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Fundamentos de InmunologaRed de Interleuquinas e Interferones.
Carlos A. Parra-Lpez MD. Ph. D
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Red de Interleuquinas e
ed de Interleuquinas e
Interferones
nterferones
visi
isi
n molecular)
molecular)
PARTE II
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Paracrino, autocrino y endocrino
Mediado por receptores especficos
Potente
Secrecin breve y autolimitada
Diverso
Citoquinas: sus Efectos
Citoquinas
Son molculas pequeas (30 kDa), que permitenla comunicacin intercelular.
La mayor parte de las clulas del organismo sonproductoras y a su vez son blanco de diferentescitoquinas.
Mediadoras de procesos de la inmunidad innata yadaptativa.
La unin de una citoquina a su receptor generauna cascada de seales intracelulares queconducen a la expresin de uno o varios genes enla clula que responde.
Las c itoquinas son protenas
multi funcionales que
participan en:
La hematopoyesis
Circulacin de las clulas
La inflamacin
Diferenciacin maduracin y activacin de diferentes
clulas del sistema inmune.
Produccin de anticuerpos de diferentes clases
Crecimiento de clulas normales y tumorales
Estructuracin y reparacin de los tejidos
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Propiedades generales de las Interleuquinas.
a- Pleiotropismo: una misma interleuquina puede producir efectos distintos endistintas clulas (Ej.: en respuesta a la IL-4: (i) los linfocitos B producen IgE; los
linfocitos T CD4+ se diferencian hacia el tipo Th2 y (iii) en el macrfago seinhibe su accin microbicida)
b- Sinergismo:distintas interleuquinas contribuyen a lograr un mismo efecto en laclula blanco (Ej.: El Interfern IFN y el Factor de Necrosis Tumoral- alfa(TNF-a) aumentan la expresin de molculas del complejo mayor dehistocompatibilidad sobre las clulas presentadoras del antgeno.
c- Antagonismo: una Interleuquina contrarresta el efecto producido por otra enuna misma clula (Ej.: la IL-4 inhibe la activacin del macrfago inducida por elIFN
d- Redundancia:varias citoquinas distintas contribuyen a un mismo efecto en unamisma clula diana (Ej.: La IL-2; la IL-4 y la IL-5 contribuyen a que loslinfocitos B proliferen).
Figuras tomadas de Inmunologia de Abbas.
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RECEPTORES de las interleuquinas.
a- Atendiendo a sus caractersticas estructurales y numero de cadenas hay
CINCO tipos de receptores para las interleuquinas:
(i)
Tipo I (dos cadenas). Es el tipo de receptor utilizado por la mayorade las Interleuquinas conocidas.
IL-2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-7IL-11IL-12
IL-13IL-15GM-CSFG-CSF
(ii) Tipo II (dos cadenas). IFN alfa IFN beta IFN gama IL-10
(iii)
Tipo TNF (una cadena). TNF alfa TNF beta Linfotoxina
(iv) Tipo Familia del Receptor de IL-1 (una cadena). IL-1 M-CSF
(v) Tipo receptor de quemoquina (cadena nica con 7 dominios
transmembranales).
b- Con excepcin de los receptores para quemoquinas, la sealizacin de los
receptores para la mayora de interleuquinas tiene tres pasos
fundamentales (i) en presencia de la Interleuquina ocurre el acercamiento de lassub-unidades que componen el receptor; (ii) fijacin de la molcula ligando(Interleuquina) al receptor y (iii) sealizacin al ncleo.
c- Eventos bioqumicas que se suceden en cada uno de los tres pasos
importantes de la activacin de estos receptores:(i) Una vez se une el ligandoal receptor, residuos de amino-cidos (tirosina, serinas) del tallo citosolico deestos receptores son fosforilados por protenas de la familia Janus Kinasa(JAK). (ii) Los residuos de tirosina fosforilados son lugares de anclaje de
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factores citosolicos de trascripcin de la familia STAT (Activadores deTrascripcin y Sealadores de Transduccin). (iii) La protena STATanclada sefosforila. (iv) la protena STAT fosforilada se dimeriza. (v) El dmero de
STAT transloca alncleo y se fija al
promotor de genesactivados en esa clulapor la accin de lainterleuquina (vi) Laclula diana respondetranscribiendo los genesactivados por estos
promotores (p. ej.,activacin de la
produccin del gene deIFN-gama en un
Linfocito Th-1 luegoque la IL-12 se une a sureceptor en esa clula).
d- La cadena gama comn: Se le llama as porque es una cadena compartida porreceptores de varias interleuquinas: La cadena gama comn hace parte de losreceptores para las siguientes interleuquinas: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15. Mutaciones en esta cadena producen varios tipos de inmuno-deficiencias (p. ej.,XSCID, XCID, SCID).
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Clasificacin de las Interleuquinas.
a- Citoquinas tipo I: Ejemplos: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15b- Citoquinas tipo II o Interferonesc-
Citoquinas pro-inflamatorias
Citoquinas tipo I.
INTERFERONES (Citoquinas tipo II).
Descubiertos por su accin anti-viral.
Dos tipos de interferones Tipo 1 y Tipo 2.
Interferones de Tipo 1:
IFN-; IFN-; IFN-Producidos por LEUCOCITOS y FIBROBLASTOS.Comparten RECEPTOR.
FUNCIONES de los interferones Tipo I:
Inhibidores de la REPLICACION VIRAL Activadores de las Clulas Naturalmente Asesinas (clulas NK) Aumentan la expresin de MHC. Inhiben la proliferacin celular.
Crecimiento clulas madre, desarrollo y actividad
clulas NK, proliferacin linfocitos T
?Actividad Linfocitos Th, progenitores eritroides,
clulas B, clulas madre, timocitos fetales
Efectos antitumorales, factor de crecimiento de
timocitos y linfocitos T-CD8 de MEMORIA
Proliferacin linfocitos B, IgG1, IgE, ?expresinMHC II, Fc RII IL-4R y IL-2R, diferenciacin hacia
Th2
Factor de Crecimiento Linfocitos T y B,Produccin Ig, expresin de la cadena J,
Induccin actividad LAK e infiltracin de tumores,? actividad NK, macrfagos y monocitos, efectosantitumorales
IL-2
IL-9
IL-7
IL-4
IL-2
Receptor
162aa
1415 KDa
MonocitosIL-15
h144aa
14 kDa
Linfocitos Th
activadosIL-9
177 aa
1725 kDa
Clulas
estromticasIL-7
153 aa
18 kDa
Linfocitos Tactivados,
Clulas CD4+,NK1.1+
IL-4
153 aa
15.5 kDa
Linfocitos TactivadosIL-2
AccinTamaoFuenteCitoquina
Crecimiento clulas madre, desarrollo y actividad
clulas NK, proliferacin linfocitos T
?Actividad Linfocitos Th, progenitores eritroides,
clulas B, clulas madre, timocitos fetales
Efectos antitumorales, factor de crecimiento de
timocitos y linfocitos T-CD8 de MEMORIA
Proliferacin linfocitos B, IgG1, IgE, ?expresinMHC II, Fc RII IL-4R y IL-2R, diferenciacin hacia
Th2
Factor de Crecimiento Linfocitos T y B,Produccin Ig, expresin de la cadena J,
Induccin actividad LAK e infiltracin de tumores,? actividad NK, macrfagos y monocitos, efectosantitumorales
IL-2
IL-9
IL-7
IL-4
IL-2
Receptor
162aa
1415 KDa
MonocitosIL-15
h144aa
14 kDa
Linfocitos Th
activadosIL-9
177 aa
1725 kDa
Clulas
estromticasIL-7
153 aa
18 kDa
Linfocitos Tactivados,
Clulas CD4+,NK1.1+
IL-4
153 aa
15.5 kDa
Linfocitos TactivadosIL-2
AccinTamaoFuenteCitoquina
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Interferones tipo I
Descubiertos en 1957 por Isaacs yLedenmann.
Inducida por la infeccin viral, algunosantgenos bacterianos, mitogenos ypor citoquinas como: IL-1, IL-2, CSF-1
y TNF.
Mediadoras de procesos de lainmunidad innata y adaptativa.
Interferones de Tipo I
IFN- (DCs, LB y NKs)
IFN-, IFN- fibroblastos clulasepiteliales y macrfagos)
Comparten receptor
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Efectos de los IFN de Tipo I
(Resumen)
Inhibicin de la replicacin viral
Activacin de NK
Efecto anti-tumoral: modulacin de la expresin
de MHC clase I
Inhibicin de la proliferacin de clulas
hematopoyeticas, fibroblastos, monocitos y LB
Bloquea la produccin de anticuerpos por LB
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Interfern-
Producido por Linfocitos T CD4+, CD8+
y NK estimulados por IL-12
Principal factor activador de los
macrfagos
Su produccin es inhibida porCiclosporina A y la Vitamina D3
Interferones de Tipo II
Funciones del Interfern-
Activador de fagocitosis
Expresin MHC
Diferenciacin de linfocitos Th1
Acs opsonizantes (IgG1 y IgG3)
Inhibe produccin de IgE
Activador de Neutrfilos
Activador NK
Aplicaciones teraputicas de los IFN
IFN-
Intranasal usado en el resfriado comn
Leucemias (clulas velludas y LMC)
Mieloma mltiple
Condiloma acuminado
IFN-
Efecto anti-tumoral
IFN-
Manejo de infecciones: toxoplasma, leishmania,
rickettsias y micobacterias.
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INTERFERON-gama (INTERFERN-) (Interfern de Tipo II o
interfern inmune).
Producido por:
Linfocitos T-CD4+Linfocitos T-CD8+Clulas NK
FUNCIONES: Activa fagocitosis y funciones microbicidas del Macrfago. Aumentan la expresin de MHC. Estimulan la diferenciacin de linfocitos T CD4+ hacia el
fenotipo Th-1. En el humano, aumenta la produccin de anticuerpos
opsonizantes por los linfocitos B (IgG1, IgG3). Activa las funciones microbicidas de Neutrfilo. Activa la funcin citoltica de Clulas NK. Aumenta la accin citoltica de linfocitos T-CD8+.
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Citoquinas Pro-Inflamatorias
a- Familia del TNF alfab- Interleuquina-1c- Quimioquinas
a- Familia del TNF alfaTNF alfaTNF betaLinfotoxina
Dos tipos de RECEPTORES TNFR-I TNFR-II
FUNCIONES del TNF alfa:Dosis bajas: Aumenta la expresin de molculas de adhesin celular. Estimula la secrecin de quimioquinas Activacin de Macrfagos. Activacin de Neutrfilos. Activacin de Eosinfilos.
Dosis altas: Pirgeno.
Aumenta la produccin de IL-1 Aumenta la produccin de IL-6 Coagulacin intravascular diseminada. Shock sptico
Familia del Factor de
Necrosis Tumoral
TNF)
TNF(), LT- (TNF-), LT-,CD40L, FasL
Dos tipos de receptores:
TNF-RI (DD), TNF-RII
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b- Interleuquina-1.
Dos tipos: IL-1 alfa, IL-1 beta (comparten el mismo receptor y actividadbiolgica).
Dos tipos de RECEPTORES:RECEPTOR SOLUBLE: funciona como inhibidor natural.Mediador de respuesta inflamatoria.Producida por Macrfagos activados.
c- Quimioquinas.
Receptor con 7 dominios transmembranales. Producidas principalmente por leucocitos. No regulan la produccin de otras citoquinas SEALIZACIN DISTINTA a los dems receptores:
Receptor asociado a protenas G. Sealizacion va MAP kinasa y Protein Kinasa C. Participacin de segundos mensajeros (p. ej. PI3 y DAG).
Efectos de la activacin por quimioquinas en la clula: Polimerizacin de actina. Expresin de molculas de adhesin celular (protein as de las familias de
las INTEGRINAS Y SELECTINAS) Cambios en la morfologa que le permiten a la clula blanco emisin de
peseudopodos y migracin durante la quimiotaxis y la fagocitosis. Liberacin de grnulos.
Funciones de las quimioquinas: Inducen migracin direccional y activacin de diversos tipos celulares. Participan en procesos inflamatorios. Desarrollo de rganos linfoides. Trafico de linfocitos (trafico linfoide). Procesos de reparacin tisular (curacin de heridas). Interfieren en la diferenciacin de linfocitos T CD4 en uno los dos
subtipos Th-1 y Th-2.
Angiogenisis y angiostasis. Algunas quimioquinas favorecen las metastsis de algunos tumores.
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Citoquinas Anti-Inflamatorias
TGF-
(Factor Transformador del Crecimiento -1)
Citoquinas Anti-Inflamatorias
IL-10