chronische lymphatische leukämie (cll) · cll: therapeutisches arsenal 2005 wichtigste vertreter....
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Peter DregerMedizinische Klinik V
Universitätsklinikum Heidelberg
Chronische lymphatischeLeukämie (CLL)
9/2005
Neu auftretender "Programmfehler" im genetischen Programm einer B-Abwehrzelle -
CLL: Entstehung
Pluripotente Stammzelle
LymphoideStammzelle
Prä-B-Zelle B-Zelle AktivierteB-Zelle
Plasma-zelle
Knochenmark Blut, Lymphe
Neu auftretender "Programmfehler" im genetischen Programm einer B-Abwehrzelle -
Zelle verlernt, sich selbst abzuschalten
allmähliche Vermehrung und Ansammlung in - Blut- Knochenmark - Lymphknoten- Milz
CLL: Entstehung
Zwei Möglichkeiten:
1. Gleichgewicht zwischen Vermehrung undnatürlichem Absterben der CLL-Zellen
wenig Symptome, gute Prognose
2. Kein Gleichgewicht; unaufhörliche Vermehrung derCLL-Zellen
Überwucherung der lymphatischen Organe,Symptome, schlechte Prognose
CLL: Entstehung
- häufig keine!- unspez. Symptome, Schweißneigung,
Leistungsschwäche- Lymphknotenschwellungen- Milzvergrößerung (Seitenstiche, Völlegefühl)- Blutarmut: Blässe, Leistungsknick- Abwehrschwäche: Fieber, Erkältungen,
Lungenentzündung
Die Leukozytose an sich macht keine Symptome!
CLL: Symptome
CLL: Stadieneinteilung
Medianes Überleben (Leukeran-Ära)
Binet A / Rai 0-II: 5 bis u.U. > 15Jahre
Binet B / Rai II: 5-10 Jahre
Binet C / Rai III-IV: 2,5-10 Jahre
Tod an Infekten, Knochenmarksversagen, hochmaligner Transformation (Richter-Syndrom),Tumor-bedingter Auszehrung
- Genetik (FISH, Mutationsstatus, ZAP70)
Moderne Prognosemarker: Genetik
Deletion 17p minus Trisomie 12
- Genetik (FISH, Mutationsstatus, ZAP70)- Zeit bis zum Auftreten von Symptomen,
Lymphozytenverdopplungszeit etc.- Ansprechen auf Chemotherapie - Stadium(?)
CLL: Prognostische Faktoren 2005
Standard: Keine Heilung möglich,daher nur palliative Therapie bei Symptomen!
palliative Chemotherapie
CLL: Behandlung
- Chlorambucil (Leukeran)
- Purinanaloga (Fludarabin)- mono- Kombination mit Cyclophosphamid
- Antikörper- Rituximab (Mabthera): bei CLL nur in
Kombination mit Fludarabin effektiv- Alemtuzumab (MabCampath): mono
CLL: Therapeutisches Arsenal 2005Wichtigste Vertreter
Leuk. Flud. FC FC-R
Ansprechen 33% 66% 95% 95%Wirkdauer (J.) 1 2 4 >5Überleben (J.) 5 5 >6 ?
CLL-Behandlung: Ergebnisse
Aber: Heilung damit nicht möglich!
Fallbeispiel: “Gutmütige” CLL (>50%)
0 2 4 6 8 10 12 14
Jahre
0
50
100
150
200
250
300Leukozyten
Symptome (hier: LK an der Bauchspeicheldrüse)
Fludarabin
Frau, 55J,günstigeGenetik(„VH mutiert“)
Fallbeispiel: Aggressive CLL (<50%)
0 2 4 6 8 10
Jahre
0
50
100
150
200
250
300Leukozyten
0
20
40
60
80
100
% KM-Befall
Symptome
Fludarabin
schw.KM
schwitzenLymphomeschwitzen
FC-R ??Frau, 45J,ungünstigeGenetik(„VH unmutiert“)
Was ist eine autologe Stammzelltransplantation ?
Stationär:
Hochdosis-Chemotherapie
DexaBEAM
z.B. R-FC 3 x
G-CSF
Stammzellrückgabe
AplasieAplasie
2-3 Wo. 3-4 Wo.
SC-Sammlung
Autologe Stammzelltransplantation:
= Transplantation blutbildenden Gewebesnach Zerstörung der körpereigenenLympho-Hämatopoese
Allogene Stammzelltransplantation:
= Transplantation blutbildenden undimmunkompetenten Gewebeszur Zerstörung der körpereigenenLympho-Hämatopoese
Knochenmarksdepression
Hochdosistherapie oder Niedrigdosis +Immunsuppression
Leukapherese (1-3x)
Wachstumsfaktor
Prinzip der allogenen PBSCT
PBSC-Übertragung
Erholung der Knochenmarksfunktion nach 2-3 Wochen
Kryokonservierung -196°C
Patient Spender
Immunreaktion von Spender-T-Zellen gegen Empfängergewebe
T CD4
APC
TU
T CD8
Cytotoxizität
TCR / HLA I
TCR / HLA II
Hilfe
Spender
(Immunzelle)
Empfänger
(Normalgewebe
oder Lymphom)
Chemoth.
Auto-SCT
Allo-SCT
"mini-SCT"
Tumorkontrolle/Toxizität
ChemotherapieRadiotherapieImmuntherapie
Therapeutische Wirkprinzipien bei
autologer bzw. allogener SCT
-10 0 10 20 30Tage
0,001
0,01
0,1
1
10
Leuk
o (x
10e9
/L)
Ablauf: Myeloablative allo-SCT
CSAATG -3 -2 -1 1 3 6 MTX
TBI/CY
-10 0 10 20 30Tage
0,001
0,01
0,1
1
10
Leuk
o (x
10e9
/L)
Ablauf: Mini-allo-SCT
CSAATG -3 -2 -1 1 3 6 MTX
Flu/Cy
-3 0 3 6 9 12 15 18 21months post allo-SCT
1E-5
1E-4
1E-3
1E-2
1E-1
1
CLL
MR
D le
vel (
ASO
prim
er C
DR
3 PC
R) GVL effect after FC+alloPBSCT in CLL (pt OK)
CSA cGVHD
+ + - - - - - PCR
1E-4
1E-3
1E-2
1E-1
1E+0
1E+1
CLL
cel
ls (x
10E9
/l; F
AC
S)
allo-SCT (CLL): 2/3 erreichenkomplette Krankheitsfreiheit
0 6 12 18 24 30 360
25
50
75
100
61% (44-78)
Monate nach allo-SCT
CLL
-neg
ativ
lebe
nd
Dreger 2005
Perspektive
CLL-Heilung durch allo-SCT möglich?!
Wichtige Websites
www.dcllsg.de
www.leukaemie-hilfe.de
www.poliklinik-hd.de