chimica farmaceutica e tossicologica 2 - uniba.it
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Chimica Farmaceutica e Tossicologica 2
⚫ Antibiotici b-lattamici;
⚫ Penicilline;
⚫ Inibitori b-lattamasi;
•1896 - Ernest Augustin Duchesne (1874-1912)Penicillium glaucum proprietà antibatterica vs E. coli e bacillo tifoide. Primi test in vivo a dosi letali di bacillo tifoide con penicillum e sopravvivenza delle cavie. Duchesne aveva solo 23 anni! L’istituo Pasteur non diede credito alla suadissertazione. Si arruolò!
•1928 - Alexander FlemingNota che la muffa di pane (Penicillium notatum), cresciuta in piastre di Petri, inibisce la crescita di stafilococchi.
•1939 - Florey, Chain, e CollaboratoriIsolano, caraterizzano e sintetizzano e la Penicillina (G).
•1940 –1945 Produzione industriale ed uso durante la II guerra mondiale•1945 – Dorothy Hodgkins
Risolve l’enigma della struttura della Penicillina G (Rx)•1945 – Florey, Chain, Fleming: Nobel per la Medicina•1958 – John C. Sheehan
Sintesi totale della Penicillina G
•La potenza (purezza) di una penicillina viene misurata in Unita Internazionali (UI). L’ UI è la q. (mg) di Penicillina che in condizioni sperimentali “standard” inibisce la crescita in vitro dello Staph. Aureus (1UI= 0.6 mg di Pen. G sodica ; 600 mg di PenG sodica= 1.000.000 UI
Scoperta della Penicillina: una storia che ha mutato la Storia
The 1945 Nobel Prize in Physiology or
Medicine went to Sir Alexander Fleming,
Ernst Chain and Sir Howard Florey for
their discovery of penicillin, a fungus, and
its use as an antibiotic.
Dorothy Mary Hodgkin, was a
British chemist. Nobel Prize
1964. The determinations by
X-ray techniques of the
structures of important
biochemical substances (Vit.
B12)
2007 2004 1985 2004
Parete batterica
Peptidoglycan Biosynthesis (Part 3)
EC 2.4.1.129
peptidoglycan glycosyl transferase
EC 3.6.1.27 undecaprenyl-diphosphatase
Biosintesi del Peptidoglicano (Parte 3)
Lipide II
Regione
periplasmatica
accettore
donatore
NAMANAGNAMANAG
Linkers: Acido diaminopimelico (DAP); Lisina (Lys); Gly-(Gly)3-Gly
O
O OH
OH
NH2 NH2DAP
https://www.youtube.com/watch?v=qBdYnRhdWcQ
Penicillin-binding proteins.
Molecular Basis and Phenotype of Methicillin Resistance inStaphylococcus aureusand Insights into New-LactamsThat Meet the Challenge Molecular Basis and Phenotype of Methicillin Resistance in Staphylococcus aureus and Insights into New -Lactams That Meet the Challenge. Leticia I. Llarrull, Jed F. Fisher, and Shahriar Mobashery. ANTIMICROBIALAGENTS ANDCHEMOTHERAPY, Oct. 2009, p. 4051–4063
PBPlc, PBP7, DacD, AmpC and AmpH.
Due dominiClasse A: transglicosilasi N-terminale;Classe B: monofunzionali solo trans-peptidasi
Chimotripsina
https://www.youtube.com/watch?v=qBdYnRhdWcQ
Acil-enzima intermedio
Structure of class A PBPs (Staphylococcus
aureus PBP2).
Eric Sauvage et al. FEMS Microbiol Rev 2008;32:234-258
© 2008 Federation of European Microbiological Societies
Endopeptidation by type-4 PBP. View of the
peptidoglycan from the cytoplasmic
membrane side.
Dominio transglicosilasico
Dominio PB
linker
Strutture b-lattamiche
N
S
O
N
S
ON
O
N
O
S
Pename Peneme Carbapeneme Cefeme Monobactame
1 (5) 2 (4)
3 (3)
4 (2)
5 (1)67
8
1 (4) 2 (3)
3 (2)
4 (1)56
7 N
O 1
23
4
numerazione Chemical Abstract
numerazione USP
N
S
HOO
HN
R
ON
S
HO O
RO O
HN
R
O
Nomi IUPAC di alcuni nuclei b-lattamici
Pename Cefeme
Carbapeneme Clavame
N
S
O
4-Tia-1-aza-biciclo[3.2.0]eptan-7-one
NO
S
5-Tia-1-aza-biciclo[4.2.0]oct-2-en-8-one
NO
1-Aza-biciclo[3.2.0]ept-2-en-7-one
NO
O
4-Oxa-1-aza-biciclo[3.2.0]eptan-7-one
N
SH2NH
O
HOO
H
Acido 6-Amino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-aza-biciclo
[3.2.0]eptane-2-carbossilico
(R)
N
(R)H2N
H
O
S
(Z)
H
HO O
OO Acido
3-Acetossimetil-7-amino-8-oxo-5-tia-1-aza
-biciclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carbossilico
6-APA (Acido 6-aminopenicillanico)
7-ACA (Acido 7-aminocefalosporanico)
NOMI IUPAC di alcuni composti b-lattamici
Benzilpenicillina (Pen.G)
N
HN
H
O
HS
HOO
OAcido
3,3-Dimetil-7-oxo-6-fenilacetilamino-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]eptan-2-carbosslico
N
HN
H
O
HS
HOO
O
OAcido
3,3-Dimetil-7-oxo-6-(2-fenossi-acetilamino)-4-tia-1-aza-biciclo[3.2.0]eptan-2-carbossilico
Fenossimetilpenicillina (Pen.V)
SAR
• Le funzioni ammidica e carbossilica (carbossilato)sono coinvolte nel binding all’enzima;
• Meccanismo d’azione determinato dal b-lattame;• Attività determinata da parametri geometrici del b-lattame;
(fattori di stabilità)• La struttura biciclica incrementa la tensione sterica del b-lattame;• Le modifiche strutturali possibili sono tipicamente limitate alla catena
6-b-acilammidica
Bicyclic system essential
N
S Me
Me
HN
CO2H
O
C H H
O
R
Carboxylic acid essential
Cis Stereochemistry essential
b−Lactam essential
Amide essentialAmmide Stereochimica sin (R,R)
Acido carbossilico (S)b-lattame
Sistema biciclico
S
Legame covalente al sito catalitico dell’enzima;
Inibizione (quasi) irreversibile (substrato suicida)
CHN
C
CO2H
HH
Me
MeS
HN
O
R
O
Nu-Enz-H
N
S Me
Me
HN
H H
CO2HO
C
H
Enz-Nu
O
R
Meccanismo d’azione
Tipper, D. J. & Strominger, J. L. (1965) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 54, 1133–114
N
S Me
Me
HN
H H
CO2HO
C
O
R
OH
Enz
O
htt
p://
ww
w.g
eno
me.j
p/kegg
-bin
/show
_pa
thw
ay?m
ap0
03
11
PbP-Proteasi seriniche
via cross-linking del peptidoglicano
N
N
HO
OAsp
His
H O
Ser
N
O
R1R
H
N
N
HO
OAsp
His
HO
Ser
NR
H
O
R1
N
N
HO
OAsp
His
H O
Ser
OHN
O S NH
O
O
H2O
OHN
O S NH2
O
O
HO
NS
HO O
NHO
O
N
N
HO
OAsp
His
H HO
Ser
R1= D-Ala-D-Ala-Lys(DAP;-Gly5-)-Glu-Ala-NAMA-NAG
Acido benzil
penicilloico
complessazione
acilazione
deacilazione
via inattivazione Pbp
stadio lento
Caratteristiche b-lattame• Struttura instabile (forte tensione angolare)• Elevata capacità elettrofila acilante• Acila le transpeptidasi e le b-lattamasi -Labile (idrolisi) in ambiente
acido e basico• I prodotti di degradazione immunogenici
6.1x10-6 dm3
mol-1 s-1
2.3x10-6 dm3
mol-1 s-1
Michael I. Page and Andrew P. Laws Tetrahedron 56 (2000) 5631-5638
butterfly shape
• Reattività vs nucleofili: chetoni > ammidi
(stab. risonanza 18 kcal/mol);
• Reazione che proceda con perdita della
risonanza in TS è 1013 volte più rapida;
• E sterica b-lattame è 26-29 kcal/mol →
reazione con apertura del ciclo è ~ 1020
volte di analogo aliciclico;
struttura di risonanzastericamente “sfavorita”
ONH
R1
R
OHN
R1
R
N↑ 0.4Å (pen)N↑ 0.2-0-3Å (cef)piramidalizzazione
J. Med. Chem. 2000, 43, 4328-4331protonation of the lactam nitrogen by the neighboring carboxylic acid residue within the active site of the transpeptidases
NUCLEI b-LATTAMICI di PEN e CEF
(cfr. di angoli di legame all’azoto e conseguenze)
N
S
O
b
N
O
b
S
pename cefeme
N piramidale
(NH3)
N tetraedrico
sp3 (NH4+)
Pename CefemeN trigonale
sp2 (ammidi)
107° 109° 95° 95° 120°
b 107° 109° 117° 126° 120°
107° 109° 128° 133° 120°
S, b, 321° 327° 340° 354° 360°
360−S 39° 33° 20° 6° 0°
0.5 Å > h > 0.25 Å3.0 Å > c > 3.9 Å
Woodward Cohen
(R.B. Woodward, Phil. Trans. R. Soc. Lond. 1980, B289).
Attive
Inattive
Cohen
3.0 Å > c > 3.9 ÅWoodward
0.5 Å > h > 0.25 Å
h
c
Stabilità in soluzione acquosa della Penicillina G
Valori di temperatura: da 25°C (a) a 60°C (f)
V shape
N
HN
H
O
HS
HOO
OAcido
3,3-Dimetil-7-oxo-6-fenilacetilamino-4-tia-1-aza
-biciclo[3.2.0]eptan-2-carbosslico
Reazioni di degradazione
in ambiente acido e basico
CURRENT SCIENCE, VOL. 87, NO. 12, 25 DECEMBER 2004
penicillina
Oxazolone imidazolo
pseudopenicillina
Ac. penicilloicoAc. penilloicoAc. penicillenico
Ac. penamaldicoAc. penaldico
penicillammina
penilloaldeide
Ac. penillico
(I) Penicillina G (Benzilpenicillina)
• Penicillina biosintetica (Penicillium notatum Westling o Penicilliumchrisogenum Thom + ac.fenilacetico)
• Poco stabile in ambiente acido (no o.s.)• Sensibile alla penicillinasi• Attiva su Gram+ e solo su alcuni Gram- ( spettro AM ristretto)• Proprietà PK non ideali: rapidamente assorbita ed eliminata (alte dosi):
• inattivata in parte dal succo gastrico (richiesta di dosi molto elevate);• sale di Na o di K per uso i.m. e e.v.;• rapida escrezione renale (si somministra ogni 4 h);• penicillina G sale di procaina, benzatina etc…. (sospensioni acq.):
• lento assorbimento e lento rilascio del principio attivo;• durata di azione prolungata.
(R)
N
(R)
HN
H
O
H
(S)
S
HOO
O3,3-Dimethyl-7-oxo-6-phenylacetylamino-4-thia
-1-aza-bicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid
Benzatina (PenG)2 Procaina PenG
C
E.W.G.
O
HN
O
S
N
H
Penicilline stabili in ambiente acido (o.s.)
StrategiaIntrodurre sostituenti elettronattrattori nel gruppo 6-b-acilammidico per ridurre lanucleofilia dell’ossigeno carbonilico
Riduzione dellanucleofilia
Penicillina V (attiva per o.s.)
X = NH2, Cl, PhOCONH, Heterocycles, CO2H
C
HC
O
HN
O
S
N
X
R
H
NH2 NH2
HO
OHO
Cl
Cl
NO
CH3
Cl
NO
CH3
Ampicillina Amoxicillina Carbenicillina
Dicloxacillina Cloxacillina
N
SHH
NH
OO
-
O
O
O
K+
fenossiacetile
Ampicillina(Amplital & eq)
Amoxicillina(Amosol, Amox, Amoxina, Amoxina,
Mopen, Oralmox, Sievert, Sintopen,
Velamox, Zimox)
Carbenicillina
DicloxacillinaCloxacillina
2-amino-2-fenilacetile
N
SHH
NH
OOH
O
O
NH2
R
N
SHH
NH
OOH
O
O
NH2
OH
2-amino-2-(4-idrossifenil)acetile
N
SHH
NH
OOH
O
O
O OH
2-carbossi-2-fenilacetile
N
S
O
HOO
HN
O
ON
Cl
5-metilisossazolo
N
S
O
HOO
HN
O
ON
Cl
Cl
PENICILLINE DI PRIMA GENERAZIONE
Il prototipo Penicillina G
Acido resistenti Penicillina V
Penicillinasi (b-lattamasi) Meticillina, Oxacillina
resistenti
PENICILLINE DI SECONDA GENERAZIONE
“Largo Spettro” Amoxicillina, Ampicillina
+inibitori della b-lattamasi (Augmentin, Unasyn)
PENICILLINE DI TERZA GENERAZIONE
“Antipseudomonas” Carbenecillina, Ticarcillina
+inibitori della b-lattamasi (Timentin)
PENICILLINE DI QUARTA GENERAZIONE
“Spettro esteso” Mezlocillina, Piperacillina,
Mecillinam
Targeting Antibiotic Resistance Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2–30
Penicilline b-lattamasi resistenti:
Meticillina, Nafcillina, Isossazolil-penicilline.
Resistenza agli Abl:
•Nei Gram- gli Abl devono permeare specifiche porine nella regione
esterna della parete cellulare, attraversare lo spazio periplasmatico
ed infine attaccare il target PbP, localizzate nella regione esterna
della membrana citoplasmatica
Resistenza generata da modificazioni delle PbP
Resistenza generata da alterazioni delle porine
Resistenza generata da produzione di b-lattamasiResistenza
generata pompe di efflusso
In 1965, the first plasmid mediated beta- lactamases was discovered. This occurred in a strain of E.coli isolated from the blood culture of a patient from Greece whose name was Temoniera. The beta -lactamases was named TEM-1 afterthe patient’s name from whom it was isolated.
AN
TIM
IC
RO
BIA
L A
GE
NT
S A
ND
CH
EM
OT
H E
RA
PY, M
ar. 2010
, p.
96
9–9
76
A, C, Dserinproteasi;
B Zn proteasi
Le Ser-b-lattamasi e le metallo-b-lattamasi possono essere ulteriormente classificate
in base alla loro struttura terziaria, quaternaria, specificità di substrato e sensibilità
a inibitori.
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2010, p. 969–976
Gruppo 1: debole inibizione da acido clavulanico
Gruppo 2: sensibili acido clavulanico (lattamasi ampio spettro)
Meticillina• Instabile in ambiente acido• Resistente alle b-lattamasi• Attiva verso Gram+, • Attiva contro lo S. Aureus.• La resistenza insorge per modificazione
di PBPs (MRSA)Impedimento sterico dei due OMe
Nafcillina
(R)
N(R)
(S)
S
OHO
HH
NH
O
O
O
O
(R)
N(R)
(S)
S
OHO
HH
NH
O
OOGruppoingombrante
Sito catalitico dell’enzima
C
R
HN
O
CO2H
Me
MeS
N
H H
O
http://www.cdc.gov/mrsa/
N
SNH
O
O
OHO
HHAncillin
Kinetic Data for Hydrolysis of Analogous b-Lactams by AmpC -Lactamase
kcat (s-1) 0.0048
kcat (s-1) 133
kcat (s-1) 5.0
kcat (s-1) 118
kcat (s-1) 24
kcat (s-1) 263
Minimum Inhibitory Concentrations (mg/ml) of Representative b-Lactams
8 E. coli not expressing AmpC b-lactamase 0.00781
64 E. coli expressing AmpC b-lactamase 0.0313
>2048 E. cloacae expressing b-lactamase 64
0.25 S. aureus expressing b-lactamase 1
Trehan, I. et al. Using Steric Hindrance to Design New Inhibitors of Class C b-Lactamases. Chemistry & Biology, Vol. 9, 971–980, September, 2002
•Bioisosteria dell’anello isossazolico con il fenile•Stabili alle b-lattamasi•Stabili in ambiente acido•Attive contro Gram+•La Dicloxacillina è il composto più attivo•Inattive verso MRSA
Oxacillina (R1 = R2 = H), (Penstapho)
Cloxacillina (R 1 =Cl; R 2 =H)Dicloxacillina (R 1 =R 2 =Cl)Flucloxacillina (Floxacillin, Faifloc, Flucacid, Flucef, Liderclox, ….) (R 1 =Cl ; R 2=F)
Isoxazolil-penicilline (penicillinasi resistenti, os)
(R)
N(R)
(S)
S
OHO
HH
NH
O
NO O
R1
R2
N
SNH
O
O
OHO
HH
Ancillin
NHO
ONH2
(cfr cicloserina)
Inibitori b-lattamasi
• Attività antibatterica trascurabile
• Associazioni con antibiotici b-lattamici (sinergismo di farmaci)•Augmentin® = amoxicillina + ac. clavulanico
•Unasyn® = ampicillina + sulbactam
•Zosyn ® = piperacillina + tazobactam
N
O
O
H
CO2H
OH
N
S
O
H
CO2H
OO1
2
34
56
78
9
Tazobactam
Pivsulbactam, prodrug: 3-COOCH2O-COC(CH3)3 BRL-42715
N
S
O
H
CO2H
OO
NN
N
1976 (Streptomyces clavuligerus)
SulbactamAc. clavulanico
Acido Clavulanico: Meccanismo di inibizione delle b-Lattamasi
Charnas RL, Knowles JR (2000) Biochemistry 20:2732
Brown RPA, Aplin RT, Schofield CJ (1996) Biochemistry
35:12421
immina
gem-diammina
omoserina
The diazabicyclooctane (DBO) non-b-lactam inhibitors and similarity with the b-lactam core.
approved by the FDA in 2015 in combination with the b-lactam ceftazidime
N
S
COOHO
N
NNBRL 42715
PatogenoClasse
enzima
Acido
clavulanicoSulbactam Tazobactam BRL 2715
S. aureus (+) A 0.063 1.4 0.27 0.016
E. coli (TEM1) (-) A 0.055 1.7 0.028 0.002
E. coli (SHV-1) (-) A 0.035 13.0 0.14 0.001
Enter. cloacae
(P99)(-)C >50 5.0 0.93 0.002
E. coli (OXA-1) (-) D 0.71 2.2 1.1 0.001
Inibizione b-lattamasi (IC50 mg/mL)
PatogenoClasse
enzima
Senza
inibitore
Acido
clavulanicoSulbactam Tazobactam
BRL
42715
P. Mirabilis (-) A >512 16 64 16 2
E. coli (TEM1) (-) A >512 8 128 8 2
K. pneumoniae
(SHV-1) (-)A 256 4 64 16 2
Enter. cloacae (-) C 512 >510 256 256 2
E. coli (OXA-1) (-) D >512 >512 >512 >512 2
Amoxicillina + Inibitore (mg/mL)
Variabili batteriche • pareti cellulari che presentano modificazioni tali da ridurre la permeazione degli Abl;• Iperespressione di PbB;• Modificazioni delle PbB con conseguente resistenza agli Abl; • Presenza di b-lattamasi e loro trasferimento tra ceppi;• Alterazione dei meccanismi di efflusso (ABC).
Estensione dello spettro di attività
Strategie possibili• Il numero delle variabili coinvolte
rende, ad oggi, impossibile l’adozione di una singola strategia di disegno;
• Uso massivo del protocollo trial-errormediante modificazioni dei sostituenti 6-b-acilammidici;
• Identificazione di Abl ad ampio spettro in conseguenza della sintesi e screening di migliaia di nuovi composti;
• Analisi di alcune relazioni generali tra struttura ed attività.
N
SHH
NH
OHO
O
O
> logP: ≥ Gram+; « Gram-
< logP: ~ Gram+; > Gram-
NH2; OH; COOH » Gram-
Profarmaci della ampicillina
• Composto basico (l’ampicillina è anfotera)
• L’ idrolisi enzimatica nella parete intestinale
libera: ampicillina, alcool etilico, CO 2 e
acetaldeide
• Stesso spettro dell’ampicillina, meno effetti
collaterali (diarrea)
Bacampicillina(Bacacin, Bacagen,..,Campixen)Penglobe,Rebacil,Winnipeg)
Pivampicillinapivaloilossimetil estere
dell’ampicillina
Lenampicillina (LAPC)
Talampicillina
(R)
NHNH2
O
(R)
N(R)
H H
O (S)
S
O O O
OO
N(R)
(R)
(S)
SNH
(R)
O
O
O OO
ONH2
H H
N(R)
(R)
(S)
SNH
O
O
(R)
O
OO
O
O
NH2
H H
(Z)
N(R)
(R)
(S)
SNH
(R)
O
O
O
O
NH2
H H
O
O
Br Med J. 1976 June 5; 1(6022): 1378–1380
Antimicrob Agents Chemother. 1986 May; 29(5): 948–950.
O
OH
HO
O
HO
O
OH H H
O
ANTIMCROBIAL AGzNTS AND CHEMOTHzRAPY, Nov. 1975, p. 518-526
EtOH+CO2+CH3CHO
acetoino
Penicilline Antipseudomonas (biacidi)
N
SNHO
O
OHO
H H
HO O
Carbenicillina
• Prima penicillina attiva contro P. aeruginosa• Il gruppo carbossilico la rende + idrofila ( Gram-)• Miscela di epimeri (Stereocentro fenilmalonico)• Instabile in ambiente acido (decarbossila a Pen G)• Sensibile alle b-lattamasi
N
SNHO
O
OHO
H H
O
O • Prodrug della carbenicillina ( estere aromatico). •Il semplice estere fenolico, meno usato, si chiama carfecillina)
Carindacillina
N
SNHO
O
OHO
H H
HO O
S
•Isostere della carbenicillina•Associazione con ac. Clavulanico (Timentin) ESBL
Ticarcillina
La specie Pseudomonas aeruginosa è una delle più diffuse tanto da essere presente
in molti campioni di feci umane e più raramente anche in zone di epidermide più
umide come ascelle ed inguine. È causa, in ospedali dove non sono seguite
correttamente le norme di igiene, di vere e proprie piccole epidemie con
conseguenze anche gravi. Generalmente provoca infezioni osteoarticolari,
otite esterna, polmonite. È anche responsabile di follicoliti cutanee, infezioni
oculari come congiuntivite ed endocardite. Generalmente le varie specie di
Pseudomonas sono resistenti alla maggior parte degli antibiotici, in quanto sono
scarsamente permeabili, producono enzimi capaci di inattivare penicilline ed
aminoglicosidi e sono dotate di meccanismi di espulsione di molti antibiotici.
Acilureido Penicilline
N
SNHO
O
OHO
HN
H HN
O
NO
O
• ampio spettro; Enterobacteriaceae produttrici di beta-lattamasi cosidette ad ampio spettro (ESBL)
• H. influenzae, Klebsiella species, Pseudomonas species*,Proteus mirabilis, E. coli, Enterobacter species, Streptococcus faecelis, Peptococcus species, Peptostreptococcus species, Bacteriodes species (includingB. fragilis), Morganella morganii, Serratia species, N. gonorrhoeae, P. vulgaris, and Providencia rettgeri.
• Infezioni delle basse vie respiratorie, del tratto urinario, intraddominali e della cute; setticemie; appendicite complicata; infezioni in pazienti neutropenici.
N
SNHO
O
OHO
HN
H HN
O
NS
H3C
OO
O
Mezlocillina
N
SNHO
O
OHO
HN
H HN
O
HN
O
Azlocillina
Piperacillina (Ecosette,
Farecillin, Ibitazina*, Limerik*,
Limerik, Pipertex, Repita*, Taiper*,
Tazocin*) (*+ tazobactam)
1-Etil-piperazina-2,3-dione
imidazolinoneMetansulfonil
imidazolinone
N
SN
O
OHO
H H
N
Mecillinam• Gruppo ammidinico al C-6
• Solo Gram neg.; pseudomonas poco sens.; poco stabile b-lattamasi (Extended Spectrum Beta Lactamases)
• Pivmecillinam: prodrug attivo per os; per idrolisi vengono prodotti
•Ac. pivalico, aldeide formica e Mecillinam
Pivmecillinam
N
SN
O
OO
H H
N
O
O
Ammidino Penicilline
Hypersensitivity Reactions to ß-Lactams. J Investig Allergol Clin Immunol 2015; Vol. 25(1): 12-25
Reazio
ni allerg
ich
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am
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O
N
NH
S
OHO
O
R
Acido benzilpenicilloico
Acido benzilpenilloico
penicoil derivato
penicanil derivato
Acido benzilpenamaldico
Acido benzilpenicillenico
Benzilpenicilloil polilisina
Benzilpenicilloil octalisina