cinÉtica de dosis mÚltiple

CINÉTICA DE DOSIS MÚLTIPLE

Tema 12

Índice de contenidos

Introducción Administración endovenosa Perfusión intermitente Administración extravasal Tiempo para alcanzar el estado estacionario Concentración media en el estado estacionario Dosis de choque Factores que modifican la concentración en el estado

estacionario Regímenes de dosificación Regímenes de dosis múltiples irregulares

2

Introducción

Administración de dosis repetidas

EFECTO TERAPÉUTICO DURADERO

• Dosis • Intervalo de dosificación: τ

3

estado estacionario o de equilibrio

Acumulación de fármaco

Velocidad de incorporación = Velocidad de eliminación

Conc. máxima tolerada

Conc. mínima eficaz

Introducción 4

40

20

10

0 0 48 96 144 192 tiempo (h)

conc

entra

ción

intervalo de dosificación (τ) muy largo en comparación con t1/2

Secuencia de dosis únicas

Administración endovenosa 5

Cuando se administra la siguiente dosis, queda fármaco remanente de la dosis anterior

Administración endovenosa

ssCmin

ssCmax

Estado estacionario

6


En el estado estacionario

D/τ Ke ·Q

Velocidad de administración

Velocidad de eliminación

=

7

Número de dosis Cantidad en el organismo antes de cada dosis (mg)

Cantidad en el organismo tras la administración de cada dosis (mg)

1 0 100

2 50 150 3 75 175

4 87,5 187,5

5 93,75 193,75 6 96,75 196,75

7 98,38 198,38

8 99,19 199,19 9 99,60 199,60

10 99,80 199,80

∞ 100 200


Dosis: 100 mg τ = t1/2 8


Dosis: 100 mg τ = t1/2

9


tK

d

eeVDC ⋅−⋅=

( )

( )

( )

)(

1

1

233max,3min,

22min,3max,

22max,2min,

1min,2max,

1min,

01max,

τττ

ττ

ττ

ττ

τ

⋅−⋅−⋅−−

⋅−⋅−

⋅−⋅−−

⋅−⋅−

⋅−

++=⋅=

++⋅=+=

+=⋅=

+=⋅+=+=

⋅=

==

⋅

⋅

eeee

ee

eee

ee

e

KKK

d

tK

KK

dd

KK

d

tK

K

d

K

ddd

K

d

d

eeeVDeCC

eeVDC

VDC

eeVDeCC

eVDe

VD

VDC

VDC

eVDC

CVDC

10


τ

τ

τ

τ

⋅−

⋅−

⋅−

⋅−

−=

==

−⋅=

−⋅=

e

e

e

e

K

ssss

K

K

d

ss

Kd

ss

eR

CC

CCR

ee

VDC

eVDC

11

1

11

1max

max1min

min

min

max

R = Factor de acumulación

En el estado estacionario:

11

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 50 100 150 200 250tiempo (h)

ssCmin

Perfusión de 4 h cada 24 h

ssCmax

Perfusión endovenosa intermitente

12

)1(0 tk

de

eeVk

KC ⋅−−=

( )TtKTk

de

ee eeVk

KC −⋅−⋅− ⋅−= )1(0

( )TKTk

de

ee eeVk

KC −⋅−⋅− ⋅−= τ)1(0

Durante la perfusión

Una vez finalizada la perfusión

T: duración de la perfusión

Cuando t = τ

( )

( ) ( )TKK

TK

ed

ss

KTK

ed

ss

e

e

e

e

e

ee

eKV

KC

ee

KVKC

−⋅−⋅−

⋅−

⋅−⋅−

⋅−

⋅−⋅

=

−⋅−

⋅=

ττ

τ

111

111

0min

0maxEn el estado estacionario

Perfusión endovenosa intermitente

13

Conc. máxima tolerada


500 mg cada 12 horas

Administración extravascular con absorción de primer orden

14

( ) ( )tKtK

ead

ap ae eeKKV

KDFC ⋅−⋅− −⋅−⋅⋅⋅

=

( )

⋅

−−

−⋅

−−

⋅−⋅⋅⋅

= −−

−−

−

−tnK

Ka

nKatnK

K

nK

ead

ap ae

e

e

eeee

ee

KKVKDFC τ

τ

τ

τ

11

11

( )

( )τ

τ

ττ

⋅−

⋅−

−

−

−

−

⋅−

⋅−⋅⋅⋅

=

⋅

−

−⋅

−

⋅−⋅⋅⋅

=

e

e

ae

e

KK

ead

ass

tKKa

tKK

ead

ass

eeKKV

KDFC

ee

eeKKV

KDFC

11

11

11

min

min

Para una dosis

Para la dosis n

tmax,ss: tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima en un régimen de dosis múltiple

En el estado estacionario (n→∞)

sse

e

tK

Kd

ss eeV

DFC max,

11

max⋅−

−⋅

−⋅

⋅= τ

t: tiempo transcurrido desde la administración de la dosis n

Si cuando se administra la siguiente dosis, se ha completado la absorción


15

( )( )( ) ( )

( )( )

−−

⋅−

=

−−

⋅−

= ⋅−

⋅−

⋅−

⋅−

τ

τ

τ

τ

Kae

Ka

eaKa

e

Ka

eass eK

eKKKeK

eKKK

tee

11log303,2

11ln1

.,max

( )( )( )

−−

⋅−

=− ⋅−

⋅−

τ

τ

Ke

K

eass e

eKK

tta

11log303,2

max,max

−−

= −

−

⋅−

⋅−

τ

τ

esse

ssa

K

Ka

a

etK

tK

ee

KK

ee

11

max,

max,

En tmax,ss dC/dt=0

sse

e

ssa

a

tKKe

tKKa e

eKe

eK max,max,

11

11 ⋅−

⋅−⋅−

⋅− ⋅

−

=⋅

− ττ

Velocidad de absorción = velocidad de eliminación

e

a

ea KK

KKt log303,2

max ⋅−

=

Si Ka>Ke, se tarda más tiempo en alcanzar la concentración máxima tras la primera dosis que tras la administración de una dosis en el estado estacionario


16

τnKss

n

ss

n

ssee

CC

CCf ⋅−−=== 1

max

max

min

min

Fracción del estado estacionario alcanzado con la dosis n

Tiempo expresado en t1/2

Fracción de estado

estacionario (%) 1 50

2 75

3 87,5

4 93,75

5 96,87

6 98,47

7 99,25

Solo depende de Ke

Lidocaína (t1/2: 90 min) 7,5 horas

Fenobarbital (t1/2: 120 h) 25 días

5· t1/2 > 95%

Tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario

17

Independiente de la dosis

Dependiente de t1/2 t1/2

Dosis

Tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario

18

En el estado estacionario Velocidad de incorporación = Velocidad de eliminación

Dosis F/τ Ke ·Qss

τττ

τAUC

ClFDosis

VKFDosisC

KFDosisQ

de

ssmedia

ess

=⋅⋅

=⋅⋅⋅

=

⋅⋅

=Qss: cantidad de fármaco en el estado estacionario

Concentración media en el estado estacionario

19

Diferentes regímenes de dosificación con la misma dosis diaria, dan lugar a la misma concentración media en el estado estacionario. Cuanto mayor es el intervalo, mayor es la fluctuación en las concentraciones

Concentración media en el estado estacionario

20

Dosis de choque

Dosis que administrada al principio del tratamiento, permite alcanzar

rápidamente la concentración deseada

ssCmin

ssCmax

tiempo

Cp

Con dosis de choque Conc. máxima tolerada


21

Dosis de choque

Dosis de choque

1000 mg cada 12 horas

22

Dosis de choque

RDDVCD

VDC

m

ddeseada

d

⋅=

⋅=

=

** max,

0

Para administración endovenosa:

D*: dosis de choque

Dm: dosis de mantenimiento

23

Dosis, τ

Biodisponibilidad

Ke

Volumen de distribución

Ka

Factores que modifican la concentración en el estado estacionario

24

Las concentraciones en el estado estacionario son

proporcionales a la dosis

01020304050607080

0 16 32 48 64 80 96

Conc

entr

ació

n (µ

g/m

L)

Tiempo (h)

750/8 500/8 400/8 250/8

Factores que modifican la concentración en el estado estacionario: Dosis

25

Cuanto mayor es la constante de eliminación,

menores concentraciones plasmáticas se alcanzan

Ke

Factores que modifican la concentración en el estado estacionario: Ke

26

Vd

Cuanto mayor es el volumen de distribución,

menores concentraciones plasmáticas se alcanzan

Factores que modifican la concentración en el estado estacionario: Vd

27

La Ka no modifica la concentración media en el estado

estacionario, pero cuanto menor es Ka, menor es la fluctuación

de las concentraciones.

Ka

Factores que modifican la concentración en el estado estacionario: Ka

28

Régimen de dosificación

El régimen de dosificación dependerá de:

Fármaco

Paciente

Situación clínica

29


¿Tiene el fármaco un índice terapéutico definido?

cmt

Concentraciones tóxicas

Concentraciones subterapéuticas

cme

cmt

cme

Cmt: concentración máxima tolerada Cme: concentración mínima eficaz

30


¿Se requiere un efecto inmediato?

Dosis de choque

cme

cmt


31


¿El paciente recibe una formulación de liberación inmediata o sostenida?

Las formulaciones de liberación inmediata dan lugar a mayores fluctuaciones en las concentraciones plasmáticas que las formulaciones de liberación sostenida (para el mismo intervalo de dosificación)

Posibilidad de aumentar el intervalo

cme

cmt


32

Selección del intervalo posológico

Determina las fluctuaciones entre Cmax y Cmin y el grado de

acumulación

Debe determinarse en función de t1/2 y del intervalo terapéutico (si

se puede, seleccionar τ=t1/2)

Ajustar τ a 6, 8, 12, 24 y 48 horas

deseada

deseada

deseada

deseada

e

Kdeseadadeseada

CC

t

CC

K

eCC e

min,

max,2/1max

min,

max,max

max,min,

ln44,1

ln1

max

⋅=

=

⋅= ⋅−

τ

τ

τ

Régimen de dosificación 33


Selección de la dosis de mantenimiento (en función de

Cmin y Cmax)

Seleccionar Cmin en función del intervalo terapéutico

Calcular la dosis para el intervalo seleccionado

Calcular Cmax y comprobar que está por debajo de la

concentración máxima tolerada

34

Dosis de mantenimiento (en función de la concentración media)

En el estado estacionario:

Velocidad administración = Velocidad de eliminación

D·F/τ Ke ·Qss,media

mediassmediassde

mediass

CClCVKFDCl

DFC

,,

,

⋅=⋅⋅=⋅

⋅⋅

=

τ

τ


Diseñar un régimen de dosificación de un fármaco cuyo

intervalo terapéutico está entre 2 y 6 µg/mL, su semivida

es de 12 horas y su volumen de distribución es de 25 L.

Ejemplo


Seleccionamos τ=t1/2: 12 h

Seleccionamos Cmin,ss =cme = 2 µg/mL

Calculamos la dosis necesaria para alcanzar Cminss= 2 µg/mL

D=50 mg

Calculamos Cmaxss y comprobamos que es menor de la cmt (6

µg/mL)

Cmaxss = 4 µg/mL

Calculamos la dosis de choque:

D*= Cmaxss x Vd = 4 x 25 = 100 mg

50 mg/12 h D*: 100 mg

Ejemplo


Concentraciones plasmáticas de un fármaco que se administra de acuerdo al siguiente régimen de administración:

250 mg a las 9:00 h y 14:00 h 500 mg a las 21:00 h

Es habitual ajustar las tomas a los hábitos de vida. Lo que implica es que se dan diferentes Cmax y Cmin durante el día. Hay que controlar los valores extremos.

Regímenes de dosis múltiples irregulares

38

cinÉtica de dosis mÚltiple

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