 절차는 편차를 최소화할 수 있도록 설계해야 한다.

Analytical procedures and validation data are submitted in the sections of the

application on analytical procedures and controls. Recommendations on information

to be submitted are included in sections III through IX and XI of this guidance.

Information on submission of the methods validation package to the NDA or ANDA

and samples to the FDA laboratories is provided in section X.

분석 절차와 밸리데이션 데이터를 신청 서류 가운데 분석 절차 및 관리에 관한 섹션에

포함시킨다. 제출 대상 정보에 관한 권고 사항은 이 가이드 문서의 섹션 III 내지 IX 및

XI에 제시되어 있다. NDA 또는 ANDA의 분석 방법 밸리데이션 패키지 제출 정보와 FDA

시험실에 제출할 검체에 관한 사항은 섹션 X에 제시되어 있다.

III. 분석 절차의 유형(TYPES OF ANALYTICAL PROCEDURES)

A. 법적 분석 절차(Regulatory Analytical Procedure)

A regulatory analytical procedure is the analytical procedure used to evaluate a

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defined characteristic of the drug substance or drug product. The analytical

procedures in the U.S. Pharmacopeia/National Formulary (USP/NF) are those legally

recognized under section 501(b) of the Food, Drug, and Cosmetic Act (the Act) as

the regulatory analytical procedures for compendial items. For purposes of

determining compliance with the Act, the regulatory analytical procedure is used.

법적 분석 절차는 약효 성분 또는 의약품의 지정 특성을 평가하는데 적용하는 분석 절차를

의미한다. USP/NF(U.S. Pharmacopeia/National Formulary)의 분석 절차는

연방식품의약품화장품법("법") 섹션 501(b)에 의거하여 공정서 수재 물품의 법적 분석

절차로 인정된다. 법 준수 여부를 결정할 때는 법적 분석 절차를 활용한다.

B. 대체 분석 절차(Alternative Analytical Procedure)

An alternative analytical procedure is an analytical procedure proposed by the

applicant for use instead of the regulatory analytical procedure. A validated

alternative analytical procedure should be submitted only if it is shown to perform

equal to or better than the regulatory analytical procedure. If an alternative

analytical procedure is submitted, the applicant should provide a rationale for its

inclusion and identify its use (e.g., release, stability testing), validation data, and

comparative data to the regulatory analytical procedure.

대체 분석 절차는 법적 분석 절차 대신 사용하기 위해 신청업체가 제시한 분석 절차를

의미한다. 법적 분석 절차와 동등 이상의 성능을 발휘하는 것으로 밝혀진 경우에만,

밸리데이션된 대체 분석 절차를 제출해야 한다. 대체 분석 절차를 제출한다면, 신청업체는

그 방법을 채택한 근거를 설명하고, 용도(예, 출하 승인 시험, 안정성 시험)와 밸리데이션

데이터, 법적 분석 절차 대비 비교 데이터를 제시해야 한다.

C. 안정성 지시 정량 시험(Stability-Indicating Assay)

A stability-indicating assay is a validated quantitative analytical procedure that can

detect the changes with time in the pertinent properties of the drug substance and

drug product. A stability-indicating assay accurately measures the active

ingredients, without interference from degradation products, process impurities,

excipients, or other potential impurities. If an applicant submits a non-stability-

indicating analytical procedure for release testing, then an analytical procedure

capable of qualitatively and quantitatively monitoring the impurities, including

degradation products, should complement it. Assay analytical procedures for

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stability studies should be stability-indicating, unless scientifically justified.

안정성 지시 정량 시험은 약효 성분 및 의약품의 관련 특성이 시간 경과에 따라 변하는

것을 파악할 수 있는, 밸리데이션된 정량적 분석 절차를 의미한다. 안정성 지시 정량

시험은 분해 산물, 공정 불순물, 첨가물, 또는 기타 불순물의 간섭을 받지 않고 활성

성분을 정확하게 측정할 수 있어야 한다. 신청업체가 출하 승인 시험으로 안정성 미지시

분석 절차를 제출한다면, 분해 산물을 포함하여 불순물을 정량적/정성적으로 모니터 할 수

있는 분석 절차로 그 시험을 보완해야 한다. 과학적 타당성을 입증할 수 없다면, 안정성

시험용 정량 분석 절차는 안정성 지시성이어야 한다.

IV. 참조 표준품(REFERENCE STANDARDS)

A. 표준품의 유형(Types of Standards)

A reference standard (i.e., primary standard) may be obtained from the USP/NF or

other official sources (e.g., CBER, 21 CFR 610.20). If there are questions on

whether a source of a standard would be considered by FDA to be an official source,

applicants should contact the appropriate chemistry review staff. When there is no

official source, a reference standard should be of the highest possible purity and be

fully characterized.

참조 표준품(즉, 일차 표준품)은 USP/NF 또는 기타 공식적인 곳(예, CBER, 21 CFR

610.20)에서 입수할 수 있다. FDA가 공식적인 곳이라 생각하는 표준품 구입처에 대한

문의 사항이 있으면, 담당 심사 부서에 연락한다. 공식 구입처가 없다면, 가능한 가장

순도가 높은 것을 참조 표준품으로 하고 특성을 충분히 분석해야 한다.

A working standard (i.e., in-house or secondary standard) is a standard that is

qualified against and used instead of the reference standard.

상용 표준품(즉, 자체 표준품 또는 이차 표준품)은 참조 표준품에 대비하여 적격성을

평가한 다음에 사용하는 표준품이다.

B. COA(Certificate of Analysis)

A certificate of analysis (COA) for reference standards from non-official sources

should be submitted in the section of the application on analytical procedures and

controls. For standards from official sources, the user should ensure the suitability

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of the reference standard. The standard should be stored correctly and used within

the established use interval.

비공식적인 곳에서 구입한 참조 표준품의 COA를 분석 절차 및 관리 섹션에 포함시켜야

한다. 공식적인 곳에서 구입한 표준품인 경우에 사용자는 참조 표준품의 적합성을 보증해야

한다. 표준품을 올바르게 보관하고 지정 사용 기간 안에서만 사용해야 한다.

C. 참조 표준품의 특성 분석(Characterization of a Reference Standard)

Reference standards from USP/NF and other official sources do not require further

characterization. A reference standard that is not obtained from an official source

should be of the highest purity that can be obtained by reasonable effort, and it

should be thoroughly characterized to ensure its identity, strength, quality, purity,

and potency. The qualitative and quantitative analytical procedures used to

characterize a reference standard are expected to be different from, and more

extensive than, those used to control the identity, strength, quality, purity, and

potency of the drug substance or the drug product. Analytical procedures used to

characterize a reference standard should not rely solely on comparison testing to a

previously designated reference standard.

USP/NF 및 기타 공식 공급처에서 구입한 참조 표준품은 추가적인 특성 분석이 필요하지

않다. 비공식적인 곳에서 구입한 참조 표준품은 합리적인 노력을 다하여 최대한의 순도를

확보하도록 해야 하며, 확인, 함량, 품질, 순도, 역가를 보증하기 위하여 철저하게 특성

분석을 해야 한다. 참조 표준품의 특성 분석을 위한 양적/질적 분석 절차는 약효 성분이나

의약품의 확인, 함량, 품질, 순도, 역가 관리를 위한 것과 달라야 하고, 그보다 더

광범위해야 한다. 참조 표준품의 특성 분석을 위한 분석 절차는 이미 지정된 참조 표준품에

대비한 비교 시험에만 의존해서는 안 된다.

Generally, this characterization information should include:

일반적으로 이러한 특성 분석 정보에는 다음 사항이 포함되어야 한다.

• A brief description of the manufacture of the reference standard, if the

manufacturing process differs from that of the drug substance. Any

additional purification procedures used in the preparation of the reference

standard should be described.

참조 표준품의 제조 공정이 약효 성분 제조 공정과 다른 경우에는 참조 표준품

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제조 공정을 간략하게 설명한다. 참조 표준품의 제조를 위한 추가적인 정제

단계도 설명한다.

• Legible reproductions of the relevant spectra, chromatograms, thin-layer

chromatogram (TLC) photographs or reproductions, and other appropriate

instrumental recordings.

관련 스펙트럼, 크로마토그램, TLC(thin-layer chromatogram) 사진 또는 복제물,

기타 적절한 장치 기록물의 판독 가능한 복제물을 제시한다.

• Data establishing purity. The data should be obtained by using appropriate

tests, such as TLC, gas chromatography (GC), high-pressure liquid

chromatography (HPLC), phase solubility analysis, appropriate

thermometric analytical procedures, and others as necessary.

순도 확립 관련 데이터. TLC, GC(gas chromatography), HPLC(high-pressure

liquid chromatography), 상 용해도 분석, 적절한 열 분석 절차 등 적절한

시험을 통해 데이터를 확보한다.

• Appropriate chemical attribute information, such as structural formula,

empirical formula, and molecular weight. Information to substantiate the

proof of structure should include appropriate analytical tests, such as

elemental analysis, infrared spectrophotometry (IR), ultraviolet

spectrophotometry (UV), nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR),

and mass spectrometry (MS), as well as applicable functional group

analysis. Detailed interpretation of the test data in support of the claimed

structure should be provided.

구조식, 실험식, 분자량 등 적절한 화학적 특성 정보. 구조 증거를 증명하기 위한

정보로, 원소 분석, IR, UV, NMR, MS 및 기타 작용기 분석 등 적절한 분석 시험

정보를 포함시킨다. 구조를 뒷받침하는 시험 데이터를 상세하게 해석하여

설명한다.

• A physical description of the material, including its color and physical form.

색상 및 물리적 형태를 포함하여 물품의 물리적 특징을 설명한다.

• Appropriate physical constants such as melting range, boiling range,

refractive index, dissociation constants (pK values), and optical rotation.

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녹는점, 끓는점, 굴절률, 해리상수(pK값), 선광도 등 적절한 물리 상수 정보를

제공한다.

• A detailed description of the analytical procedures used to characterize the

reference standard.

참조 표준품의 특성 분석에 적용한 분석 절차를 상세하게 설명한다.

For biotechnological/biological product reference standards, the recommendations

on characterization information above may apply and should be considered.

However, additional and/or different tests would be important to assess

physicochemical characteristics, structural characteristics, biological activity, and/or

immunochemical activity. Physicochemical determinations may include isoform,

electrophoretic, and liquid chromatographic patterns, as well as spectroscopic

profiles. Structural characterization may include a determination of amino acid

sequence, amino acid composition, peptide map, and carbohydrate structure.

Biological and/or immunochemical activity should be assessed using the same

analytical procedures used to determine product potency. These can include animal-

based, cell culture-based, biochemical, or ligand/receptor-binding assays. While

these tests may be needed for complete characterization of certain reference

standards, specific recommendations for validation of biological and

immunochemical tests are not contained in this guidance document.

생물공학/생물학적제제 참조 표준품인 경우에도 위의 특성 분석 정보에 관한 권고 사항을

적용할 수 있으며, 반드시 감안해야 한다. 하지만 이화학적 특성, 구조적 특성, 생물학적

활성 및/또는 면역화학적 활성 평가를 위해 추가적인 시험이나 다른 시험을 실시하는 것이

중요할 수 있다. 이화학적 특성 분석에는 이성체, 전기영동, 액체 크로마토그래피 패턴,

분광분석 프로파일이 포함될 수 있다. 구조적 특성 분석에는 아미노산 서열 분석, 아미노산

조성, 펩타이드 맵, 탄수화물 구조 확인이 포함될 수 있다. 생물학적 및/또는 면역화학적

활성은 제품 역가 분석 절차와 동일하게 평가한다. 이때 동물 시험, 세포 배양 시험,

생화학적 분석, 또는 리간드/수용체-결합 분석을 실시할 수 있다. 참조 표준품의 완전한

특성 분석을 위해 이런 시험이 필요할 수 있지만, 생물학적 시험과 면역화학적 시험의

밸리데이션에 관한 구체적인 권고 사항은 이 가이드 문서에 포함되어 있지 않다.

V. IND - 분석 방법 밸리데이션(METHODS VALIDATION FOR INDs)

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For an investigational new drug, sufficient information is required in each phase of

an investigation to ensure proper identification, quality, purity, strength, and/or

potency. The amount of information on analytical procedures and methods

validation necessary will vary with the phase of the investigation (21 CFR

312.23(a)(7)).

IND 단계에서는 적절한 확인, 품질, 순도, 함량, 및/또는 역가 보증을 위해 연구 단계별로

충분한 정보가 필요하다. 분석 절차 및 분석 방법 밸리데이션에 관한 정보의 양은 연구

단계에 따라 다를 수 있다(21 CFR 312.23(a)(7)).

For general guidance on analytical procedures and methods validation information

to be submitted for phase 1 studies, sponsors should refer to the FDA guidance for

industry on Content and Format of Investigational New Drug Applications (INDs) for

Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized, Therapeutic,

Biotechnology-Derived Products (November 1995). General guidance regarding

analytical procedures and methods validation information to be submitted for phase

2 or phase 3 studies will be provided in the FDA guidance for industry INDs for

Phase 2 and 3 Studies of Drugs, Including Specified Therapeutic Biotechnology-

Derived Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls Content and Format,

when finalized (draft guidance published April 1999).

1상 단계에서 제출해야 할 분석 절차 및 분석 방법 밸리데이션 정보에 관한 일반

가이드라인은, FDA의 가이드 문서(guidance for industry on Content and Format of

Investigational New Drug Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs,

Including Well-Characterized, Therapeutic, Biotechnology-Derived Products, 1995년

11월)를 참조한다. 2상 또는 3상 단계에서 제출해야 할 분석 절차 및 분석 방법

밸리데이션 정보에 관한 가이드라인은, 또 다른 FDA 가이드 문서(guidance for industry

INDs for Phase 2 and 3 Studies of Drugs, Including Specified Therapeutic

Biotechnology-Derived Products, Chemistry, Manufacturing, and Controls Content

and Format)가 확정되면 이를 참고한다(가이드 문서 초안은 1999년 4월 발행).

All analytical procedures should be fully developed and validation completed when

the NDA, ANDA, BLA, or PLA is submitted.

NDA, ANDA, BLA, PLA를 제출할 때는 모든 분석 절차를 충분히 개발하고 밸리데이션이

완료되어 있어야 한다.

VI. NDA, ANDA, BLA, PLA - 분석 절차 부분의 형식과 내용(CONTENT AND

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FORMAT OF ANALYTICAL PROCEDURES FOR NDAs, ANDAs, BLAs,

AND PLAs)

Any analytical procedure submitted in an NDA, ANDA, BLA, or PLA should be

described in sufficient detail to allow a competent analyst to reproduce the

necessary conditions and obtain results comparable to the applicant's. Aspects of

the analytical procedure that require special attention should be described. If the

analytical procedure used is in the current revision of the USP/NF or other FDA

recognized standard references (e.g., AOAC International Book Of Methods) and the

referenced analytical procedure is not modified, a statement indicating the

analytical procedure and reference may be provided rather than a description of the

method (21 CFR 211.194). A description of analytical procedures from any other

published sources should be provided, because the referenced sources may not be

readily accessible to the reviewer.

NDA, ANDA, BLA, PLA에서는 시험자가 시험 필수 조건을 재현하여 신청업체의 것과

상응하는 결과를 확보할 수 있도록, 분석 절차를 상세하게 기술한다. 분석 절차에서 특히

주의가 요구되는 부분을 설명한다. USP/NF 또는 기타 FDA 인정 참고문헌(예, AOAC

IBM(International Book of Methods)) 최신판의 분석 절차를 변형하지 않고 그대로

사용한다면, 분석 절차를 상세하게 설명하기보다는 해당 분석 절차와 참고문헌을 표기하는

정도로만 할 수 있다(21 CFR 211.194). 공표된 다른 곳의 분석 절차를 채택한다면,

심사자가 해당 문헌을 용이하게 입수하지 못할 수도 있으므로 충분하게 설명해야 한다.

The following is a list of information that should typically be included in a

description of an analytical procedure.

분석 절차를 기술할 때 일반적으로 포함시켜야 할 정보는 다음과 같다.

A. 원칙(Principle)

A statement of the principle of the analytical procedure should be included. For

example, separation is based on isocratic reversed phase HPLC with detection by UV.

분석 절차의 원리를 설명한다. 예를 들어, 분리는 등용매 역상 HPLC와 UV 검출 방식으로

진행한다.

B. 검체(Sampling)

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The number of samples (e.g., vials, tablets) selected, how they are used (i.e., as

individual or composite samples), and the number of replicate analyses per sample

should be described.

검체의 수(예, 바이알, 정제), 검체 사용 방법(즉, 개별적으로 또는 혼합하여), 검체당 반복

분석 횟수를 기술한다.

C. 설비 및 설비 변수(Equipment and Equipment Parameters)

A listing of all equipment (e.g., instrument type, detector, column type, dimensions)

should be included, as well as a list of equipment parameters (e.g., flow rate,

temperatures, run time, wavelength settings). A drawing representing the

experimental configuration (e.g., illustrating positions for a spray pattern analytical

procedure) should be provided, when appropriate.

모든 설비 목록(예, 계측 장치 유형, 감지기, 칼럼 유형, 크기)과 설비 변수(예, 이동속도,

온도, 가동 시간, 파장 설정값)를 포함시킨다. 적절한 경우에는 실험 구성을 보여 주는

그림(예, 스프레이 패턴 분석 절차의 포지션 그림)도 제공한다.

D. 시약(Reagents)

A list of reagents and their grades (e.g., USP/NF, American Chemical Society (ACS)

Analytical Reagent) should be included. If in-house or modified commercial

reagents are used, directions for their preparation should be included. Unstable or

potentially hazardous reagents should be identified, and storage conditions,

directions for safe use, and usable shelf life for these reagents should be specified.

시약 및 시약 등급(예, USP/NF, ACS(American Chemical Society) 분석 시약) 목록을

포함시킨다. 자체 시약을 사용하거나 일반 구매 시약을 변형하여 사용한다면, 조제 방법도

포함해야 한다. 불안정하거나 위험성이 있는 시약을 명시하고, 보관 조건과 안전한 사용을

위한 지시 사항, 사용 기간 정보를 제시한다.

E. 시스템 적합성 테스트(System Suitability Testing)

System suitability test parameters and acceptance criteria are based on the concept

that the equipment, electronics, analytical operations, and samples to be analyzed

constitute an integrated system. System suitability testing ensures that the system

is working properly at the time of analysis. Appropriate system suitability criteria

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should be defined and included in the analytical procedure.

설비, 전자 장치, 분석 작업, 분석 대상 검체가 하나의 통합적 시스템을 구성한다는 개념에

근거하여 시스템 적합성 테스트 변수와 허용 기준을 정한다. 시스템 적합성 테스트는 그

시스템이 분석 당시에 적절히 가동되도록 하기 위한 것이다. 적절한 시스템 적합성 기준을

규정하고 분석 절차에 포함시킨다.

All chromatographic analytical procedures should include system suitability testing

and criteria. Parameters typically used in system suitability evaluations are defined

and discussed in the CDER reviewer guidance on Validation of Chromatographic

Methods (November 1994).

모든 크로마토그래피 분석 절차에는 시스템 적합성 테스트와 허용 기준이 포함되어야 한다.

시스템 적합성 평가에 일반적으로 적용되는 변수는 CDER의 심사자용 가이드

문서(Validation of Chromatographic Methods, 1994년 11월)에 제시되어 있다.

System suitability testing is recommended as a component of any analytical

procedure, not just those that involve chromatographic techniques. Regardless of

the type of analytical procedure, testing should be used to confirm that the system

will function correctly independent of the environmental conditions. For example,

titration analytical procedures should always include the evaluation of a blank

(commonly referred to as a blank titration).

시스템 적합성 테스트는 크로마토그래피 기법과 관련된 것이 아니라, 분석 절차의 한 구성

요소로 생각해야 한다. 분석 절차의 유형에 관계 없이, 환경 조건과 무관하게 시스템이

제대로 기능 한다는 점을 확인하기 위해서다. 예를 들어 적정 시험에는 항상 블랭크

평가(흔히 "블랭크 적정"이라고 부름)가 포함되어야 한다.

F. 표준액 조제(Preparation of Standards)

Procedures for the preparation of all standard solutions (e.g., stock, working

standard solutions, internal standards) should be included.

모든 표준액(예, 스톡, 상용표준액, 내부표준물질) 조제 절차를 포함시킨다.

G. 검체 조제(Preparation of Samples)

Sample preparation for individual tests should be clearly described. Specific details

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should be provided for unusual sample preparations (e.g., solid-phase extraction,

derivatization).

시험용 검체 조제 방법을 명확히 기술한다. 일반적이지 않은 검체 조제 방법에 대해서는

구체적으로 설명한다(예, 고체상 추출, 유도체화 반응).

H. 절차(Procedure)

A step-by-step description of the procedure should be provided. The description

should include, where appropriate, equilibration times, injection sampling sequence,

and system suitability or start-up parameters. Unusual hazards should be identified.

분석 절차를 단계별로 설명한다. 적절한 경우에는 평형 시간, 검액 주입 순서, 시스템

적합성 또는 가동 변수를 포함시켜 설명한다. 일반적이지 않은 위험 요소도 명시한다.

I. 계산(Calculations)

Representative calculations, with a tabulation defining all symbols and numerical

factors, and specific instructions for the calculation of degradation products and

impurities should be included. Any mathematical transformations or formulas used

in data analysis should be described in detail. These may include logarithmic

transformations used to obtain a linear relationship from exponential data, or the

use of multiple order regression analyses.

모든 기호와 수치 요소를 규정한 표와 함께, 대표적인 계산 방법과 분해 산물 및 불순물의

계산을 위한 구체적인 방법을 제시한다. 데이터 분석에 적용하는 수학적 변환이나 공식도

자세하게 기술한다. 지수 데이터의 선형 관계를 파악하기 위한 로그 전환 방식이나 다차원

회귀 분석 방법이 여기에 포함될 수 있다.

J. 결과 보고(Reporting of Results)

1. 공통(General)

The format used to report results (e.g., percent label claim, weight/weight,

weight/volume, parts per million (ppm)) including the specific number of significant

figures to be reported should be provided.

보고 대상 유효 숫자를 포함하여 결과 보고 형식(예, 표시량의 백분율, w/w, w/v, ppm)을

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제시한다.

2. 불순물 분석 절차(Impurities Analytical Procedures)

The name and location/identifier (e.g., retention time (RT), relative retention time

(RRT)) of impurities and the type of impurity (e.g., process, degradant, excipient

degradant) should be included in the analytical procedures for impurities in the

drug substance and drug product. The detection limit (DL) or quantitation limit (QL)

should be stated, as appropriate. The DL or QL can be set using the drug

substance's detection response.

불순물의 유형(예, 공정 불순물, 분해산물, 첨가물 분해산물)과 불순물의 명칭 및 위치/식별

기호(예, RT(retention time), RRT(relative retention time))를 약효 성분 및 의약품 중의

불순물 분석 절차에 포함시켜야 한다. 검출한계(DL) 또는 정량한계(QL)도 명시한다. 약효

성분의 검출 반응을 활용하여 DL이나 QL을 설정할 수 있다.

Reporting of organic impurities should cover (1) specified identified impurities by

name, (2) specified unidentified impurities by location/identifier, (3) any unspecified

impurities, and (4) total impurities. The total organic impurities for the drug

product or drug substance is the sum of all impurities equal to or greater than their

individual QL. See recommendations regarding appropriate QLs in FDA impurities

guidances (see references). Inorganic impurities and residual solvents should also

be addressed.

유기 불순물인 경우에는 (1) 명칭별 지정 확인 불순물, (2) 위치/식별 기호별 지정 미확인

불순물, (3) 미지정 불순물, (4) 총불순물을 포함해야 한다. 약효 성분이나 의약품의 총

유기 불순물은 개별 QL 이상인 모든 불순물의 합이다. QL과 관련된 권고 사항은 FDA의

불순물 가이드 문서(참고문헌 참조)를 참조한다. 무기 불순물 및 잔류 용매 또한 설명해야

한다.

For the drug product, drug substance process impurities may be excluded from

reporting if an acceptable rationale is provided in the sections on analytical

procedures and controls. Drug product impurities from the drug product

manufacturing process, packaging, and labeling should be addressed.

의약품인 경우에는 분석 절차 및 관리 섹션에서 인정 가능한 근거를 제시한다면 약효 성분

공정 불순물을 보고 대상에서 제외할 수 있다. 의약품 제조 공정, 포장, 라벨 작업 중에

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발생하는 의약품 불순물은 포함해야 한다.

The above reporting information may not be strictly applicable to all products (e.g.,

biological, biotechnological, botanical, radiopharmaceutical drugs), but any

significant process and product-related impurities should be determined and

reported.

상기의 보고 정보가 모든 제품(예, 생물학적제제, 생물공학 제품, 식물성 제품, 방사성

의약품)에 엄격하게 적용되지 않을 수 있지만, 유의미한 공정 불순물과 제품 관련 불순물을

파악하고 보고해야 한다.

VII. NDA, ANDA, BLA, PLA - 분석 방법 밸리데이션(METHODS VALIDATION

FOR NDAs, ANDAs, BLAs, AND PLAs)

A. 공정서 미수재 분석 절차(Noncompendial Analytical Procedures)

In an NDA, ANDA, BLA, or PLA, data must be submitted to establish that the

analytical procedures used in testing meet proper standards of accuracy and

reliability (21 CFR 211.194(a)(2)). Methods validation is the process of

demonstrating that analytical procedures are suitable for their intended use. At the

time of submission, the NDA, ANDA, BLA, or PLA should contain methods validation

information to support the adequacy of the analytical procedures.

NDA, ANDA, BLA, 또는 PLA를 제출할 때는 시험에 적용한 분석 절차가 적정 수준의

정확성과 신뢰성을 갖추었음을 보여 주는 데이터를 포함해야 한다(21 CFR

211.194(a)(2)). 분석 방법 밸리데이션은 분석 절차가 목적 용도에 적합함을 증명하는

프로세스이다. NDA, ANDA, BLA, PLA 제출 시에는 분석 절차의 적절성을 뒷받침하는 분석

방법 밸리데이션 정보를 포함시켜야 한다.

The International Conference on Harmonisation (ICH) guidance Q2A Text on

Validation of Analytical Procedures (March 1995) and Q2B Validation of Analytical

Procedures: Methodology (November 1996) provide recommendations on validation

of analytical procedures. Analytical procedures outside the scope of the ICH

guidances should still be validated.

ICH 가이드 문서 Q2A(Text on Validation of Analytical Procedures, 1995년 3월)와

Q2B(Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology, 1996년 11월)에 분석

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방법 밸리데이션에 관한 권고 사항이 제시되어 있다. ICH 가이드 문서의 범위를 벗어나는

분석 절차도 밸리데이션을 해야 한다.

1. 밸리데이션 특성 항목(Validation Characteristics)

Applicants should submit information on the validation characteristics of their

proposed analytical procedures (see ICH Q2A and ICH Q2B). Although not all of the

validation characteristics are needed for all types of tests (see section VII.A.3),

typical validation characteristics are:

예정 분석 절차의 밸리데이션 특성 항목에 관한 정보를 제출해야 한다(ICH Q2A 및 ICH

Q2B 참조). 밸리데이션 특성 항목 전부가 모든 종류의 시험에 필요하지는 않지만(섹션

VII.A.3 참조), 일반적인 밸리데이션 특성 항목은 다음과 같다.

• Accuracy

정확성

• Precision (repeatability and intermediate precision)

정밀성(반복성 및 실험실내정밀성)

• Specificity

특이성

• Detection limit

검출한계

• Quantitation limit

정량한계

• Linearity

직선성

• Range

범위

• Robustness

완건성

2. 기타 분석 방법 밸리데이션 정보(Other Methods Validation Information)

Methods validation information should also include:

분석 방법 밸리데이션 정보는 다음 사항을 포함해야 한다.

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• Data to demonstrate the stability of all analytical sample preparations

through the time required to complete the analysis.

분석을 완료할 시기까지 모든 검체 조제물의 안정성을 증명하는 데이터.

• Legible reproductions of representative instrument output or recordings

(e.g., chromatograms) and raw data output (e.g., integrated areas), as

appropriate. Instrument output for placebo, standard, and sample should

also be provided (see section VII.A.2.c).

대표적인 장치 출력물 또는 기록물(예, 크로마토그램) 복사본과 기초 데이터

산출물(예, 적분 영역). 위약, 표준품, 검체의 출력물도 제공해야 한다(섹션

VII.A.2.c 참조).

• Representative calculations using submitted raw data, to show how the

impurities in drug substance are calculated.

약효 성분 중의 불순물 계산 방식을 보여 주는, 제출된 기초 데이터를 활용한

대표적인 계산 자료를 제출한다.

• Information from stress studies (see section VII.A.2.b).

가혹 시험 정보(섹션 VII.A.2.b 참조)

• Impurities labeled with their names and location identifiers (e.g., RRT for

chromatographic data) for the impurity analytical procedure.

불순물 분석을 위한 불순물의 명칭과 위치 식별 기호(예, 크로마토그래피

데이터의 RRT).

• For drug substances:

약효 성분인 경우에 다음 사항을 제공한다.

- A discussion of the possible formation and control of polymorphic and

enantiomeric substances.

다형성 및 이성질체 성분의 형성 가능성과 관리 방안에 대한 설명.

- Identification and characterization of each organic impurity, as

appropriate. This information may not be needed for all products

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(e.g., botanicals). Other impurities (e.g., inorganics, residual

solvents) should be addressed and quantitated.

각 유기 불순물의 확인 및 특성 분석. 이 정보가 모든 제품에 대해

필요하지는 않을 수 있다(예, 식물성 제품). 기타 불순물(예, 무기 불순물,

잔류 용매)을 파악하고 정량 해야 한다.

Recommendations on submitting information on impurities is

provided in various FDA guidances such as the ICH guidance Q3A

Impurities in New Drug Substances (January 1996).

불순물 정보에 관한 권고 사항은 ICH 가이드 문서 Q3A(Q3A Impurities in

New Drug Substances, 1996년 1월) 등 각종 FDA 문서에 제시되어 있다.

- A list of known impurities, with structure if available, including

process impurities, degradants, and possible isomers.

공정 불순물, 분해산물, 이성질체를 포함하여 기지의 불순물 목록과 가능한

경우에는 구조 정보.

• For drug products:

의약품인 경우에 다음 사항을 제공한다.

- A degradation pathway for the drug substance in the dosage form,

where possible.

가능하면 의약품 중의 약효 성분 분해 경로.

- Data demonstrating recovery from the sample matrix as illustrated by

the accuracy studies.

정확성 실험과 동일한 매트릭스에서의 회수를 증명하는 데이터.

- Data demonstrating that neither the freshly prepared nor the

degraded placebo interferes with the quantitation of the active

ingredient.

새로 조제한 것이나 분해된 위약 성분이 활성 성분의 정량을 저해하지

않는다는 데이터.

ICH Q2A and Q2B address almost all of the validation parameters. Areas that

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should be provided in more detail are described below.

ICH Q2A 및 Q2B은 거의 모든 밸리데이션 변수를 다루고 있다. 보다 자세하게 제공해야

할 영역은 다음과 같다.

a. 완건성(Robustness)

Robustness, a measure of the analytical procedure's capability to remain unaffected

by small but deliberate variations, is described in ICH Q2A and Q2B. Such testing

should be performed during development of the analytical procedure and the data

discussed and/or submitted. In cases where an effect is observed, representative

instrument output (e.g., chromatograms) should be submitted.

작지만 고의로 가해진 변화에 의해 분석 절차가 영향을 받지 않고 성능을 발휘할 수 있음을

의미하는 완건성은 ICH Q2A와 ICH Q2B에 설명되어 있다. 분석 절차 개발 단계에서

완건성을 확인하고, 관련 데이터를 제출하고 설명해야 한다. 영향을 받는 것으로 관찰되는

경우에는 대표적인 장치 출력물(예, 크로마토그램)을 제출해야 한다.

b. 가혹 시험(Stress Studies)

Degradation information obtained from stress studies (e.g., products of acid and

base hydrolysis, thermal degradation, photolysis, oxidation) for the drug substance

and for the active ingredient in the drug product should be provided to demonstrate

the specificity of the assay and analytical procedures for impurities. The stress

studies should demonstrate that impurities and degradants from the active

ingredient and drug product excipients do not interfere with the quantitation of the

active ingredient. Stress studies are described in various FDA guidances relating to

the stability of drug products (see references).

약효 성분 및 의약품 중의 활성 성분에 대한 가혹 시험에서 확보된 분해 정보(예, 산 및

염기 가수 분해 산물, 가열 분해 산물, 광분해 산물, 산화 산물)를 제공하여, 불순물 분석

절차 및 정량 시험의 특이성을 증명해야 한다. 가혹 시험을 통해 활성 성분 및 의약품

첨가물의 분해산물과 불순물이 활성 성분 정량을 저해하지 않는다는 점이 증명되어야 한다.

가혹 시험에 대해서는 의약품 안정성과 관련된 각종 FDA 가이드 문서에 기술되어

있다(참고문헌 참조).

The design of the stress studies and the results should be submitted to the stability

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section of the application. Representative instrument output (e.g., chromatograms)

and/or other appropriate data (e.g., degradation information obtained from stress

studies) should be submitted in the sections on analytical procedures and controls.

가혹 시험 디자인과 시험 결과를 신청서류의 안정성 섹션에 포함시켜 제출한다. 대표적인

장치 출력물(예, 크로마토그램) 및/또는 기타 적절한 데이터(예, 가혹 시험에서 확보한

분해 정보)를 분석 절차 및 관리 섹션에 포함시킨다.

c. 장치 출력물/기초 데이터(Instrument Output/Raw Data)

i. 유기 불순물(Organic Impurities)

Representative data should be submitted to support an assessment of the

organic impurities. Representative data for residual solvents are generally

not needed. Instrument output and the raw numerical values (e.g., peak

area) with appropriate identification and labeling (e.g., RT for

chromatographic peaks, chemical shift (δ) and coupling constant (J) for

NMR) should be provided. The impurity profile should be assessed at the

quantitation limit and the instrument output provided. Additional

information should be provided to confirm that the impurity profile is

adequately characterized. For example, a representative chromatogram

using detection at a low wavelength, such as 205 nm, and double the

proposed total run time could be submitted to support the specificity of the

analytical procedure.

유기 불순물의 평가를 뒷받침하는 대표적인 데이터를 제출해야 한다. 잔류 용매에

대한 대표 데이터는 일반적으로 필요하지 않다. 장치 출력물과 기초 수치(예,

피크 면적)를 적절한 확인 및 표시(예, 크로마토그래프 피크 – RT, NMR – 화학적

변위(δ) 및 커플링 상수(J))와 함께 제공해야 한다. 불순물 프로파일을 정량 한계

수준에서 평가하고 장치 출력물을 제공한다. 불순물 프로파일이 적절하게 특성

분석되었음을 보여 주는 추가 정보를 제공해야 한다. 예를 들어 분석 절차의

특이성을 뒷받침하기 위하여 낮은 파장(예, 205 nm)에서 검출하고 예정 총 가동

시간을 2배로 하여 얻은 대표 크로마토그램을 제출할 수 있다.

For quantitation purposes, the response factor of the drug substance may

be used for impurities without a reference standard. In cases where the

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response factors are not close, this practice may still be acceptable,

provided a correction factor is applied or the impurities are, in fact, being

overestimated. Acceptance criteria and analytical procedures used to

estimate identified or unidentified impurities often are based on analytical

assumptions (e.g., equivalent detector response). Assumptions should be

discussed and justified.

정량을 목적으로 하는 경우에는 참조 표준품 없이 불순물에 대하여 약효 성분의

반응 계수를 활용할 수 있다. 반응 계수가 가깝지 않은 경우에는 보정 계수를

적용하거나 불순물이 실제로 과다 평가되었다면 이 방식도 가능하다. 확인 불순물

또는 미확인 불순물 추정에 적용한 분석 절차와 허용 기준은, 분석 가정(예,

동등한 검출기 반응)을 토대로 한다. 가정을 설명하고 타당성을 제시해야 한다.

ii. 약효 성분(Drug Substance)

Data should be submitted showing the separation and detection of

impurities using spiked or stress samples. Complete impurity profiles as

graphic output (e.g., chromatograms) and raw data (e.g, integrated peak

areas) of representative batches should be submitted in the sections on

analytical procedures and controls for the drug substance. For ANDAs and

related submissions, appropriate information for the batches used in the

biobatch or submission batch should be provided. All responses (e.g.,

peaks) should be labeled.

스파이크 또는 스트레스 검체를 활용하여 불순물의 분리 및 검출을 보여 주는

데이터를 제공해야 한다. 대표 배치의 그래프 출력물(예, 크로마토그램)과 기초

데이터(예, 적분 피크 면적) 등 완전한 불순물 프로파일을 약효 성분의 분석 절차

및 관리에 관한 섹션에 포함시켜야 한다. ANDA 및 관련 제출 서류인 경우에는

바이오배치 또는 제출 서류 배치에 관한 적절한 정보를 제공해야 한다. 모든 반응

부분(예, 피크)을 표시한다.

The analytical procedure used should be capable of differentiating changes,

if any, between past and present batches. The quantitation limit and the

type of organic impurity (e.g., degradant, process impurity) should be

stated. The analytical procedure number, batch number, manufacturing

date and site, and date of analysis should be provided.

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분석 절차는 과거 배치와 현재 배치 사이의 변화를 구분할 수 있어야 한다. 유기

불순물(예, 분해산물, 공정 불순물)의 유형 및 정량 한계를 명시한다. 분석 절차

번호, 배치 번호, 제조 일자 및 사업장, 분석 일자를 제시한다.

iii. 의약품(Drug Product)

Information such as instrument output (e.g., chromatograms) and raw

data (e.g., integrated peak areas) from representative batches under long-

term and accelerated stability conditions, and stressed samples should be

submitted in the sections on analytical procedures and controls of the drug

product. For ANDAs and related submissions, appropriate information for

the biobatch or submission batch should be provided. References to the

raw data (e.g., chromatograms) should be included in the stability section

of the application.

장치 출력물(예, 크로마토그램) 및 기초 데이터(예, 적분 피크 면적) 등 장기

안정성 조건과 가속 안정성 조건의 대표 배치와 가혹 조건 검체에서 확보한

정보를 의약품 분석 절차 및 관리 섹션에 포함시켜 제출한다. ANDA 및 관련

제출 서류인 경우에는 바이오배치 또는 신청 서류 대상 배치의 정보를 제공해야

한다. 신청서류의 안정성 섹션에, 기초 데이터(예, 크로마토그램) 참조 정보를

포함시킨다.

At a minimum, the submission should include instrument output and raw

data for release testing and at the latest available time point for the same

batch. All responses (e.g., peaks) should be labeled and identified. In

addition, the analytical procedure number, batch number of the drug

product, manufacturing date, date of analysis, source and batch number of

drug substance, manufacturing site, and container/closure information

should be provided. The analytical procedures used should be capable of

differentiating changes, if any, between past and present batches. The

quantitation limit and the type (e.g., degradant, leachables from

packaging) should be reported. Multiple methodologies can be used.

동일 배치의 출하 승인 시험과 가장 최근에 확보한 장치 출력물 및 기초 데이터를

포함시켜야 한다. 모든 반응(예, 피크) 부분에 식별 표시를 한다. 또한 분석 절차

번호, 의약품 배치 번호, 제조 일자, 분석 일자, 약효 성분 구입처 및 배치 번호,

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제조 사업장, 용기/마개 시스템 정보를 제공한다. 분석 절차는 과거 배치와 현재

배치 사이의 변화를 구분할 수 있어야 한다. 정량한계와 유형(예, 분해산물, 포장

자재 유출물)을 보고한다. 여러 방법을 활용할 수 있다.

If process impurities from the drug substance and excipients with their

related impurities are not reported in the impurities analytical procedure,

the potential locations/identifier (e.g., RT, RRT) of these compounds should

be described and listed in the analytical procedure.

약효 성분 및 첨가물 유래 공정 불순물 및 관련 불순물을 불순물 분석 절차에

포함시키지 않는다면, 이들 성분의 위치/식별 기호(예, RT, RRT)를 분석 절차

부분에서 설명하고 정리한다.

3. 시험 유형별 권장 밸리데이션 특성 항목(Recommended Validation

Characteristics for Types of Tests)

Table 1 is a summary of the validation characteristics that should be addressed

during validation of different types of analytical procedures. The same methodology

can be used for several purposes. The validation information should support the

intended purpose of the test. For example, if Raman spectroscopy is the

methodology selected to quantitate polymorphic forms as impurities, or chiral HPLC

for enantiomeric impurities, the recommended validation characteristics in Table 1

under quantitative testing for impurities would apply. However, if Raman

spectroscopy or chiral HPLC are used for the purpose of identification or as specific

tests, the recommended validation characteristics listed for those types of tests

would apply.

표 1은 다양한 유형의 분석 절차를 밸리데이션할 때 고려해야 할 밸리데이션 특성 항목을

요약한 것이다. 동일한 방법을 여러 목적에 적용할 수 있다. 밸리데이션 정보는 시험의

목적을 뒷받침해야 한다. 예를 들어 다형성 불순물을 정량하기 위해 라만 분광법(Raman

spectroscopy)을 선택하거나 이성질체 불순물 분석을 위해 키랄 HPLC를 선택한다면, 표

1의 불순물 정량 시험에 제시된 권장 밸리데이션 특성 항목을 적용할 수 있다. 하지만 라만

분광법이나 키랄 HPLC를 확인 목적이나 특이 시험에 사용한다면, 그에 해당되는

밸리데이션 특성 항목을 적용할 수 있다.

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Table 1. Recommended Validation Characteristics of the Various Types of Tests.

Testing for

Impurities Type of Tests /

Characteristics Identification

Quantitative Limit

Assay

Dissolution (Measurement

Only), Content/Potency

Specific

Tests

Accuracy - + - + +4

Precision-

Repeatability

- + - + +4

Precision-

Intermediate

Precision

- +1 - +1 +4

Specificity +2 + + +5 +4

Detection Limit - -3 + - -

Quantitation Limit - + - - -

Linearity - + - + -

Range - + - + -

Robustness - + -3 + +4

주(NOTE):

- Signifies that this characteristic is not normally evaluated.

이 항목을 일반적으로 평가하지 않는다는 것을 의미한다.

+ Signifies that this characteristic is normally evaluated.

이 항목을 일반적으로 평가한다는 것을 의미한다.

1 In cases where reproducibility has been performed, intermediate precision is

not needed.

재현성을 수행한 경우에는 실험실내정밀성이 필요하지 않다.

2 Lack of specificity for an analytical procedure may be compensated for by the

addition of a second analytical procedure.

어떤 분석 방법에 특이성이 없으면, 다른 분석 방법으로 보상될 수 있다.

3 May be needed in some cases.

때로 필요할 수 있다.

4 May not be needed in some cases.

때로 필요하지 않을 수 있다.

5 Lack of specificity for an assay for release may be compensated for by

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impurities testing.

출하 승인을 위한 정량 시험에 특이성이 없으면, 불순물 시험으로 보상될 수 있다.

a. 확인(Identification)

Identification analytical procedures may include tests such as IR, differential

scanning calorimetry (DSC), X-ray diffraction (XRD), UV, and HPLC retention time. A

specific identification test should be included for the active ingredient whenever

possible. In cases where a nonspecific identification analytical procedure is

proposed for the active ingredient, two independent analytical procedures are

generally sufficient, if justified. For other identification tests (e.g., a chiral HPLC

retention time as confirmation for the presence of an enantiomer, chloride test for a

counterion) a single test is acceptable. This concept of the number of identification

tests is applicable to both the drug substance and drug product.

확인 분석 절차로는 IR, DSC(differential scanning calorimetry), XRD(X-ray diffraction),

UV, HPLC RT(retention time) 등의 시험이 있다. 가능하면 활성 성분의 특이 확인 시험을

포함시켜야 한다. 비특이적 확인 방법으로 활성 성분을 시험하고자 하는 경우, 타당성이

있으면 2개의 독립적인 분석 방법으로 충분할 수 있다. (이성질체의 존재 확인을 위한 키랄

HPLC RT나 반대 이온(counterion)의 염화물 시험 등) 다른 확인 시험인 경우에는 단일

시험도 허용된다. 확인 시험 개수와 관련된 이 개념은 약효 성분과 의약품 모두에 적용된다.

b. 불순물(Impurities)

The validation characteristics under quantitative testing for impurities, as described

in Table 1, apply, regardless of which methodology is used to quantitate impurities.

If the same analytical procedure is proposed as a limit test, validation

characteristics under limit testing for impurities will apply.

불순물의 정량을 위한 방법이건 아니건, 표 1의 불순물 정량 시험에 제시된 밸리데이션

특성 항목을 적용한다. 동일한 분석 방법을 한도 시험으로 사용하고자 한다면, 불순물 한도

시험의 밸리데이션 특성 항목을 적용한다.

c. 정량(Assay)

Assay includes the content of the active ingredient, preservative (if used), and

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measurement of content in dissolution and content uniformity samples.

활성 성분이나 보존제(해당되는 경우) 함량, 용출 및 함량 균일성 검체 중의 함량 시험이

있다.

d. 특이 시험(Specific Tests)

Specific tests to control the drug substance, excipient, or drug product can include

tests such as particle size analysis, droplet distribution, spray pattern, dissolution

(excludes measurement), optical rotation, and methodologies such as DSC, XRD,

and Raman spectroscopy. The validation characteristics may differ for the various

analytical procedures. For example, accuracy, repeatability, intermediate precision

and robustness should be evaluated for molecular size distribution gel permeation

chromatography (GPC).

약효 성분, 첨가물, 또는 의약품 관리를 위한 특이 시험에는, 입자 크기 분석, 드롭릿 분포,

스프레이 패턴, 용출(측정 제외), 선광도, 그리고 DSC, XRD, 라만 분광법 같은 것이 있다.

분석 방법에 따라 밸리데이션 특성 항목이 다를 수 있다. 예를 들어 GPC(molecular size

distribution gel permeation chromatography)인 경우에는 정확성, 반복성,

실험실내정밀성, 완건성을 평가해야 한다.

B. 공정서 수재 분석 절차(Compendial Analytical Procedures)

The suitability of a compendial analytical procedure must be verified under actual

conditions of use (21 CFR 211.194(a)(2)). Information to demonstrate that USP/NF

analytical procedures are suitable for the drug product or drug substance should be

included in the submission. Information on the specificity, intermediate precision,

and stability of the sample solution should be included. Compendial assay analytical

procedures may not be stability-indicating, and this should be considered when

developing the specification (see section III.C). For compendial items, additional

analytical procedures, such as impurities or osmolality, may be requested to

support the quality of the drug product or drug substance. These additional

analytical procedures should be validated (see section VII.A).

공정서 수재 분석 절차의 적합성을 실제 사용 조건에서 확인해야 한다(21 CFR

211.194(a)(2)). USP/NF 분석 절차가 의약품 또는 약효 성분에 적합함을 증명하는

자료를 제출해야 한다. 검액의 특이성, 실험실내정밀성, 안정성에 관한 정보를 포함시킨다.

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약전 수재 정량 분석 방법은 안정성 지시 방법이 아닐 수도 있으며, 규격을 개발할 때는

이런 점을 고려해야 한다(섹션 III.C 참조). 약전 수재 항목인 경우에 의약품이나 약효

성분의 품질을 뒷받침하기 위하여 불순물이나 삼투농도 같은 추가적인 분석 절차가 필요할

수 있다. 이러한 추가 분석 절차는 밸리데이션을 해야 한다(섹션 VII.A 참조).

VIII. 통계적 분석(STATISTICAL ANALYSIS)

A. 공통(General)

Methods validation includes an assessment of the adequacy of the analytical

procedure. Statistical analysis (e.g., linear regression analysis, relative standard

deviation) of methods validation data is often used to demonstrate the validity of

the method. The statistical procedures for the analysis of the validation data should

be determined prior to the start of any validation study. The procedure followed,

including the amount of data to collect and the criteria used in determining the

acceptability of the analytical procedure, should be specified.

분석 방법 밸리데이션은 분석 절차의 적절성 평가를 포함한다. 분석 방법 밸리데이션

데이터의 통계 분석(예, 선형 회귀 분석, 상대 표준 편차)을 통해 분석 방법의 유효성을

증명하기도 한다. 밸리데이션 데이터 분석을 위한 통계 절차를 밸리데이션 시작에 앞서

결정해야 한다. 수집 대상 데이터의 양과 분석 절차의 적합성 판단에 적용할 기준을 포함한

절차를 규정한다.

The raw methods validation data and statistical procedures used to analyze the raw

data should be provided and discussed in the sections on analytical procedures and

controls. All statistical procedures used in the analysis of the data should be based

on sound principles and be suitable for evaluating the dataset.

분석 방법 밸리데이션 기초 데이터와 이의 분석을 위한 통계 절차를 분석 절차 및 관리

섹션에서 기술하고 설명한다. 데이터 분석에 적용한 모든 통계 절차는 타당한 원칙에

근거해야 하며, 데이터세트의 평가에 적합해야 한다.

B. 비교 실험(Comparative Studies)

Comparative studies are performed to evaluate intermediate precision (e.g.,

different equipment, analysts, days). Comparative studies are also used to evaluate

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between laboratory variability (i.e., reproducibility) when an analytical procedure is

used in more than one laboratory or to compare and evaluate the precision and

accuracy of two analytical procedures (e.g., regulatory analytical procedure and an

alternative analytical procedure). When comparative studies are performed,

homogeneous samples from the same batch should be used, if feasible.

Comparative results should be statistically analyzed and discussed and any bias

explained.

실험실내정밀성(예, 서로 다른 설비, 시험자, 일자) 평가를 위해 비교 실험을 수행한다.

또한 하나의 분석 절차를 하나 이상의 시험실에서 사용할 때 시험실 사이의 편차(즉,

재현성)를 평가하거나 두 분석 절차의 정밀성과 정확성(예, 법적 분석 절차와 대체 분석

절차)을 비교하고 평가하기 위해 비교 실험을 하기도 한다. 비교 실험을 수행할 때는

가능하면 동일 배치의 균질한 검체를 사용해야 한다. 비교 실험 결과를 통계적으로

분석하여 기술하고, 편향성이 있으면 자세히 설명한다.

C. 통계 처리(Statistics)

For information on statistical techniques used in making comparisons, as well as

other general information on the interpretation and treatment of analytical data,

appropriate literature or texts should be consulted (see references).

비교에 적용한 통계 기법에 관한 정보와 분석 데이터의 해석과 처리에 관한 일반 정보에

대해서는, 관련 문헌을 참고한다(참고문헌 참조).

IX. 재밸리데이션(REVALIDATION)

When sponsors make changes in the analytical procedure, drug substance (e.g.,

route of synthesis), or drug product (e.g., composition), the changes may

necessitate revalidation of the analytical procedures. Revalidation should be

performed to ensure that the analytical procedure maintains its characteristics (e.g.,

specificity) and to demonstrate that the analytical procedure continues to ensure

the identity, strength, quality, purity, and potency of the drug substance and drug

product, and the bioavailability of the drug product. The degree of revalidation

depends on the nature of the change. When a different regulatory analytical

procedure is substituted (e.g., HPLC for titration), the new procedure should be

validated (see section VII).

스폰서가 분석 절차, 약효 성분(예, 합성 경로), 또는 의약품(예, 조성)을 변경하는 경우,

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그러한 변경에 따라 분석 절차의 재밸리데이션이 필요할 수 있다. 분석 절차가 특성(예,

특이성)을 유지하며 의약품의 생체이용률과 약효 성분 및 의약품의 확인, 함량, 품질, 순도,

역가를 계속적으로 보증할 수 있음을 증명하기 위하여 재밸리데이션을 실시한다.

재밸리데이션의 정도는 변경의 특성에 따라 결정한다. 다른 법적 분석 절차로

대체한다면(예, 적정법을 HPLC로 대체), 새로운 절차를 밸리데이션해야 한다(섹션 VII

참조).

If during each use an analytical procedure can meet the established system

suitability requirements only with repeated adjustments to the operating conditions

stated in the analytical procedure, the analytical procedure should be reevaluated,

amended, and revalidated, as appropriate.

시험 중에 분석 절차에 명시된 조건을 반복적으로 조정해야 그 분석 방법이 확정된 시스템

적합성 기준을 충족시킬 수 있다면, 분석 방법을 재평가하고 수정하며 재밸리데이션한다.

FDA intends to provide guidance in the future on postapproval changes in analytical

procedures.

앞으로 분석 절차의 승인 이후 변경에 관한 가이드 문서를 발행할 예정이다.

X. 분석 방법 밸리데이션 패키지: 내용과 처리(METHODS VALIDATION

PACKAGE: CONTENTS AND PROCESSING)

Part of the methods validation process may include FDA laboratory analysis to

demonstrate that an analytical procedure is reproducible by laboratory testing. A

methods validation package (see X.A) and samples (see X.B) will be needed for this

process.

분석 방법 밸리데이션 프로세스의 일부로, FDA 시험소의 분석을 통해 분석 절차의

재현성을 증명하는 단계가 포함될 수 있다. 이런 경우에는 분석 방법 밸리데이션

패키지(X.A 참조)와 검체(X.B 참조)가 필요하다.

A. 분석 방법 밸리데이션 패키지(Methods Validation Package)

The methods validation package will usually include information copied from

pertinent sections of the application. To aid the review chemist, these copies should

retain the original pagination of the application sections.

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분석 방법 밸리데이션 패키지에는 일반적으로 신청 서류의 관련 섹션에 제시한 정보를

복사하여 포함시킨다. 심사자를 위해 이들 복사물은 신청서류 섹션의 원래 페이지 번호를

그대로 유지한다.

For ANDA and NDA products, the archival copy and extra copies of the methods

validation packages should be submitted with the application. For ANDAs and

related supplemental applications, one archival copy and two extra copies of the

methods validation package should be submitted. For NDAs and related

supplemental applications, one archival copy and three extra copies should be

submitted. For BLAs and PLAs, a separate methods validation package need not be

submitted. Information similar to that specified here should be included in the BLA

or PLA submission.

ANDA 및 NDA 제품인 경우에는 분석 방법 밸리데이션 패키지의 보관용 사본과 추가

사본을 신청서류와 함께 제출해야 한다. ANDA 및 관련 보완 서류를 제출할 때는, 분석

방법 밸리데이션 패키지 보관용 사본 1부와 추가 사본 2부를 제출한다. NDA 및 관련 보완

서류를 제출할 때는, 보관용 사본 1부와 추가 사본 3부를 제출한다. BLA 및 PLA인

경우에는 분석 방법 밸리데이션 패키지를 별도로 제출할 필요가 없다. 여기서 규정한 것과

유사한 문서를 BLA 또는 PLA 서류에 포함시킨다.

The methods validation package should include:

분석 방법 밸리데이션 패키지는 다음 사항을 포함해야 한다.

1. 제출 대상 검체 목록(Tabular List of All Samples to Be Submitted)

The list should include the lot number, identity (with chemical name and

structure where required for clarity), package type and size, date of

manufacture, and quantity of the samples.

로트 번호, 식별 정보(명확히 하기 위해 필요하다면 화학명과 구조), 포장 유형

및 크기, 제조 일자, 검체 수량을 정리한 목록을 만든다.

2. 분석 절차(Analytical Procedures)

A detailed description of each of the analytical procedures listed in the

specifications should be submitted. The description should be sufficient to

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allow the FDA laboratory analysts to perform the analytical procedure (see

section VI).

신청서류에 제시된 분석 절차 각각을 상세하게 설명한다. FDA 시험자가 해당

분석 절차를 수행하기에 충분한 정도로 기술해야 한다(섹션 VI 참조).

3. 밸리데이션 데이터(Validation Data)

Appropriate validation data to support the analytical procedures should be

submitted. Individual values as well as summary tables should be provided.

Representative instrument output and raw data and information regarding

stress studies should be included (see section VII).

분석 방법을 뒷받침하는 적절한 밸리데이션 데이터를 제출한다. 개별 수치와

요약표를 제공한다. 가혹 시험 관련 정보와 기초 데이터, 그리고 대표적인 장치

출력물을 포함시킨다(섹션 VII 참조).

4. 결과(Results)

The results obtained by the applicant for the submitted samples should be

provided. Alternatively, COAs could be submitted. The dates of analysis

should be stated.

제출한 검체에 대하여 신청업체가 확보한 결과도 제공해야 한다. 아니면 COA를

제출할 수도 있다. 분석 일자를 명시해야 한다.

5. 조성(Composition)

The components and composition of the drug product should be provided.

의약품 조성 및 원료 성분 정보를 제공한다.

6. 규격(Specifications)

The specifications for the drug substance and the drug product should be

included.

약효 성분 및 의약품 규격을 포함시킨다.

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7. MSDS(Material Safety Data Sheets)

The applicant should include material safety data sheets (MSDSs) for all

samples, standards, and reagents (29 CFR 1910.1200(g)). As appropriate,

MSDSs should be provided for other materials used in the analytical

procedures listed in the methods validation package. In the case of toxic or

hazardous materials, MSDSs should be posted on the outside of the

package to facilitate safe handling.

모든 검체, 표준품, 시약에 대하여 MSDS를 제출한다(29 CFR 1910.1200(g)).

분석 방법 밸리데이션 패키지의 분석 절차에 사용된 기타 물품에 대해서도

MSDS를 제공한다. 독성 또는 위험 물품인 경우에는 MSDS를 겉포장에 게시하여

안전하게 취급되도록 한다.

B. 검체의 선정 및 운송(Selection and Shipment of Samples)

On request from CDER, an NDA or ANDA applicant must submit samples of drug

product, drug substance, noncompendial reference standards, and blanks, so that

the suitability of the applicant's drug substance and drug product analytical

procedures can be evaluated by FDA laboratories (21 CFR 314.50(e) and

314.94(a)(10)). For BLAs and PLAs, representative samples of the product must be

submitted, and summaries of the results of tests performed on the lots represented

by the submitted sample must be provided (21 CFR 601.2(a) and 601.2(c)(1)(vi)).

CDER의 요청이 있으면, NDA 또는 ANDA 신청업체는 의약품, 약효 성분, 공정서 미수재

참조 표준품, 블랭크 검체를 제출하여, 신청업체의 약효 성분 및 의약품 분석 절차가

적합한지 FDA 시험실에서 평가할 수 있도록 해야 한다(21 CFR 314.50(e) 및

314.94(a)(10)). BLA와 PLA인 경우에는 제품 대표 검체를 제출하고, 제출된 검체가

대표하는 로트에 대해 실시한 시험 결과를 요약하여 제공한다(21 CFR 601.2(a) 및

601.2(c)(1)(vi)).

For CDER products, the number of sets of samples that should be submitted for

methods validation will be identified in the instructions forwarded to the applicant

by the FDA laboratory. In general, the quantity of samples in each set should be

double the amount needed to carry out the testing as performed by the applicant.

Along with the drug substance and the drug product samples, the applicant should

submit internal standards, non-USP reference standards, samples of impurities,

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degradation products, and unusual reagents. A set of samples will be shipped to

each assigned laboratory.

CDER 제품인 경우에는 분석 방법 밸리데이션을 위해 제출해야 하는 검체 세트 수를 FDA

시험소가 신청업체에게 발송하는 서신에 명시한다. 일반적으로 세트별 검체의 수량은

신청업체가 수행하는 시험에 필요한 양의 두 배여야 한다. 약효 성분 및 의약품 검체와

함께, 신청업체는 내부표준물질, 비USP 참조 표준품, 불순물 검체, 분해산물, 일반적이지

않은 시약도 제출해야 한다. 검체 세트를 지정 시험소에 발송한다.

For biological products, CBER should be consulted on the submission of samples

and supporting materials.

생물학적제제인 경우에는 검체와 관련 물품 제출에 대하여 CBER과 협의한다.

Unless specified differently by the reviewer, samples from any batch, preferably

samples from an aged batch, may be selected for NDAs and NDA supplemental

applications. The submitted drug product samples should be from a batch made

with the proposed market formulation. For ANDAs and appropriate supplements, a

sample of the finished product from a batch being used to support approval of the

submission should be used. If a sample is selected from a batch not described in

the application, an amendment containing a copy of the batch record and certificate

of analysis should be provided to the ANDA. For supplements that do not require

submission and review of an exhibit batch record and associated data, any

commercial batch may be submitted. For biological products, samples from several

consecutively manufactured batches should be submitted.

심사자가 별도로 지정하지 않으면, 아무 배치에서나 검체를 취하여 NDA 및 NDA 보완

신청 시에 제출할 수 있지만, 오래된 배치의 검체를 선정하여 제출하는 것이 더 바람직하다.

의약품 검체는 예정 시판 조성으로 만든 배치에서 취한 것이어야 한다. ANDA 및 관련

보완 서류 제출 시에는, 해당 제출 서류의 승인을 뒷받침하는 최종 제품 배치의 검체를

제출한다. 신청서류에 기술되지 않은 배치에서 검체를 선정한다면, 배치 기록서 사본과

COA를 포함하는 보정 서류를 ANDA에 첨부해야 한다. 배치 기록서 및 관련 데이터의

제출과 검토가 필요하지 않은 보완 서류를 제출할 때는, 아무 배치에서 검체를 취하여

제출해도 된다. 생물학적제제인 경우에는 복수의 연속 생산 배치에서 검체를 취하여

제출해야 한다.

The drug product should be supplied in its original packaging. Bulk substances (e.g.,

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drug substances, impurities, excipients) should be stored in opaque nonreactive

containers. To prevent breakage during shipping, the samples should be adequately

packaged in a sturdy container. Samples shipped from outside the United States

should contain the appropriate customs forms to reduce delay in delivery.

의약품은 오리지널 포장 상태로 제공해야 한다. 벌크 성분(예, 약효 성분, 불순물,

첨가물)은 불투명한 비반응성 용기에 담아 보관한다. 운송 중의 파손 방지를 위해, 검체를

튼튼한 용기에 적절히 포장한다. 미국 이외의 지역에서 검체를 발송할 때는, 관련 통관

서류를 첨부하여 운송 지체를 최소화한다.

If special storage precautions (e.g., freezing, use of an inert gas blanket) are

required to protect sample integrity, arrangements should be made in advance with

the validating laboratory for scheduled direct delivery. If a sample is toxic or

potentially hazardous, the container should be prominently labeled with an

appropriate warning and precautionary handling instructions.

검체 완전성 보호를 위하여 특별한 보관상의 주의 사항(예, 냉동, 불활성 가스 블랭킷

사용)이 필요하다면, 밸리데이션 담당 시험소와 미리 협의하여 조치를 취한다. 독성이거나

위험성이 있는 검체라면, 적절한 경고 표시와 취급상의 주의 사항을 용기에 잘 보이도록

표시한다.

C. 각 당사자의 책임(Responsibilities of the Various Parties)

1. 신청업체(Applicant)

In the sections of the application on analytical procedures and controls, the

applicant should provide a name, address, telephone number, and

facsimile number so that samples can be requested. If this information is

not provided, the contact person and address listed in the NDA, ANDA, BLA,

or PLA submission will be used.

신청서류의 분석 절차 및 관리에 관한 섹션에 명칭, 주소, 전화번호, 팩스번호를

기재하여 검체를 요청할 수 있도록 해야 한다. 이 정보가 제공되지 않으면, NDA,

ANDA, BLA, PLA 제출 서류에 기재된 담당자와 그의 주소로 연락을 취하게 된다.

The methods validation packages should be compiled and submitted with

the NDA or ANDA submission. For BLAs and PLAs, a separate methods

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validation package need not be submitted.

NDA 또는 ANDA 제출 시에 분석 방법 밸리데이션 패키지도 제출한다. BLA와

PLA인 경우에는 별도의 분석 방법 밸리데이션 패키지를 제출할 필요가 없다.

When an FDA laboratory contacts the applicant for samples, the applicant

should provide FDA laboratories with the samples within 10 working days.

With the exception of sample delivery arrangements, all communications

concerning validation at the FDA laboratories should be made through or

with the knowledge of the review chemist for CDER applications, or the

BLA/PLA committee chair for CBER applications.

FDA 시험소가 신청업체에 연락하여 검체를 요구하면, 신청업체는 10업무일

이내에 검체를 FDA 시험소에 제공해야 한다. 검체 전달과 관련된 부분을

제외하면, FDA 시험소의 밸리데이션과 관련된 모든 연락은 CDER 담당 사안인

경우에는 심사자를 통하거나 심사자가 알고 있어야 하며, CBER 사안인 경우에는

BLA/PLA 위원회 의장을 통하거나 의장이 알고 있어야 한다.

2. 심사자(Review Chemist)

The review chemist will review the application to determine that the

analytical procedures are adequate to ensure the identity, strength, quality,

purity, and potency of the drug substance and/or drug product. Any

changes in the methods resulting from the review of the application may

require resubmission of the methods validation package. The review

chemist, in coordination with the appropriate FDA laboratories, will decide

which analytical procedures are to be validated. Comments from the FDA

laboratories, if any, will be forwarded by the review chemist to the

applicant on completion of the studies by the laboratories.

심사자는 신청서류를 검토하여 분석 절차가 약효 성분 및/또는 의약품의 확인,

함량, 품질, 순도, 역가를 보증하기에 적절한지 판단한다. 신청서류 심사의 결과로

분석 방법에 변화가 발생하면, 분석 방법 밸리데이션 패키지를 다시 제출해야 할

수 있다. 심사자는 관련 FDA 시험소와 협조하여 어떤 분석 절차를

밸리데이션해야 하는지 결정한다. FDA 시험소의 의견은 시험소의 실험 완료 시에

심사자가 신청업체에게 발송한다.

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3. FDA 시험소(FDA Laboratory)

An FDA laboratory will contact applicants with instructions on the

submission of samples and the addresses to which samples should be

mailed. The laboratory will test the samples according to the submitted

analytical procedures to determine whether the analytical procedures are

acceptable for quality control and suitable for regulatory purposes. Results

and comments will be forwarded to the review chemist on completion of

the studies.

FDA 시험소는 검체 제출 및 검체 발송 주소와 관련한 사항을 신청업체에게

통보한다. 제출된 분석 방법에 따라 검체를 시험하여, 분석 방법이 품질 관리에

적절하며 규제 관점에서도 적합한지 판단한다. 실험이 종료되면 결과와 의견을

심사자에게 발송한다.

4. 실사자(Investigator)

The investigator inspects the analytical laboratory testing sites where the

release and stability testing are performed to ensure that the analytical

procedures are performed in compliance with CGMP/GLP.

실사자는 출하 승인 시험 및 안정성 시험을 실시하는 시험 장소를 실사하여, 분석

절차가 CGMP/GLP에 맞게 시행되는지 확인한다.

XI. 방법(METHODOLOGY)

Sections II through IX provide general information on the submission of analytical

procedures and methods validation information, including validation characteristics.

Additional information on certain methodologies is provided below.

섹션 II부터 IX까지는 밸리데이션 특성 항목을 포함하여 분석 절차 및 분석 방법

밸리데이션 정보 제출에 관한 일반 사항을 제시했다. 이제부터는 특정 방법에 대한

추가적인 사항을 설명한다.

A. HPLC(High-Pressure Liquid Chromatography)

The widespread use of HPLC analytical procedures and the multitude of commercial

sources of columns and packings frequently have created problems in assessing

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comparability. Many of the following points may also apply to other

chromatographic analytical procedures.

HPLC 분석 방법이 광범위하게 사용되고 있으며 다양한 칼럼과 패킹 제품이 시중에서

판매되고 있어, 동등성을 평가하는데 문제가 되기도 한다. 다음 사항은 다른

크로마토그래피 분석 방법에도 적용할 수 있다.

1. 칼럼(Column)

The following characteristics are useful for defining a particular column and,

if known, should be included in the analytical procedure description. If

method development has indicated that columns from only one

commercial source are suitable, this information should be included as part

of the analytical procedure. If more than one column is suitable, a listing

of columns found to be equivalent should be included.

특정 칼럼을 규정할 때 다음의 특성 요소가 도움이 되며, 가능하면 분석 절차

설명에 포함해야 한다. 한 곳에서 구입한 칼럼만이 적합한 것으로 분석 방법 개발

과정에서 나타난다면, 이 정보를 분석 절차의 일부로 포함시켜야 한다. 하나

이상의 칼럼이 적합하다면, 동등한 것으로 밝혀진 칼럼 목록을 포함한다.

a. 칼럼 변수(Column Parameters)

• Material: glass, stainless steel, plastic

재질: 유리, 스테인레스 스틸, 플라스틱

• Dimensions: length, inner diameter

크기: 길이, 내경

• Frit size

프릿 크기

• Filter type

필터 유형

• Precolumn and/or guard column type, if used

프리칼럼 및/또는 가드 칼럼 유형(해당되는 경우)

b. 패킹 재료(Packing Material)

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• Particle type: size, shape, pore diameter

입자 유형: 크기, 형태, 공극 크기

• Surface modification (e.g., bonded surface type, surface coverage,

percent carbon, additional silylation)

표면 변형(예, bonded surface type, surface coverage, percent carbon,

additional silylation)

• Recommended pH range for column use

칼럼 사용을 위한 권장 pH 범위

2. 시스템 적합성 테스트(System Suitability Testing)

Each analytical procedure submitted should include an appropriate number

of system suitability tests defining the critical characteristics of that

system. Criteria for all system suitability testing should be provided. The

system suitability tests listed below are defined in CDER's reviewer

guidance on Validation of Chromatographic Methods (November 1994).

제출하는 분석 절차별로 그 시스템의 핵심 특성 요소를 규정한, 적절한 수의

시스템 적합성 테스트를 포함시켜야 한다. 모든 시스템 적합성 테스트의 허용

기준을 제공해야 한다. 아래의 시스템 적합성 테스트는 CDER의 심사자 가이드

문서(Validation of Chromatographic Methods, 1994년 11월)에 규정되어 있다.

• Tailing factor

테일링 계수

• Relative retention

상대 유지

• Resolution

분리도

• Relative standard deviation (RSD)

상대 표준 편차

• Capacity factor

용량 인자

• Number of theoretical plates

이론단수

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The RSD is normally performed at the beginning of the run. However, for

assays with lengthy run times or as otherwise justified by the applicant,

the reported average may be taken from injections at the beginning and

end of the run, or at the beginning, middle, and end of the run.

RSD는 일반적으로 가동 시작 시점에 구한다. 하지만 가동 시간이 오래 걸리는

분석이나 신청업체가 타당성을 별도로 입증하는 경우에는, 초기와 말기 또는

초기와 중기, 말기에 주입하여 평균값을 구할 수 있다.

If an internal standard is used, the minimum acceptable resolution

between the internal standard and one or more active ingredients should

be specified. If the analytical procedure is used to control the level of

impurities, the minimum resolution between the active ingredient and the

closest eluting impurity, or the two peaks eluting closest to each other,

should be given.

내부표준물질을 사용하는 경우에는 내부표준물질과 하나 이상의 활성 성분 사이의

최소 허용 분리도를 규정해야 한다. 불순물 수준을 관리하기 위한 분석 절차라면,

활성 성분과 가장 가까이서 용출되는 불순물 사이의 최소 분리도 또는 서로

밀접하게 용출되는 2개 피크 사이의 최소 분리도를 제시해야 한다.

3. 운전 변수(Operating Parameters)

The sequence of injection of blanks, system suitability standards, other

standards, and samples should be defined. Flow rates, temperatures, and

gradients should be described.

블랭크, 시스템 적합성 표준물질, 기타 표준물질, 검체의 주입 순서를 규정한다.

이동 속도, 온도, 농도구배를 기술해야 한다.

Complete details should be provided for the preparation of the mobile

phase, including the order of addition of the reagents and the methods of

degassing and filtration. The effect of adjustments in mobile phase

composition on retention times should be included in the analytical

procedure. The rationale for the use of precolumns and/or guard columns

should be provided and justified. Any special requirements, such as the

use of inert tubing or injection valves, should be specified.

시약 투입 순서와 가스 제거 및 여과 방법을 포함하여 이동상의 조제 방법을

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상세하게 설명한다. 이동상 조성의 조정이 유지 시간에 미치는 영향을 분석

절차에 포함시켜 설명한다. 프리칼럼 및/또는 가드 칼럼의 사용 근거를 제시하고

그 타당성을 설명한다. 비활성 튜빙 및 주입 밸브의 사용 등 특별한 기준이

있으면 구체적으로 제시한다.

B. GC(Gas Chromatography)

At a minimum, the following parameters should be included in the description of a

GC procedure. Additional parameters should be specified if required by the

analytical procedure. If method development has indicated that columns from only

one commercial source are suitable, this information should be included as part of

the analytical procedure. If more than one column is suitable, a listing of columns

found to be equivalent should be included.

GC 절차를 설명할 때는 최소한 다음 사항을 포함해야 한다. 필요에 따라서는 추가 변수를

규정한다. 한 곳에서 구입한 칼럼만이 적합한 것으로 분석 방법 개발 과정에서 나타난다면,

이 정보를 분석 절차의 일부로 포함시켜야 한다. 하나 이상의 칼럼이 적합하다면, 동등한

것으로 밝혀진 칼럼 목록을 포함한다.

1. 칼럼(Column)

• Column dimensions: length, internal diameter, external diameter

칼럼 크기: 길이, 내경, 외경

• Stationary phase

고정상

• Column material (e.g., silica, glass, stainless steel)

칼럼 재질(예, 실리카, 유리, 스테인레스 스틸)

• Column conditioning procedure

칼럼 컨디셔닝 절차

2. 운전 변수(Operating Parameters)

• Gases: purity, flow rate, pressure

가스: 순도, 이동 속도, 압력

• Temperatures: column, injector, detector (including temperature

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program, if used)

온도: 칼럼, 주입장치, 검출장치(해당되는 경우에는 온도 프로그램 포함)

• Injection (e.g., split, splitless, on-column)

주입(예, 분할 주입, 비분할 주입, 온칼럼 주입)

• Detector

검출 장치

• Typical retention time and total run time

대표적인 유지 시간 및 총 가동 시간

3. 시스템 적합성 테스트(System Suitability Testing)

Appropriate system suitability criteria should be defined and included in all

analytical procedures.

적절한 시스템 적합성 기준을 규정하고 모든 분석 절차에 포함시켜야 한다.

If an internal standard is used, the minimum acceptable resolution

between the internal standard and one or more active ingredient should be

specified. If the analytical procedure is used to control the level of

impurities, the minimum resolution between the active ingredient and the

closest eluting impurity, or the two peaks eluting closest to each other,

should be given.

내부표준물질을 사용하는 경우에는 내부표준물질과 하나 이상의 활성 성분 사이의

최소 허용 분리도를 규정해야 한다. 불순물 수준을 관리하기 위한 분석 절차라면,

활성 성분과 가장 가까이서 용출되는 불순물 사이의 최소 분리도 또는 서로

밀접하게 용출되는 2개 피크 사이의 최소 분리도를 제시해야 한다.

The RSD is normally performed at the beginning of the run. However, for

assays with lengthy run times or as otherwise justified by the applicant,

the reported average may be taken from injections at the beginning and

end of the run, or beginning, middle, and end of the run.

RSD는 일반적으로 가동 시작 시점에 구한다. 하지만 가동 시간이 오래 걸리는

분석이나 신청업체가 타당성을 별도로 입증하는 경우에는, 초기와 말기 또는

초기와 중기, 말기에 주입하여 평균값을 구할 수 있다.

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C. 분광광도법, 분광분석법, 분광법, 기타 관련 방법(Spectrophotometry,

Spectroscopy, Spectrometry and Related Physical Methodologies)

These analytical procedures include, but are not limited to, IR spectrophotometry,

near IR spectrophotometry (NIR), UV/visible spectrophotometry (UV/Vis), atomic

emission and atomic absorption, NMR, Raman spectroscopy, MS, and XRD.

이런 분석 방법으로는 IR(IR spectrophotometry), NIR(near IR spectrophotometry),

UV/Vis(UV/visible spectrophotometry), AES(atomic emission) 및 AAS(atomic

absorption), NMR, 라만 분광법(Raman spectroscopy), MS, XRD 등이 있다.

Spectrometric analytical procedures may not be stability-indicating. The bias of the

analytical procedure should be evaluated by comparing it with a chromatographic

procedure, where appropriate. When manually operated equipment is used, the

description of the analytical procedure should include an acceptance criterion for

the amount of time that may elapse between sampling and reading. Appropriate

system suitability and/or calibration testing is recommended. Validation criteria

should include specificity (demonstrating no interference of placebo), linearity,

repeatability, intermediate precision, and robustness.

이들 분광분석 방법은 안정성 지시성이 없을 수도 있다. 적절한 경우에는 크로마토그래피

방법과 비교함으로써, 이들 분석 절차의 편향성을 평가해야 한다. 수동 조작 설비를

사용한다면, 샘플링과 판독 사이의 시간에 대한 허용 기준도 포함하여 분석 절차를

설명해야 한다. 적절한 시스템 적합성 및/또는 교정 테스트도 권고한다. 특이성(위약의

방해가 없음을 증명), 직선성, 반복성, 실험실내정밀성, 완건성을 밸리데이션 기준에

포함시킨다.

D. CE(Capillary Electrophoresis)

At a minimum, the parameters listed below should be specified for a capillary

electrophoretic analytical procedure. Additional parameters may be included as

required by the procedure. If method development has indicated that capillaries

from only one commercial source are suitable, this information should be included

as part of the analytical procedure. If more than one capillary is suitable, a listing of

capillaries found to be equivalent should be included.

CE 분석 절차를 설명할 때는 최소한 다음 사항을 포함해야 한다. 필요에 따라서는 추가

변수를 규정한다. 한 곳에서 구입한 모세관(capillary)만이 적합한 것으로 분석 방법 개발

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과정에서 나타난다면, 이 정보를 분석 절차의 일부로 포함시켜야 한다. 하나 이상의

모세관이 적합하다면, 동등한 것으로 밝혀진 모세관 목록을 포함한다.

1. 모세관(Capillary)

• Capillary dimensions: length, length to detector, internal diameter,

external diameter

모세관 크기: 길이, 검출장치까지의 길이, 내경, 외경

• Capillary material

모세관 재질

• Capillary internal coating (if any)

모세관 내부 코팅(해당되는 경우)

2. 운전 변수(Operating Parameters)

• Capillary preparation procedure: procedure to be followed before the

first use, before the first run of the day, before each run (e.g., flush

with 100 millimolar sodium hydroxide, flush with running buffer)

모세관 준비 절차: 첫 사용 이전, 당일의 첫 사용 이전, 매 가동 이전에

준수해야 할 절차(예, 100 mM 수산화나트륨으로 플러싱, 완충액으로

플러싱)

• Running buffer: composition, including a detailed preparation

procedure with the order of addition of the components

완충액: 조성(성분 투입 순서와 상세한 조제 방법 포함)

• Injection: mode (e.g., electrokinetic, hydrodynamic), parameters

(e.g., voltage, pressure, time)

주입: 모드(예, 동전기, 유체역학), 변수(예, 전압, 압력, 시간)

• Detector

검출장치

• Typical migration time and total run time

대표적인 이동 시간 및 총 가동 시간

• Model of CE equipment used

CE 설비 모델

• Voltage (if constant voltage)

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전압(정전압인 경우)

• Current (if constant current)

전류(정전류인 경우)

• Polarity (e.g., polarity of electrode by detector)

극성(예, 검출장치별 전극 극성)

3. 시스템 적합성 테스트(System Suitability Testing)

Each analytical procedure should include the appropriate system suitability

tests defining the critical characteristics of that system. Other parameters

may be included at the discretion of the applicant.

제출하는 분석 절차별로 그 시스템의 핵심 특성 요소를 규정한, 적절한 시스템

적합성 테스트를 포함시켜야 한다. 신청업체의 판단에 따라 다른 변수도 포함시킬

수 있다.

If an internal standard is used, the minimum acceptable resolution

between the internal standard and one or more active ingredient should be

specified. If the analytical procedure is used to control the level of

impurities, the minimum resolution between the active ingredient and the

closest eluting impurity, or the two peaks eluting closest to each other,

should be given.

내부표준물질을 사용하는 경우에는 내부표준물질과 하나 이상의 활성 성분 사이의

최소 허용 분리도를 규정해야 한다. 불순물 수준을 관리하기 위한 분석 절차라면,

활성 성분과 가장 가까이서 용출되는 불순물 사이의 최소 분리도 또는 서로

밀접하게 용출되는 2개 피크 사이의 최소 분리도를 제시해야 한다.

E. 선광도(Optical Rotation)

Optical rotation is used for the measurement of stereochemical purity. Visual

polarimeters rely on a monochromatic source, which traditionally was sodium D, but

has expanded to virtually any wavelength.

선광도 시험은 입체화학적 순도를 측정하기 위한 것이다. 선광계는 단색광원을 바탕으로

하는데, 단색광원은 D형 나트륨을 사용했지만 거의 모든 파장까지 확대되었다.

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If measurements are to be made at a wavelength other than sodium D, an

explanation for selecting the wavelength should be given, along with a comparison

of the specific rotation at sodium D and the wavelength to be used. Circular

dichroism (CD) spectra may suffice for this purpose. In addition to the provisions of

USP <781>, procedures for measurement of specific rotation should include the

solvent, concentration, and, for aqueous solutions, the pH to which the solution

should be adjusted. The conditions and equipment should be shown to be suitable

to confirm the stereochemical identity of a racemate or an enantiomer.

D형 나트륨 이외의 파장에서 측정한다면, D형 나트륨과 사용 예정 파장에서의 비선광도

비교와 함께 그 파장의 선정에 대해 설명한다. CD(circular dichroism) 스펙트럼이 이

목적을 충족시킬 수 있다. USP <781> 이외에도, 비선광도 측정 절차는 용매, 농도,

그리고 액상 용액인 경우에는 용액의 pH를 포함해야 한다. 조건과 설비는 라세미체나

거울상 이성질체의 입체화학적 동질성을 확인하기에 적합함이 증명되어야 한다.

The enantiomeric purity can be expressed as enantiomeric excess (e.e.), using the

following formula as an example:

다음의 공식(예)을 적용하여 거울상 이성질체 순도를 ee(enantiomeric excess)로 표현할

수 있다.

e.e. = 100% * {{M} - [m]}/{[M] + [m]}

where [M] and [m] are the concentrations of the major and minor enantiomers,

respectively. This yields values of zero for a racemate and 100 percent for a pure

enantiomer. An intermediate concentration gives intermediate values; for example,

97:3 would give an e.e. of 94 percent.

[M]과 [m]은 각기 주요 거울상 이성질체와 소수 거울상 이성질체의 농도를 의미한다. 이

공식으로 라세미체는 "0", 순수 거울상 이성질체는 "100%"의 값이 나온다. 중간

농도에서는 중간값이 나온다. 예를 들어 97:3이면 ee가 94퍼센트이다.

Appropriate system suitability and/or calibration testing is recommended. Validation

criteria should include specificity, and intermediate precision.

적절한 시스템 적합성 및/또는 교정 테스트가 필요하다. 밸리데이션 기준에 특이성과

실험실내정밀성을 포함한다.

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F. 입자 크기 분석 관련 방법(Methodologies Relating to Particle Size

Analysis)

Particle size analysis is an important element for quality control and regulatory

evaluation of certain drug substances and drug products. The normal concepts of

validation may differ for particle size methodologies as compared to other analytical

methodologies such as HPLC. However, a standard mixture may be used for

calibration.

입자 크기 분석은 일부 약효 성분과 의약품의 품질 관리 및 법적 평가에 있어서 중요한

요소이다. HPLC 같은 다른 분석 방법과 비교하면, 입자 크기 분석 방법은 밸리데이션의

개념이 다를 수 있다. 하지만 교정에 표준 혼합물을 사용할 수 있다.

Particle size evaluation can include characteristics of size, morphology, surface, and

population of particles. The following parameters are useful for describing particle

size analysis for characterization of drug substances and drug products.

입자 크기 평가에 입자 크기, 형태, 표면, 집단 특성이 포함될 수 있다. 약효 성분 및

의약품의 특성 분석을 위하여 입자 크기 분석을 설명하는데 다음 변수가 유용할 수 있다.

1. 입자 크기 분석 방법(Particle Size Methods)

Types of particle size methods include, but are not limited to:

입자 크기 분석 방법 유형은 다음과 같지만 이에 국한되지 않는다.

a. 전체 입자 집단을 평가하는 비분획 방법(Nonfractionation methods that

evaluate an entire population of particles)

• Microscopy (optical, electron)

현미경(광학, 전자)

• Light scattering (dynamic, photon correlation, laser diffraction)

광산란(동적, 광자 상관, 레이저 회절)

• Electrozone sensing

EZS(electrozone sensing)

• Photozone sensing

PZS(photozone sensing)

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b. 크기를 바탕으로 입자를 분리하는 물리적 기법을 활용한 분획

방법(Fractionation methods that use physical techniques to separate

particles on the basis of size)

• Sieving

• Cascade impactor

다단계 충돌장치

• Sedimentation

침강

• Size exclusion chromatography

크기 배제 크로마토그래피

2. 교정 및 밸리데이션 특성(Calibration and Validation Characteristics)

To ensure proper instrument operation, the system should be calibrated

according to the manufacturer's and/or the laboratory's specification, as

appropriate.

장치의 적절한 작동을 보장하기 위하여, 제작업체 및/또는 시험실의 규격에 따라

시스템을 교정해야 한다.

The methods validation usually involves evaluation of intermediate

precision and robustness. Assurance should be provided that the data

generated are reproducible and control the product's quality. See

additional information in sections V and VII.

분석 방법 밸리데이션을 수행할 때는 일반적으로 실험실내정밀성과 완건성을

평가한다. 데이터의 재현성과 제품 품질 관리가 보장되어야 한다. 섹션 V 및

VII를 참조한다.

G. 용출(Dissolution)

The equipment used for dissolution is covered by USP <711> or USP <724>. The

dissolution procedure description and validation should include the following.

용출 시험 장비는 USP <711> 또는 USP <724>를 참고한다. 용출 시험 절차 설명과

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밸리데이션에는 다음 사항이 포함되어야 한다.

1. 용출 매체(Dissolution Medium)

A brief discussion of the reasons for selecting the medium.

용출 매체의 선정 근거를 간략하게 설명한다.

2. 절차(Procedure)

A dissolution test consists of a dissolution procedure and method of

analysis (automated on-line analysis or manual sampling followed by HPLC

analysis). The written procedure should cover the following items:

용출 시험은 용출 절차와 분석 방법(자동 온라인 분석 또는 수동 샘플링 이후의

HPLC 분석)으로 구성된다. 다음 사항을 포함하여 절차를 설명한다.

• Apparatus

장치

• Preparation of standard

표준액 조제

• Preparation of sample

검액 조제

• Method of analysis (e.g., UV, HPLC)

분석 방법(예, UV, HPLC)

• Sampling procedure (e.g., intervals, filtration, handling of samples,

dilutions)

샘플링 절차(예, 간격, 여과, 검체 취급, 희석)

• Calculations

계산

• Acceptance criteria

허용 기준

Regardless of the method of analysis, system suitability criteria should be

described. Blank and standard solution spectra or chromatograms should

be included.

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어떤 분석 방법을 채택하건, 시스템 적합성 기준을 기술해야 한다. 블랭크와

표준액 스펙트럼 또는 크로마토그램을 포함해야 한다.

3. 밸리데이션 특성(Validation Characteristics)

Both the dissolution procedure and the method of analysis should be

validated.

용출 절차와 분석 방법을 모두 밸리데이션해야 한다.

The time needed for the completion of the sample analysis should be

stated in the procedure. Data should be submitted to support the stability

of the dissolution sample during the procedure. If filters are used on-line

or during sample preparation, appropriate recovery studies should be

performed and documented and any bias should be addressed.

검체 분석 완료까지 걸리는 시간을 명기한다. 분석 과정 중의 용출 검체 안정성을

뒷받침하는 데이터를 제출한다. 필터를 온라인으로 사용하거나 검체 조제 중에

사용한다면, 적절한 회수 실험을 수행하고 문서화하며 편향성이 있으면 이에

대해서도 설명한다.

H. 기타 장치(Other Instrumentation)

1. 자체 개발 장치(Noncommercial Instrumentation)

FDA encourages the development and use of the most appropriate

instrumentation. However, the use of rare or exotic systems not only

places an undue burden on the regulatory laboratory, but also may delay

the validation process.

가장 적절한 장치를 개발하여 사용한다. 하지만 희귀하거나 특이한 시스템을

채택하면, 규제 기관 시험소에 과도한 부담을 주며 밸리데이션 과정이 지연될

수도 있다.

When noncommercial instrumentation is used, the instrumentation should

be capable of being constructed from commercially available components

at a reasonable cost, if possible. For unique methodologies or

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instrumentation requiring contract fabrication, the applicant's cooperation

with the FDA laboratories in helping facilitate duplication of the analytical

procedure is important. In addition to design and equipment specifications,

complete performance assessment procedures should be provided. Such

systems may be found suitable for regulatory use.

자체 개발 장치를 사용한다면, 가능하면 합리적인 비용으로 시중에서 컴포넌트를

구입하여 그 장치를 제작할 수 있어야 한다. 특별 주문 제작이 필요한 장치나

독특한 방법이라면, 신청업체는 FDA 시험소와 협조하여 분석 절차를 재현하는데

도움이 되도록 하는 것이 중요하다. 디자인과 설비 규격 이외에도, 완벽한 성능

평가 절차도 제공해야 한다. 그런 시스템은 규제 목적에 적합한 것으로 판단될

수도 있다.

2. 자동 분석 절차(Automated Analytical Procedures)

The use of automated analytical procedures, although desirable for control

testing, may lead to delay in regulatory methods validation because FDA

laboratories have to assemble and validate the system before running

samples. To avoid this delay, applicants should demonstrate the

equivalence of a manual procedure to the automated procedure based on

the same principle whenever possible.

자동 분석 절차는 품질 관리 시험 목적에서는 바람직하지만, 법적 분석 방법

밸리데이션의 지체를 유발할 수 있다. FDA 시험소가 그 시스템을 구축하고

밸리데이션을 한 다음에야 검사를 시작할 수 있기 때문이다. 이런 지체를

피하려면, 신청업체는 가능하면 동일한 원리를 바탕으로 한 수동 절차와 자동

절차의 동등성을 증명해야 한다.

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첨부 A(ATTACHMENT A)

NDA, ANDA, BLA, PLA 제출 서류의 내용

(NDA, ANDA, BLA, AND PLA SUBMISSION CONTENTS)

The information relating to analytical procedures and methods validation that

should be submitted in NDAs, ANDAs, BLAs, and PLAs is identified below with a

cross-reference to the section of this guidance that provides recommendations

and/or discussion on the topics.

NDA, ANDA, BLA, PLA에 포함시켜 제출해야 할 분석 절차 및 분석 방법 밸리데이션과

관련된 정보에 관한 권고 사항이나 설명을 제시하고 있는 이 가이드 문서의 해당 섹션을

정리하면 아래와 같다.

Information that should be included in the analytical procedures and controls

sections.

분석 절차 및 관리 섹션에 포함시켜야 할 정보.

• Reference standard information Section IV

참조 표준품 정보 섹션 IV

• Analytical procedures Section III, VI

분석 절차 섹션 III, VI

• Validation data Section VII

밸리데이션 데이터 섹션 VII

• Stress studies Section VII.A.2.c

가혹 시험 섹션 VII.A.2.c

• Instrument output/raw data for impurities Section VII.A.2.b

불순물 기초 데이터/장치 출력물 섹션 VII.A.2.b

• Statistical analysis Section VIII

통계 분석 섹션 VIII

• Revalidation, as needed Section IX

재밸리데이션 섹션 IX

Information that should be included in the methods validation package5

5 For BLAs and PLAs, a separate methods validation package need not be

submitted. Information similar to what is listed here should be included in the

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분석 방법 밸리데이션 패키지에 포함시켜야 할 정보.

• Contents of the MV Package Section XI

분석 방법 밸리데이션 패키지의 내용 섹션 XI

• Representative instrument output/data Section VII.A.2.c

for stress studies

가혹 시험 대표 장치 출력물/데이터 섹션 VII.A.2.c

• Representative instrument output and raw

data for initial and oldest sample of a batch Section VII.A.2.b

초기 배치 및 가장 오래된 배치 검체의

기초 데이터와 대표적인 장치 출력물 섹션 VII.A.2.b

Information that should be included in the stability section

안정성 섹션에 포함시켜야 할 정보

• Stress study designs and results Section VII.A.2.b

가혹 시험 디자인 및 결과 섹션 VII.A.2.b

• Reference (volume and page number of

submission) to instrument output and raw

data submitted to the section dedicated

to analytical procedures and controls Section VII.A 2.c

분석 절차 및 관리 섹션에 포함된 기초 데이터

및 장치 출력물의 참조 표시(볼륨/페이지 번호) 섹션 VII.A.2.c

BLA or PLA submission.

BLA와 PLA인 경우에는 별도의 분석 방법 밸리데이션 패키지를 제출할 필요는 없다.

여기에 제시된 것과 유사한 정보를 BLA나 PLA 제출 서류에 포함시킨다.

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첨부 B(ATTACHMENT B)

분석 방법 밸리데이션 문제와 지체

(METHODS VALIDATION PROBLEMS AND DELAY)

Listed below are examples of common problems that can delay successful validation.

성공적인 밸리데이션의 지체를 유발할 수 있는 일반적인 문제점의 예를 정리하면 아래와

같다.

• Failure to provide a sample of a critical impurity, degradation product,

internal standard, or novel reagent

핵심 불순물, 분해산물, 내부표준물질, 또는 신규 시약 검체의 미제출.

• Failure to submit well-characterized reference standards for noncompendial

drugs

특성 분석을 철저히 한 참조 표준품 또는 공정서 미수재 의약품 미제출.

• Failure to provide sufficient detail or use of unacceptable analytical

procedures. For example:

인정할 수 없는 분석 절차의 활용 또는 충분한 정보 미제출.

• Use of arbitrary arithmetic corrections

임의적인 산술적 보정

• Failure to provide system suitability tests

시스템 적합성 테스트 자료 미제공

• Differing content uniformity and assay analytical procedures without

showing equivalence factors for defining corrections as required by

the current USP chapter <905> - Uniformity of Dosage Units

USP <905> - 함량균일성에서 요구하는 보정을 위한 등가 계수를 제시하지

않고, 함량 균일성과 정량 분석 절차가 서로 다른 경우.

• Failure to submit complete or legible data. For example:

완전한 또는 판독 가능한 데이터의 미제출.

• Failure to label instrument output to indicate sample identity

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장치 출력물에 검체 식별 정보 미표시

• Failure to label the axes

축 미표시

• Inappropriate shipping procedures. For example:

부적절한 운송 절차

• Failure to properly label samples

검체 라벨 부착 부적절

• Failure to package samples in accordance with product storage

conditions

제품 보관 조건에 맞지 않는 검체 포장

• Inadequate shipping forms (e.g., missing customs form for samples

from outside the United States)

부적절한 운송 서류(예, 미국 이외 지역에서 발송하는 검체의 경우에 통관

서류 누락)

• Failure to describe proper storage conditions on shipping containers

운송 용기에 적정 보관 조건 미기재

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참고문헌(REFERENCES)

FDA Documents6

Guidance for Industry: ANDAs: Impurities in Drug Products (Draft, December

1998).

Guidance for Industry: ANDAs: Impurities in Drug Substances (February 2000).

Guidance for Industry: CMC Content and Format of INDs for Phase 2 and 3 Studies

of Drugs, Including Specified Therapeutic Biotechnology-Derived Products (Draft,

December 1997).

Guidance for Industry: Content and Format of Investigational New Drug

Applications (INDs) for Phase 1 Studies of Drugs, Including Well-Characterized,

Therapeutic, Biotechnology-derived Products (February 1995).

Guidance for Industry: Investigating Out of Specification (OOS) Test Results for

Pharmaceutical Production (Draft, September 1998).

Guidance for Industry: Stability Testing of Drug Substances and Drug Products

(Draft, June 1998).

Guidance for Industry: Submission of Chemistry, Manufacturing, and Controls

Information for Synthetic Peptide Substances (November 1994).

Guidance for Industry: Submitting Documentation for the Stability of Human Drugs

and Biologics (February 1987).

Reviewer Guidance: Validation of Chromatographic Methods (November 1994).

6 Draft guidances have been included for completeness only. As draft documents,

they are not intended to be implemented until published in final form.

초안 가이드 문서는 완전한 정보를 제공한다는 차원에서 포함시켰다. 최종본이 나올

때까지는 초안 문서를 강제하지 않는다.

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FDA CDER MAPP 5221.1 Requesting Methods Validation for ANDAs (November

1998).

International Conference on Harmonization Guidances

ICH Q1A: Stability Testing of New Drug Substances and Products (November 1994)

ICH Q1B: Photostability Testing of New Drug Substances and Products (November

1996)

ICH Q1C: Stability Testing for New Dosage Forms (May 1997)

ICH Q2A: Text on Validation of Analytical Procedures (March 1995)

ICH Q2B: Validation of Analytical Procedures: Methodology (May 1997)

ICH Q3A: Impurities in New Drug Substances (January 1996)

ICH Q3B: Impurities in New Drug Products (May 1997)

ICH Q3C: Impurities: Residual Solvents (December 1997)

ICH Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of

Biotechnological/Biological Products (July 1996)

ICH Q6A: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug

Substances and New Drug Products: Chemical Substances (Draft (Step 2)

November 1997)

ICH Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for

Biotechnological/Biological Products (March 1999)

U.S. Pharmacopeia/National Formulary

Chapter <621> Chromatography; US Pharmacopeia 23, United States

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Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville MD: 1994

Chapter <781> Optical Rotation, US Pharmacopea 23, United States Pharmacopeial

Convention, Inc., Rockville, MD: 1994

Chapter <1225> Validation of Compendial Methods; US Pharmacopeia 23, United

States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville MD: 1994

Interpretation and Treatment of Analytical Data; USP Pharmacopeial Forum, United

States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville MD: 1994, Volume 24, Number 5,

pp. 7051 - 7056

Other

Miller, J.C., J.N. Miller, and E. Horwood, Statistics for Analytical Chemistry, 3rd

edition, Prentice Hall, 1993.

Saunders, B.D., and R.G. Trapp, Basic and Clinical Biostatistics, 2nd edition,

Appleton and Lange, 1994.

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용어정의(GLOSSARY)

Acceptance Criteria: Numerical limits, ranges, or other suitable measures for

acceptance of the results of analytical procedures.

허용 기준: 분석 절차의 결과를 승인하는 수치 한계, 범위, 또는 기타 적합한 단위

Active moiety: The molecule or ion, excluding those appended portions of the

molecule that cause the drug to be an ester, salt (including a salt with hydrogen or

coordination bonds), or other noncovalent derivative (such as a complex, chelate,

or clathrate) of the molecule, responsible for the physiological or pharmacological

action of the drug substance (21 CFR 314.108(a)). The active moiety is the entire

molecule or ion, not the active site.

활성 부분: 약물의 에스테르화를 유발하는 분자의 첨가 부위, 염(수소 결합 또는 배위

결합을 지닌 염 포함), 기타 약물의 비공유성 유도체(복합체, 킬레이트, 클라드레이트

화합물 등)를 제외하고, 약효 성분의 생리 활성 또는 약리 활성을 담당하는 분자 또는

이온(21 CFR 314.108(a)). 활성 부분은 "활성 부위(active site)"가 아니라 전체 분자

또는 이온에 해당된다.

Detection Limit: The detection limit of an individual analytical procedure is the

lowest amount of analyte in a sample that can be detected, but not necessarily

quantitated as an exact value.

검출 한계: 각 분석 절차의 검출 한계는 검체 중에 존재하는 분석 대상물의 검출 가능한

최저량이며, 반드시 정확하게 정량될 필요는 없다.

Drug Product: A finished dosage form, for example, a tablet, capsule, or solution

that contains a drug substance, generally, but not necessarily, in association with

one or more other ingredients (21 CFR 314.3(b)).

의약품: 일반적으로 약효 성분을 함유하고 있지만, 하나 이상의 다른 성분을 반드시

포함하지는 않는 최종 제형(예, 정제, 캡슐제, 액제)(21 CFR 314.3(b)).

Drug Substance/Active Ingredient: An active ingredient that is intended to

furnish pharmacological activity or other direct effect in the diagnosis, cure,

mitigation, treatment, or prevention of disease or to affect the structure or any

function of the human body. The active ingredient does not include intermediates

used in the synthesis of such ingredient. The term includes those components that

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may undergo chemical change in the manufacture of the drug product and be

present in the drug product in a modified form intended to furnish the specified

activity or effect (21 CFR 210.3(b)(7) and 314.3(b)).

약효 성분/활성 성분: 약리학적 활성을 제공하거나, 질병의 진단, 치료, 경감, 처치, 또는

예방에 기타 직접적인 영향을 제공하거나, 신체 기능 또는 구조에 영향을 주기 위한 활성

성분. 그와 같은 성분의 합성에 사용된 중간물질은 활성 성분에 포함되지 않는다. 의약품

제조 중에 화학적 변화를 거칠 수 있으며 지정 활성 또는 효과를 제공하기 위해 변형된

형태로 의약품에 존재하기도 하는 성분도 포함한다(21 CFR 210.3(b)(7) 및 314.3(b)).

Placebo (or Blank): A dosage form that is identical to the drug product except

that the drug substance is absent or replaced by an inert ingredient or a mixture of

the drug product excipients quantitatively equivalent to those found in the drug

product dosage form.

위약(또는 블랭크): 의약품과 동일하지만 약효 성분이 없거나 불활성 성분이나 의약품

중에 존재하는 것과 양적으로 동등한 첨가물 혼합물로 대체된 제품.

Quantitation Limit: The quantitation limit of an individual analytical procedure is

the lowest amount of analyte in a sample that can be quantitatively determined

with suitable precision and accuracy. The quantitation limit is a parameter of

quantitative assays for low levels of compounds in sample matrices, and is used

particularly for the determination of impurities and/or degradation products.

정량 한계: 각 분석 절차의 정량 한계는 검체 중에 존재하는 분석 대상물을 적합한

정밀성과 정확성을 갖고 정량할 수 있는 최저량이다. 검체 매트릭스 중에 낮은 농도로

존재하는 화합물인 경우에는 정량 한계가 정량적 분석의 한 변수이며, 특히 불순물 및/또는

분해산물의 시험에 활용된다.

Reagent: For analytical procedures, any substance used in a reaction for the

purpose of detecting, measuring, examining, or analyzing other substances.

시약: 다른 성분의 검출, 측정, 검사, 또는 분석을 목적으로 반응에 사용되는 성분.

Specification: The quality standards (i.e., tests, analytical procedures, and

acceptance criteria) provided in an approved application to confirm the quality of

the drug substances, drug products, intermediates, raw materials, reagents, and

other components including container closure systems, and in-process materials.

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Guidance for Industry: Analytical Procedures and Method Validation

GU042A

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규격: 약효 성분, 의약품, 중간물질, 원료물질, 시약, 그리고 용기 마개 시스템을 포함한

다른 자재, 공정중물품의 품질 확인을 위하여 승인된 신청 서류에 포함된 품질 표준(즉,

시험 항목, 분석 절차, 허용 기준)

Spiking: The addition of a small known amount of a known compound to a

standard, sample, or placebo, typically for the purpose of confirming the

performance of an analytical procedure or the calibration of an instrument.

스파이킹: 어떤 분석 절차의 성능을 확인하거나 계측 장치의 교정을 위하여, 표준품, 검체,

또는 위약에 이미 알고 있는 화합물을 기지의 소량으로 추가하는 것.

Stability-Indicating Assay: A validated quantitative analytical procedure that can

detect the changes with time in the pertinent properties (e.g., active ingredient,

preservative level) of the drug substance and drug product. A stability-indicating

assay accurately measures the active ingredients without interference from

degradation products, process impurities, excipients, or other potential impurities.

안정성 지시 시험: 약효 성분 및 의약품의 관련 특성(예, 활성 성분, 보존제 함량)이 시간

경과에 따라 어떻게 변하는지 찾아낼 수 있는 밸리데이션된 정량적 분석 절차. 안정성 지시

시험 방법은 분해 산물, 공정 불순물, 첨가물, 또는 기타 잠재 불순물의 방해를 받지 않고

활성 성분을 정확히 측정한다.

Working Standard: A standard that is qualified against and used instead of the

reference standard (also known as in-house or secondary standard).

상용 표준품: 참조 표준품에 대비하여 적격성을 평가하고 참조 표준품 대신에 사용되는

표준품("사내 표준품" 또는 "이차 표준품"이라고도 함).