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UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PALERMO
Facoltà di Medicina e ChirurgiaScuola di specializzazione in
Malattie dell’Apparato CardiovascolareDirettore Prof. P. Assennato
Ciclo di SeminariCiclo di Seminari
Dr. Carmelo La Greca
Dr.ssa Claudia L. Visconti
Tutor
Dr. Gianfranco Ciaramitaro
18 Aprile 2012
Igitus Figitus Igitus Figitus Igitus Figitus Igitus Figitus Zabracazè, prestate Zabracazè, prestate Zabracazè, prestate Zabracazè, prestate attenzione tutti attenzione tutti attenzione tutti attenzione tutti
a me !a me !a me !a me !
Applicazioni cliniche della terapia
di resincronizzazione cardiaca
a me !a me !a me !a me !
Note di epidemiologia
• Rispetto a dieci anni fa le ospedalizzazioni per insufficienza
cardiaca sono aumentate di 2,5 volte*
• Il 20% di tutti i ricoveri ospedalieri è dovuto ad insufficienza
cardiaca*
• In Italia:• In Italia:
• 87.000 nuovi casi/anno per CHF **
• Prevalenza: 600.000
• Ricoveri/anno: 65.000
• Mortalità annua: 15%*Jessup M, et al. *Jessup M, et al. N Engl J MedN Engl J Med 2003; 348::20072003; 348::2007--1818
** Dati del Ministero della Salute (2001)** Dati del Ministero della Salute (2001)
SOLVDCONSENSUSCONSENSUS
da -16 a -31%CIBIS II
COPERNICUS-35%
Terapia farmacologica e prognosi
dell’insufficienza cardiaca
Digossina, Diuretici, Idralazina ACE-I
ß-bloccantie ACE-I
S. Stewart et al. European Journal of Heart Failure. (3) 2001 :315-322
Tempo
Sev
erità
clin
ica ICIC
Tumore Tumore polmonarepolmonare
Evento acuto
Quali progressi sono stati realizzati con il miglioramento della Quali progressi sono stati realizzati con il miglioramento della
terapia?terapia?
Quali problemi comporta la terapia medica?Quali problemi comporta la terapia medica?• I dati del Framingham riportavano una mortalità, a 4 anni dallo sviluppo di
sintomi, del 24% per le donne e del 55% per gli uomini
• L’inserimento in terapia degli ACE-inibitori, degli ARB e dei β-bloccanti ha
migliorato notevolmente la prognosi ma rimane comunque una mortalità del
20-25% a 2,5 anni dalla diagnosi di CHF ed il 50% di questi decessi è dovuto a
morte improvvisa
• Più del 60% delle ri-ospedalizzazioni sono causate dalla non-compliance alla
terapia medica ed alla dieta 1 2
• Soltanto il 50% dei pazienti segue correttamente le prescrizioni mediche 3
11 F Blyth et al: Burden and outcomes of hospitalization for congestive heart failure, Med J Aust 1997; 167:67F Blyth et al: Burden and outcomes of hospitalization for congestive heart failure, Med J Aust 1997; 167:67--7070
22 M Monane et al. Noncompliance with congestive heart failure therapy in the elderly; Arch Intern Med 1994; 154:433M Monane et al. Noncompliance with congestive heart failure therapy in the elderly; Arch Intern Med 1994; 154:433--437437
3 3 L Erhardt et al.: Organization of the care of patients with heart failure; Lancet 1998; 352 (suppl.): 15L Erhardt et al.: Organization of the care of patients with heart failure; Lancet 1998; 352 (suppl.): 15--1818
Perché resincronizzare?
Disaccoppiamento elettromeccanico
Perdita di Perdita di miocardiocitimiocardiociti
Fibrosi interstizialeFibrosi interstiziale
Eterogenea propagazione Eterogenea propagazione
dell’impulso elettricodell’impulso elettrico
DissincroniaDissincronia meccanicameccanica
Dissincronie elettromeccaniche
Dissincronia atrioDissincronia atrio--ventricolareventricolare
Dissincronia intraDissincronia intra--ventricolareventricolare
Dissincronia interDissincronia inter--ventricolareventricolare
Dissincronia intraDissincronia intra--ventricolareventricolare
Dissincronia intramuraleDissincronia intramurale
Prevalenza del BBS nei pazienti con
insufficienza cardiaca
88%%FE normale FE normale (1)(1)
L’eziologia dell’IC L’eziologia dell’IC non influenza non influenza
38%38%
24%24%
CHF mod/sev CHF mod/sev (2)(2)
FE depressa FE depressa (1)(1)
1. 1. Masoudi, et al. JACC 2003;41:217Masoudi, et al. JACC 2003;41:217--2323
2. 2. Aaronson, et al. Circ 1997;95:2660Aaronson, et al. Circ 1997;95:2660--7 7
non influenza non influenza la durata del QRSla durata del QRS
Silverman ME et al. Am J Cardiol 1995
Tabuchi H, et al J Cardiol 1998
Hofman M, et al J Card Fail 2005
Durata del QRS e mortalità
• Analisi del VEST study
• Pz in classe NYHA II-IV
• 3,654 ECG
• Età, creatinina, FE, FC e
90%
100%
Cumulative Survival
QRS QRS DurationDuration(msec)(msec)
<90<90
9090--120120
Adattato da Gottipaty et al. JACC 1999Adattato da Gottipaty et al. JACC 1999
• Età, creatinina, FE, FC e
durata del QRS: marker
independenti di
mortalità
• Gruppo con QRS più
largo � rischio relativo
x5 rispetto al gruppo
con QRS più stretto
60%
70%
80%
0 60 120 180 240 300 360Days in Trial
Cumulative Survival
9090--120120
120120--170170170170--220220
>220>220
Dissincronia elettro-meccanica:
un nuovo processo fisiopatologico?
DissincroniaDissincronia
AA--V, Inter, Intraventricolare V, Inter, Intraventricolare
Movimento paradosso SIV Movimento paradosso SIV
↑↑ IVCTIVCT
••Disomogeneo stress parietaleDisomogeneo stress parietale
••Ridistribuzione flusso ematicoRidistribuzione flusso ematico
••Alterata espressione genicaAlterata espressione genica
••Alterata matrice extracellulareAlterata matrice extracellulare
↑↑ Durata contrazione VSDurata contrazione VS
↑↑ IVRTIVRT
Contrazione VS durante riempimento diastolicoContrazione VS durante riempimento diastolico
↑↑ Insufficienza mitralica preInsufficienza mitralica pre--sistolicasistolica
↓↓ Riempimento diastolico VSRiempimento diastolico VS
↓↓ FEVSFEVS
Rimodellamento Rimodellamento molecolare e molecolare e strutturalestrutturale
••Alterata matrice extracellulareAlterata matrice extracellulare
Primi tentativi di resincronizzazione ventricolare
NelNel 19951995 FosterFoster ee collcoll..,, nelnel corsocorso didi unun interventointervento didirivascolarizzazione,rivascolarizzazione, impiantaronoimpiantarono unun elettrodoelettrodo ventricolareventricolare sinistrosinistroepicardicoepicardico evidenziandoevidenziando unun significativosignificativo miglioramentomiglioramento delladella portataportatacardiacacardiaca……
…da…da allora…allora…
Criteri d’inclusione e risultati dei trial sulla CRT
Studio (n. pazienti) [anno] NYHA QRS Ritmo ICD Risultat i
PATH CHF (41) [1999] III, IV ≥≥≥≥120 Sinusale No +
MUSTIC SR (58) [2001] III >>>>150 Sinusale No +
CONTAK CD (490) [2001] II-IV ≥≥≥≥120 Sinusale Si +
MIRACLE (453) [2002] III, IV ≥≥≥≥130 Sinusale No +
MUSTIC AF (43) [2002] III >>>>200 FA No +
MIRACLE ICD (369) [2003] III, IV ≥≥≥≥130 Sinusale Si +
COMPANION (1520) [2004] III, IV ≥≥≥≥120 Sinusale Si +
CARE HF (814) [2005] III, IV ≥≥≥≥120 Sinusale No +
REVERSE (610) [2008] I, II ≥≥≥≥120 Sinusale Si +/-
MADIT-CRT (1820) [2009] I, II ≥ 130 Sinusale Si +
FE FE ≤≤ 35% per tutti i trial. 199935% per tutti i trial. 1999--2003: endpoint QOL; dal 2003: endpoint ospedalizzazioni e mortalità2003: endpoint QOL; dal 2003: endpoint ospedalizzazioni e mortalità
SincroniaSincronia
IntraventricolareIntraventricolare
SincroniaSincronia
AtrioventricolareAtrioventricolare
SincroniaSincronia
InterventricolareInterventricolare
ResincronizzazioneResincronizzazione CardiacaCardiaca
Meccanismi di resincronizzazione
Yu et al. Circulation 2002;105:438Yu et al. Circulation 2002;105:438--445445
↑↑ dP/dt, dP/dt, ↑↑ FE, FE, ↑↑ GCGC ↓↓ IMIM↓↓ PressionePressione
Atrio sinAtrio sin↑↑ Riemp.Riemp.
Diastolico VSDiastolico VS
↑↑ GCGCVentr. DxVentr. Dx
↓↓ VTSVSVTSVS ↓↓ VTDVSVTDVS
Rimodellamento inversoRimodellamento inverso
Resincronizzazione e rimodellamento inversoResincronizzazione e rimodellamento inverso
LVESV and LVEDVLVESV and LVEDV
dP/dTdP/dT
FE
MR area
Yu CM, et al, Circulation 2002;105:438Yu CM, et al, Circulation 2002;105:438--445445
dP/dTdP/dT MR area
3344
5522
Il concetto di resincronizzazione cardiaca
11-- Vena Vena cardiacacardiaca mediamedia
22-- Vena Vena posterioreposteriore
33-- Vena Vena posteropostero--lateralelaterale
44-- Vena Vena lateralelaterale
55-- Vena Vena anterioreanteriore (vena (vena cardiacacardiaca magna)magna)
115522
1 2 31. Vena 1. Vena lateralelaterale
2. Vena 2. Vena anteroantero--lateralelaterale
3. Vena 3. Vena posterioreposteriore
I due primi grandi trial:
COMPANION e CARE-HF
criteri d’inclusione
COMPANIONCOMPANION
•• Classe NYHA III o Classe NYHA III o IVIV
•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata
CARECARE--HFHF
•• Classe NYHA IIIClasse NYHA III--IVIV
•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata
•• Ritmo sinusaleRitmo sinusale•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata
•• Ritmo sinusale Ritmo sinusale
•• LVEF≤LVEF≤ 35%, LVEDD ≥ 60mm35%, LVEDD ≥ 60mm
•• QRS ≥ 120ms, PR > 150msQRS ≥ 120ms, PR > 150ms
•• Almeno un ricovero per HF (o Almeno un ricovero per HF (o
equivalente) negli ultimi 12 mesi, equivalente) negli ultimi 12 mesi,
ma non nell’ultimo mesema non nell’ultimo mese
•• FE ≤ 35%, LVEDD FE ≤ 35%, LVEDD ≥≥ 30 mm (30 mm (indind.).)
•• QRSdQRSd ≥≥ 120 120 msecmsec
•• Se Se QRSdQRSd ≥≥120120 ≤ ≤149 ms, almeno 149 ms, almeno due criteri eco:due criteri eco:
•• 1. Tempo di 1. Tempo di prepre--eiezioneeiezioneaortica aortica ≥≥ 140 ms140 ms
•• 2. IVD 2. IVD ≥≥ 40 ms40 ms
•• 3. Attivazione ritardata della 3. Attivazione ritardata della parete postparete post--lat del VSlat del VS
I due primi grandi trial:
COMPANION e CARE-HF
Randomizzazione
COMPANIONCOMPANION
•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata
CARECARE--HFHF
•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata
•• ResincronizzazioneResincronizzazione•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata
•• ResincronizzazioneResincronizzazione
•• ResincronizzazioneResincronizzazione + ICD + ICD
•• ResincronizzazioneResincronizzazione
COMPANION CARE-HF
Classe NYHA IV (%) 15,5 6,5
EF (%) 21 25
Durata QRS (ms) 159 160
COMPANION e CARE-HF:
caratteristiche dei pazienti
Durata QRS (ms) 159 160
Eziologia ischemica (%) 56,5 38%
ACE-I/ARB (%) 70 95
β-bloccanti (%) 68 72
Spironolattone (%) 55 55
Follow-up medio (mesi) 15,1 29,4
COMPANION: endpoint primario
Bristow MR, et al. N Engl J Med 2004; 350:2140-50
p=0.011 CRT-D vs OPT
p=0.014 CRT-P vs OPT
COMPANION: endpoint secondario
Bristow MR, et al. N Engl J Med 2004; 350:2140-50
-37%Endpoint primarioEndpoint primario
CARE-HF: risultati
-36%
Cleland JGF, et al. Cleland JGF, et al. N N EnglEngl J MedJ Med 2005; 3522005; 352
EndpointEndpoint secondariosecondario
18,9
12,6
10
15
20
Mor
talit
à ad
1 a
nno
(%)
MortalitMortalitàà ad 1 anno del gruppo di controlload 1 anno del gruppo di controllo
COMPANIONCOMPANION
CARECARE--HFHF
18,9
12,6
10
15
20
Mor
talit
à ad
1 a
nno
(%)
MortalitMortalitàà ad 1 anno del gruppo di controlload 1 anno del gruppo di controllo
COMPANIONCOMPANION
CARECARE--HFHF
HR per mortalità totale:HR per mortalità totale:
COMPANION: 0.64COMPANION: 0.64
CARECARE--HF: 0.64HF: 0.64
COMPANION e CARE-HF a confronto
0
5
Mor
talit
à ad
1 a
nno
(%)
0
5
Mor
talit
à ad
1 a
nno
(%)
Mentre solo il 7% dei Mentre solo il 7% dei pzpz del gruppo CRT del CAREdel gruppo CRT del CARE--HF decede HF decede
per morte improvvisa, questo tipo di mortalità determina il 35% per morte improvvisa, questo tipo di mortalità determina il 35%
di tutte le morti nel trial.di tutte le morti nel trial.
MADIT-CRT: una svolta epocale
Criteri di inclusioneCriteri di inclusione
•• Cardiomiopatia ischemica in classe NYHA ICardiomiopatia ischemica in classe NYHA I--II o cardiomiopatia non II o cardiomiopatia non
ischemica in classe NYHA IIischemica in classe NYHA II (i pazienti in classe NYHA I erano il 15%).(i pazienti in classe NYHA I erano il 15%).
•• FE ≤ 30%FE ≤ 30%
•• Durata del QRS ≥ 130 msDurata del QRS ≥ 130 ms•• Durata del QRS ≥ 130 msDurata del QRS ≥ 130 ms
•• Terapia medica ottimizzataTerapia medica ottimizzata
•• Ritmo sinusaleRitmo sinusale
•• Endpoint primario: mortalità totale o evento HF non fatale, Endpoint primario: mortalità totale o evento HF non fatale,
qualunque dei due avvenga per primoqualunque dei due avvenga per primo
Randomizzazione: ICD vs. CRTRandomizzazione: ICD vs. CRT--D (2:3)D (2:3)
MADITMADIT--CRTCRT
NNT = 12 NNT = 12
Moss A.J. et al. N Engl J Med 2009;361:1329Moss A.J. et al. N Engl J Med 2009;361:1329--3838
MADITMADIT--CRTCRTReverse Reverse remodelingremodeling
Moss Moss A.J.A.J. etet al. N al. N EnglEngl J J MedMed 2009;361:13292009;361:1329--3838
In conclusioneIn conclusioneIl MADITIl MADIT--CRT mostra:CRT mostra:
�� una riduzione dell’endpoint primario del 34%una riduzione dell’endpoint primario del 34%
�� dovuta prevalentemente alla riduzione degli eventi di insufficienza dovuta prevalentemente alla riduzione degli eventi di insufficienza
cardiaca (41%)cardiaca (41%)
�� con associata riduzione dei volumi ventricolari e contestuale incremento con associata riduzione dei volumi ventricolari e contestuale incremento
della frazione di eiezionedella frazione di eiezionedella frazione di eiezionedella frazione di eiezione
Ha cambiato il ruolo della terapia di resincronizzazione:Ha cambiato il ruolo della terapia di resincronizzazione:
�� da terapia degli stati più avanzati dell’insufficienza cardiacada terapia degli stati più avanzati dell’insufficienza cardiaca
�� a una terapia in grado di a una terapia in grado di prevenireprevenire la progressione della malattiala progressione della malattia
La summa di tutti i risultati
MetaMeta--analysisanalysis: : CardiacCardiac ResynchronizationResynchronization
TherapyTherapy forfor PatientsPatients WithWith LessLess SymptomaticSymptomatic
HeartHeart FailureFailure. . AnnAnn. Inter. . Inter. MedMed 20112011
Sev
erità
clin
ica
CRTCRT
Evento acuto
ACE/ARB + BB
Storia Storia naturalenaturale
Terapia ibrida e prognosi
dell’insufficienza cardiaca
Tempo
Sev
erità
clin
ica
Digossina, Diuretici, Idralazina ACE-I
ß-bloccantie ACE-I ß-bloccanti,
ACE-Inibitorie CRT/D
COMPANION CARE-HF
- 36%
SOLVD CONSENSUSda -16 a -31%
CIBIS II COPERNICUS
- 35%
Mor
talit
à
Digossina, Diuretici, Idralazina ACE-I
ß-bloccantie ACE-I ß-bloccanti,
ACE-Inibitorie CRT/D
COMPANION COMPANION CARECARE-HF HF
- 36%36%
SOLVD CONSENSUSda -16 a -31%
CIBIS II COPERNICUS
- 35%
Mor
talit
à
Indicazioni a CRT nei pazienti in classe NYHA III/IV
Indicazioni a CRT nei pazienti in classe NYHA I/II
Problemi aperti
• Non responder
– Non è possibile raggiungere il 100% di
responder
Variabilità biologica
– I tentativi di identificare i non-responder o i
best-responder alle varie terapie
farmacologiche sono stati vani
– Non responder alla CRT: 20-30%
L’impianto al completo
Caso Clinico 1
• C.C. donna, 76 anni.
•Fattori di rischio CV: ipertensione arteriosa; dislipidemia; familiarità positiva.
Out of chaos God made a world.. .Lord Byron
• Storia di cardiomiopatia dilatativa nota 30 anni. Coronarografia eseguita nel 1999: albero coronarico indenne da stenosi significative.
• 2003 riscontro di blocco di branca sinistra.
• Ottobre 2011 ricovero per manifestazioni di
scompenso cardiaco.
• Ultimo dato ecocardiografico: severa disfunzione
sistolica ventricolare sinistra (FE 35%).
• Classe NYHA II
Esame Obiettivo
Cardiaco: toni netti, ritmici, soffio sistolico 2/6 L udibile ai focolai
della base.
Polmonare: Murmure vescicolare fisiologico conservato, non
segni di stasi, non segni di broncostenosi.
Buono il compenso emodinamico.
ElettrocardiogrammaQRS 167 msec.
ritmo sinusale a fc di 76 bpm, blocco di branca sinistra, ipertrofia ventricolare sinistra, alterazioni
secondarie della fase di ripolarizzazione.
Ecocardiogramma
Ventricolo sinistro di dimensioni ai limiti superiori (DTD 52 mm, VTD 115 ml, VTS 75 ml) (indicizzati: DTD 2,9 cm/m2, VTD 63.8 ml/m2, VTS 42 ml/m2) con spessori parietali aumentati; ipocinesia globale; funzione sistolica severamente depressa (FE 35%); severamente depressa (FE 35%); atrio sinistro dilatato. Sezioni destre nei limiti.
Al doppler: insufficienza mitralica e tricuspidalica minime. Non segni di ipertensione polmonare.
Terapia medica ottimizzata
• Carvedilolo 6.25 mg 1 cp x2
• Losartan 50 mg 1 cp
• Furosemide 25 mg 1 cp
• Canrenoato di potassio 50 mg 1 cp
• Ac. Acetilsalicilico 100 mg 1 cp• Ac. Acetilsalicilico 100 mg 1 cp
• Lansoprazolo 30 mg 1 cp
• Simvastatina 20 mg 1 cp
Update guidelines ESC 2010
• In data 08/03/2012 eseguito impianto di ICD biventricolare
• In data 09/03/2012 eseguita ottimizzazione dell’intervallo AV
ecocardiografica: intervallo ottimale 140 msec.
• In data 10/03/2012 la paziente veniva dimessa.
ECG post-impiantoQRS 145 msec
ECG pre-impianto
ECG post-impianto
Effetti avversi del pacing apicale destro…
Una considerazione obbligatoria…
We adore chaos because we love to produce order.M. C. Escher
Attivazione ventricolare normale. Piano orizzontaleAttivazione ventricolare normale. Piano orizzontale
1: vettore medio settale
sinistro
2: vettore parete libera
del ventricolo sinistro
3: vettore porzioni basali
del ventricolo sinistro
V6
12
3
3d
V3
V1
2d
AttivazioneAttivazione da pacemaker con elettrodo posizionato in apice da pacemaker con elettrodo posizionato in apice ventricolare destro. Piano orizzontaleventricolare destro. Piano orizzontale
L’attivazione da PM mima il comportamento del BBS
Vernooy K et al. J Inter Cardiol 2003 (16);6:557-562.
Caso Clinico 2
• G.S., uomo, 77 anni.
• Fattori di rischio CV: ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo 2, obesità centrale.
• Febbraio 2009 episodio di elettrocuzione, in seguito al quale sviluppava tachicardia atriale bloccata.
• Maggio 2009: previa terapia anticoagulante orale –praticata per circa un mese- ed esecuzione di ecocardiogramma transesofageo, CVE, con ripristino del ritmo sinusale.
• Da segnalare episodi di bradicardizzazione estrema in terapia con carvedilolo e danno epatico da amiodarone.
• Giugno 2009: flutter atriale 2:1.
Si procedeva ad impianto di PM endocavitario definitivo, praticando terapia farmacologica volta al controllo della frequenza cardiaca.
• Controllo della frequenza inefficace: Ablazione del NAV.
• Febbraio 2012: ricovero presso l’UTIC del nostro Policlinico per manifestazioni di scompenso cardiaco (classe NYHA IV).
Paziente in decubito semi-ortopnoico obbligato.
Cardiaco: Toni parafonici in successione ritmica, pause non ben valutabili.
Polmonare: rantoli crepitanti medio-basali bilateralmente.
Edemi declivi ++++/4+.
Esame obiettivo
Edemi declivi ++++/4+.
SatO2 88%. PAO 150/90 mmHg.
ElettrocardiogrammaQRS stimolato 189 msec
ECG: fibrillazione atriale, regolare attivazione da PM mode VVI a 70 ipm .
Ecocardiogramma
Ventricolo sn dilatato con spessori di parete aumentati; ipocinesia globale; severa riduzione degli indici di funzione sistolica (FE 25%); aneurisma dell’aorta ascendente; atrio sn dilatato; ascendente; atrio sn dilatato; sezioni destre dilatate con funzione ventricolare dx depressa.
Integrazione doppler malvalutabile: IM ed IAo verosimilmente lievi; PAPs non valutabile.
L’ottimizzazione della terapia depletiva con furosemide
dapprima eseguita in boli, successivamente in infusione
continua ev e’ valsa al miglioramento delle condizioni
cliniche generali.cliniche generali.
• Paziente PM dipendente
• Funzione sistolica ventricolare sn severamente depressa (FE
25%)
• Classe NYHA IV• Classe NYHA IV
• Scadente QoL
In considerazione dei dati precedenti e’ stato eseguito
upgrading a terapia di resincronizzazione.
CRT-P oppure CRT-D ???
- Ischemic heart
disease, NYHA class
II-III, EF < 30%, at
least 40 days after
MI
- Dilated
cardiomiopathy,
NYHA II-III, EF < 30%
CRTCRT--P!P!
ECG post-impianto
QRS 165 msec
ECG pre-impianto
ECG post-impianto
Il nucleo della conoscenza è questo: se la possiedi, applicala; se nonla possiedi, confessa la tua ignoranza.Confucio
GRAZIE PER L’ATTENZIONE!!!!