CITOKINELEUtilizare şi efecte

terapeutice

Guzun N. Bubulici Ecaterina

Cond. Vorojbit Valentina

• Proteine cu o greutate moleculară mică (8-50 kDa)- Mai mult de 200 de varietăţi grupate în 6 familii

• Molecule de comunicare inter celulară– Reţea de semnalizare extracelulară– controlul funcţiilor sistemului imun şi

adaptiv• Iniţial au fost numite luîndu-se în

consideraţie funcţiile lor : interleukine, Tumor Necrosis Factor (TNF), T cell growth factor receptor (GFR).

CITOKINELE

•Pleiotropism: o citokină poate avea mai multe funcţii.

•Două sau mai multe citokine au aceleaşi efecte.

Modul de acţiune

• Influenţează asupra sintezei altor citokine:– Sinergic: efectul combinat a două citokine

este mai mare decît cel manifestat de fiecare în parte

– Antagonist: o citokină inhibă efectul altei citokine

Modul de acţiune

– Inducţia cascadei : acţiunea unei citokine induce o cascadă de activare şi sinteză a altor citokine şi celule.

Modul de acţiune

• 3 moduri de acţiune:– Autocrin:– Paracrin:– Endocrin:

• Legarea cu receptorul– Specificitate– Afinitate: superioară celei Ag/Ac sau

Pep/CMH

Modul de acţiune

• Interleukine : IL-1 … IL-18• Interferoni : IFNα, IFNβ, IFNγ• Colony Stimulating Factor (CSF) :

GM/M/G-CSF• Tumor necrosis Factor : TNF, LTα,

LTβ• Factori de crestere PDGF, FGF, EGF• Chemokine : α/ CxC (IL-8) βC/CC

(eotaxina)

CLASIFICAREA CITOKINELOR

Citokine implicate in:

Proliferarea si diferenţierea celulelor T

IL-1α, IL-1β, IL-2, IL- 4, IL -6, IL-7, IL-10

Activarea, proliferarea si diferenţierea celulelor B

IL-4, IL 13, IL-6, IL-7, IL- 1, IL- 2, IFN γ, IL-5

Hematopoieza IL-3, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL-5, IL-7, IL -1 ,IL 6, IL-4, IL-9, IL-10, IL-11, steel factor

Activarea macrofagelor si Granulocitelor (chimiotaxism)

IFNγ, GM-CSF, M-CSF, G-CSF, IL-3, IL-8, IL-10

Activitatea citotoxica si citostatica

TNFα, TNF β, IFN γ, IL-12

CLASIFICAREA CITOKINELOR

• Boli infecţioase şi parazitare• Boli Inflamatorii/Autoimune• Boli Alergice• Deficite imunitare• Boli canceroase

BIOTERAPIA CU CITOKINE: APLICAŢIILE CLINICE POTENŢIALE

• Citokinele sunt utilizate:• - Pentru tratarea consecinţelor

nefaste ale terapiei antitumorale clasice (chimioterapia şi radioterapia) contribuind la restabilirea hematopoiezei.

• - Pentru stimularea apărării antitumorale a pacienţilor cu cancer în cadrul terapiei antitumorale.

CANCEROLOGIA : DOMENIUL PRIVILEGIAT AL UTLILIZĂRII TERAPEUTICE A CITOKINELOR

• Eritropoietina (EPO), G-CSF şi GM-CSF sunt citokinele cele mai utilizate în clinică.

• EPO acţionează asupra celulelor stem eritrocitare si CSF asupra celulelor mieloide prin accelerarea restabilirii hematiilor şi polinuclearelor la pacienţii trataţi cu doze mari în chimioterapie.

• Trombopoieza constituie încă o limitare, sunt în cercetare moleculele care stimulează tombopoieza (IL-3, IL-6, IL-11, trombopoietina)

RESTABILIREA HEMATOPOIEZEI

G-CSF :- Stimulează proliferarea precursorilor neutrofilelor,

diferenţierea lor în granulocite- activează granulocitele mature : citotoxicitatea,

fagocitoza, chimiotaxismul şi supravieţuirea• Eficacitatea : în urma testărilor clinice (cancer

pulmonar, cancer mamar, grefă de măduvă osoasă) la administrarea de doze 200 μg/m2/zi S.C. s-a constatat reducerea duratei de neutropenie, epizoadelor de neutropenie febrilă, numărului de infecţii, duratei internării şi duratei antibioticoterapiei.

• AMM : reducerea duratei neutropeniei chimioinduse• Alte indicaţii: mobilizarea celulelor stem periferice

pentru autogrefe şi alogrefe

G– CSF(Filgrastim, Neupogen®) (Lenograstrim, Granocyte®)

• GM-CSF :– Acţionează asupra liniei granulocitare şi

monocitare şi în sinergism cu EPO asupra liniei eritrocitare

– stimulează activitatea monocitelor, neutrofilelor şi eozinofilelor mature

• Eficacitatea: Administrarea I.V. sau S.C. produce creşterea numărului neutrofilelor polinucleare, eozinofilelor şi a monocitelor.

• Dozele uzuale sunt de 0.3 - 10 μg/kg/zi• Diminuarea duratei neutropeniei, incidenţei

infecţiilor, duratei antibioticoterapiei şi internării • Efectele secundare : febră, astenie, slăbire,

sindromul de retenţie hidrică şi scurgere capilară. •AMM : reducerea duratei neutropeniei

chimioinduse

GM - CSF(Molgramostime, Leucomax®)

• Eritropoietina umană recombinată• Tratament mai eficient decât EPO seric • Indicaţii :–Anemie după insuficientă renală– Anemie după transplant de măduvă alogenică– Anemie în cancer, mielom, limfom, nonhodgkinian,– Anemie după tratamentul cu cisplatine – Prevenirea anemiei a nou-născutului prematur– Mielodisplazie - eficacitate in 15% din cazuri– Intervenţii chirugicale ortopedice programate (Hb :

10Pînă la 13 g/dl) pe săptamînă timp de 3 săptămîni

înainte de intervenţie

ERITROPOIETINA(Epoétine alfa, EPREX®)(Epoétine beta, Neorecormon®)

• IL-2 recombinată (E.coli)• Rationalitatea : pacienţii afectaţi cu cancer au un deficit a

imunităţii T, asociat la debut de un deficit de producere a IL-2

• Modul de acţiune : proliferarea şi activarea celulelor limfoide în particular recrutarea NK şi generarea LAK

• Prima administrare în 1985 (ROSENBERG) cu imunoterapie adaptată asociată :

– Injectarea limfocitelor autoloage activate ex vivo în efectorii antitumorali -LAK

– Administrarea parenterală în doze mari de IL-2 recombinateUtilizarea IL-2 în tratamentul melanomului şi cancerului

metastatic a rinichiuluinu au arătat valori înalte ale remisiei (10-15%), dar în

combinaţie cu alte terapii anticanceroase au arătat rezultate peste 50%.

INTERLEUKINA-2(Aldesleukine, Proleukin®)

INTERLEUKINA-2 (2)(Aldesleukine, Proleukin®)

• Indicaţii : Tratamentul adenocarcinomului metastatic renal, deseori este asociat cu TNFα

• Doze :– 18 X 106 UI/m2 în perfuzie continuă 24 h timp de 5

zile, urmează 2-6 zile pauză, apoi 5 zile de tratament în perfuzie continuă şi 3 săptămîni fără tratament = inducerea

– După 3 săptămîni urmează a două cură de tratament• La acest tratament pot fi asociate:- Doze mici subcutanat- Calea locală: aerosol pentru metastaze pulmonare- Calea intrapleurală pentru metastaze pleurale

primitive- Terapia genică, producerea in situ (mai fiziologică)

INTERLEUKINA-2 (3)(Aldesleukine, Proleukin®)

• Indicaţii :– Hepatita B cronică cu prezenţa markerilor de

replicare virală şi inflamaţia ficatului– Hepatita C cronică demonstrată histologic (în

asociere cu ribavirina)– Leucemia cu tricoleucitelor (tratamentul major),

LMC (faza cronică), mielom (întreţinere), limfom (+CHOP)

– Melanom malign• Posologia : pentru hepatita 5UI, S.C. sau I.M. 3

ori pe săptămînă timp de 6 săptămîni • Efecte secundare : Astenie, depresie, mialgie,

artralgie

Interferon α recombinat (Introna®, Roferon-A®, Viraferon®),Interferon PEG (Pegasys ® , Viraferon Peg®)

• Indicaţii :• Tratamentul formei remitente a Sclerozei în

placă (SEP) - revenirea cel puţin două puseuri timp de doi ani

• Tratamentul formei secundare progresive a SEP• Posologia : pentru Avonex : 30 μg I.M. o dată

pe săptămînă, durata tratamentului nedefinită• Efecte secundare : Sindromul pseudogripal

(se recomandă antipiretice înainte de injecţie timp de 24h)

INTERFERON-β• Interferon β 1a (Avonex®, Rebif®)• Interferon β 1b (Betaferon®)

• Interferonul γ recombinat• Indicaţii : în asociere, pentru

reducerea fecvenţei infecţiilor grave la pacienţii cu granulomatoză septică

• Posologie : 50 μg/m2 S.C., 3 inj./săptămînă

• Contraindicaţii : la pacienţii care suferă de o afecţiune cardiacă

INTERFERON-γ(IMUKIN®)

• IL-1ra :- Neutralizează activitatea biologică a IL-1 α şi a IL-

1 β prin inhibarea competitivă a receptorului său membranar de tip I

- in vitro IL-1ra inhibă răspunsurile induse de IL-I: producţia de NO, de PGE2 şi a colagenazei de către celulele sinoviale, condrocitele şi fibroblasţii

• Anakinra : IL-1ra prudusă la E. Coli- posologie : 100 mg/zi S.C.- indicaţii : tratamentul poliartritei reumatoide în

asociere cu teotrexat la pacienţii cu răspuns insuficient la metotrexat

IL – 1ra(Anakinra, Kineret®)

• Farmacodinamia :100 de molecule de IL-1ra necesare pentru blocarea unei

molecule de d’IL-1• Eficacitatea :- Răspunsul clinic general în 2 săptămîni, un răspuns

maximal survine în 12 săptămîni de la debutul tratamentului

- 38 % succese în asociaţie cu Kineret + metotrexat vs 22% pentru metotrexat singur

• Contra indicaţii : insuficienţă renală severă• Efecte adverse :- Reacţii alergice rare- Infecţii grave : 1,8 % vs 0,7 % pentru placebo- neutropenie : 2,4 % vs 0,4% pentru placebo- asociaţia Kineret + anti-TNF indezirabilă

IL – 1ra (2)(Anakinra, Kineret®)

Citokinele reprezintă un progres în dezvoltarea terapiei, în special a terapiei anticanceroase. Cu părere de rău utilizarea citokinelor din insuficienţă din aparataj este limitată, în special, dar cu boom-ul de tehnologii la începutul acestui mileniu, în scurt timp vom putea utiliza în terapie aceste molecule mici, dar care au o funcţie importantă în apărarea organismului uman.

CONCLUZII