clase 1 genética médica generalidades
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PRINCIPIOS BSICOS DE LA HERENCIA
Dra. Alicia Rojas de A.Laboratorio de Citogenetica Instituto de Investigaciones Gentica Mdica Fac. de Medicina, LUZ
Principios bsicos de Gentica
GenticaLa Gentica es la ciencia que estudia la variacin y la herencia de todos los seres vivos. La Gentica Humana es la ciencia de la variacin y la herencia de en los seres humanos. La Gentica Mdica estudia la variacin gentica humana y la herencia de caracteres que tienen significacin clnica.
Aplicaciones del estudio del genomaAlimentacin
Medio Ambiente
Teraputicas
Antropologa Molecular
GREGOR MENDEL1822, Johann Mendel, Heizendorf 1843, Monasterio Agustinos de Brnn 1851, Universidad de Viena 1854, Regresa a Brnn 1856, Comienza sus experimentos 1865, Presenta sus resultados ante la Sociedad de Ciencias Naturales de Brnn 1884, Fallece
Principios bsicos de Gentica
Primera Ley de Mendel Ley de la segregacinLos dos miembros de una pareja gnica se distribuyen separadamente entre los gametos (segregan), de forma tal, que la mitad de los gametos llevan un miembro de la pareja y la otra mitad lleva el otro miembro de la pareja gnica.
Cuando un individuo se forma por la unin del ovulo y del espermatozoide recibe un material gentico correspondiente a cada progenitor. Cuando ste va a formar sus propios gametos, las contribuciones parentales se separan y cada gameto recibe una de las dos.
Principios bsicos de Gentica
Primera Ley de Mendel Ley de la segregacin
Principios bsicos de Gentica
Primera Ley de Mendel Ley de la segregacin
Principios bsicos de Gentica
Segunda Ley de Mendel Ley de la segregacin o distribucin independienteDurante la formacin de los gametos, la segregacin de los alelos de un gen se producen de forma independiente de la segregacin de los alelos del otro gen.Cuando los gametos se van a formar, el material gentico contribuido por cada padre para los distintos caracteres, se distribuyen de manera independiente, es decir, tienen la misma probabilidad de pasar al mismo gameto como a gametos diferentes .
Principios bsicos de Gentica
Segunda Ley de Mendel Ley de la segregacin o distribucin independiente
Principios bsicos de Gentica
Segunda Ley de Mendel Ley de la segregacin o distribucin independiente
GenomaPatrimonio gentico de todo organismo Conjunto total de material hereditario presente en una clula
Programa de la vida
En los organismos superiores
Principios bsicos de Gentica
CromosomaDisposicin que asume el ADN al empaquetarse o enrollarse generando 46 piezas diferentes apareadas en 23 pares de los cuales 22 pares son autosmicos y 1 es sexual.
Principios bsicos de Gentica
cidos NucleicosMacromolcula formada por la repeticin de varios monmeros llamados nucletidos unidos entre s por enlaces fosfodister
Principios bsicos de Gentica
LocusPosicin de una secuencia de ADN especfica o un gen en un determinado cromosoma.
Principios bsicos de GenticaConcepto de Gen Factor particulado.
Entidad biolgica por la que se trasmite un carcter de los padres a los hijos.
Unidad funcional de la Herencia.
Principios bsicos de GenticaConcepto de Gen En trminos qumicos: Cadena lineal de nucletidos. Unidad de almacenamiento de informacin capaz de sufrir replicacin, mutacin y expresin. Secuencia de ADN que contiene la informacin necesaria para el desarrollo de un producto funcional.
Estructura de un genGEN GEN
5EXNRegin promotora
3Intrn
EXNRegin de poliadenilacin
Principios bsicos de GenticaConcepto AleloUna de las versiones alternativas de la informacin contenida en un gen o una secuencia de ADN.
Principios bsicos de GenticaConcepto GenotipoConstitucin gentica con respeto a los alelos de un Locus determinado en un par de cromosomas homlogos.
Principios bsicos de GenticaGenotipo HomocigotoIndividuo que tiene alelos iguales en el mismo locus de un par de cromosomas homlogos.
Principios bsicos de GenticaGenotipo HeterocigotoIndividuo que tiene alelos diferentes en el mismo locus de un par de cromosomas homlogos.
Principios bsicos de GenticaConcepto de FenotipoCaractersticas observables, estructurales funcionales, de un organismo, producidas por interaccin entre su genotipo y el medio ambiente. y la
Principios bsicos de GenticaDominanciaCuando un carcter se expresa fenotpicamente tanto bajo la forma heterocigota como homocigota.
Principios bsicos de GenticaRecesividadCuando un carcter se expresa fenotpicamente solo en estado de homocigoto, es decir, en ausencia del alelo dominante.
Principios bsicos de GenticaCodominanciaCuando dos alelos se expresan fenotpicamente al mismo tiempo, sin modificar el uno al otro.
HERENCIA MITOCONDRIAL
GenealogaConceptoLa genealoga es la representacin grfica de un grupo familiarmediante la cual es posible identificar: 1. relaciones de parentesco de los distintos individuos que comprende dicha genealoga, 2. Estado de salud o enfermedad. 3. Modo de herencia. 4. Riesgo de recurrencia correspondiente.
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Normas para la elaboracin de una Genealoga Para representar el sexo, se deber hacer un cuadrado para el varn y un crculo para la hembra. Cada generacin debe identificarse con nmeros romanos colocados a la izquierda del grfico y cada individuo con nmero arbigo al lado de su correspondiente smbolo. Todos los miembros de una misma generacin deben situarse en una misma lnea horizontal del rbol genealgico.
I
1
2
II 1 2 3 4 528
Normas para la elaboracin de una Genealoga
El probando se indicar con una flecha. En la pareja, colocar el varn en primer lugar y los hermanos se indicarn en orden de nacimiento.
I
1
2
II 1 III 1 229
2
3
4
5
Normas para la elaboracin de una Genealoga La unin de parejas consanguneas se indicarn con doble lnea. Se rellenarn los smbolos para representar a los individuos afectados de un trastorno hereditario. Los portadores de enfermedades autosmicas se indicarn rellenando slo la mitad del smbolo.
I
1
2
II
1
2
3
4
5
III
1
2
3
4
5
6
IV
1
2
3
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Normas para la elaboracin de una Genealoga Las portadoras de enfermedades recesivas ligadas al sexo se indicarn con un punto en el centro del smbolo. Los abortos y mortinatos se indicarn con smbolos pequeos. Los individuos fallecidos se sealarn colocando una lnea en diagonal al smbolo
I
1
2
II1 2 3
4
5
III1 2
3
4
5
6
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HERENCIA MITOCONDRIAL
Simbologa utilizada para la elaboracin de una genealoga A: Propsito, se coloca el nombre completo, lugar y fecha de nacimiento. Ej. Andrs Eduardo Salas Pea, FN: Tabay, . Los abortos y mortinatos se indicarn con smbolos pequeos. Los individuos fallecidos se sealarn colocando una lnea en diagonal al smbolo
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Clasificacin de las Enfermedades Hereditarias Cromosmicas
Monognicas Multifactoriales Mitocondriales33
Clasificacin de las Enfermedades MonognicasDependiendo de su ubicacin:
Autosmicas Ligadas al X
Dependiendo de su expresin:
Dominantes Recesivas
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Patrones de HerenciaAcondroplasia Braquidactilia Huntington Poliquistosis Renal Neurofibromatosis Albinismo Fibrosis Qustica Galactosemia Fenilcetonuria Enfermedad de Tay-Sachs Deficiencia de Ornitn-trascarbamilasa Sndrome de Rett Hipofosfatemia insensible a la vitamina D (Raquitismo) Hemofilias Distrofia Muscular D/B
Autosmicas Dominantes
Autosmicas Recesivas
Ligadas al X Dominante
Ligadas al X Recesiva
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Patrn de Herencia: Autosmico DominanteI1 2
II1 2 34
5
III1 2 3 4 5 6
IV1 2 3
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Caractersticas de la Herencia Autosmica Dominante
El fenotipo generacin.
afectado
aparece
en
cada
Cada individuo afectado posee un padre afectado. Los hijos de una persona afectada tiene un 50% de posibilidad de ser afectados La transmisin es independiente del sexo. Los miembros fenotpicamente normales no trasmiten el fenotipo afectado a sus hijos
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Patrn de Herencia: Autosmico RecesivoI1 2
II1 2 3 4 5
III1 2 3 4 5 6
IV1 2 3
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Caractersticas de la Herencia Autosmica Recesiva
Si el fenotipo recesivo aparece en ms de un miembro de un grupo familiar generalmente se observa solo entre hermanos.
El riesgo de recurrencia de descendencia de padres portadores es de 25% (1 en 4). Los padres del Individuo afectado en algunos casos pueden ser consanguneos. Es independiente del sexo.
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Patrn de Herencia: Ligada al X DominanteI1 2
II1 2 34
5
III1 2 3 4 5 6
IV1 2 3
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Caractersticas de la Herencia Ligada al x Dominante
Los varones afectados con parejas normales no tienen hijos afectados ni hijas normales. Tanto la descendencia masculina y femenina de los portadores poseen un 50% de riesgo de heredar el fenotipo. Es muy similar a la herencia autosmica dominante, slo se diferencian en la transmisin de padre afectado a su descendencia.
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Patrn de Herencia: Ligada al X RecesivaI1 2
II1 2 34
5
III1 2 3 4 5 6
IV1 2 3
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Caractersticas de la Herencia Ligada al X Recesiva
El gen responsable se transmite del varn afectado a todas sus hijas hembras. El gen nunca se transmite de varn a varn. Las mujeres heterocigotas generalmente no estn afectadas.
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Caractersticas de la Herencia Mitocondrial
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Factores que pueden complicar los Patrones de HerenciaAlta frecuencia de un carcter autosmico recesivo: El aspecto de la genealoga puede confundirse con una herencia autosmica dominante. Ej. Grupo O del sistema de grupos sanguneos ABO. Mutaciones nuevas: No hay antecedentes familiares. Riesgo de recurrencia bajo para hermanos subsiguientes al afectado. Para los descendientes del afectado, el riesgo de recurrencia puede ser elevado (50% en el caso de una enfermedad autosmica dominante).
Mosaicismo de lnea germinal: No hay antecedentes familiares. Mutacin durante el desarrollo embrionario de uno de los progenitores que afecta a todas o a una parte de las clulas germinales pero no a la lnea somtica.
Retraso en la edad de aparicin: Tpico de enfermedades o caracteres con herencia autosmica dominante. Mutacin produce un efecto nocivo con efecto acumulativo. Ej.: Corea de Huntington. Mutacin: expansin elevada del trinucletido CAG (hasta 100 repeticiones. Lo normal es tener entre 10 y 35).
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Factores que pueden complicar los Patrones de HerenciaNo penetrancia: Individuo que con el genotipo para mostrar un carcter o una enfermedad, NO muestra el fenotipo de la misma. Interacciones con otros genes, el ambiente.
Expresividad variable: Los individuos afectados de la genealoga muestran la enfermedad o el rasgo, pero su manifestacin fenotpica no es la misma en todos, pudiendo haber mayor o menor gravedad en su expresin. Heterogeneidad allica: mutaciones distintas en un mismo gen.
Pleiotropa y heterogeneidad de locus: Pleiotropa - la mutacin produce ms de un efecto discernible en el organismo. Heterogeneidad de locus: Mutaciones distintas en genes distintos producen el mismo efecto fenotpico.
Impronta Genmica (Genomic imprinting). La mutacin en la descendencia tiene efectos fenotpicos distintos segn que el transmisor sea el parental masculino o el femenino. Ej. Sndrome de Prader-Willi y sndrome de Angelman. Delecin de una parte del brazo largo del cr. 15. Hay genes transcripcionalmente activos solo en el padre o solo en la madre. Metilacin del ADN.
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Mutaciones Puntuales
Deleciones Inserciones Inversiones
Expansiones
Mutaciones
Mutaciones
MutacionesTransicin: es la sustitucin de una purina por unapurina o de una pirimidina por otra pirimidina. Transversin: es la sustitucin de una purina por una pirimidina o viceversa.
MutacionesError en el marco de lectura: se agregan o seelimina una base o un grupo de bases que no es mltiplo de 3.
MutacionesSin sentido: producto inactivo o incompleto. Codnde terminacin prematuro. Prdida del sentido: Producto defectuoso, Sentido errado, cambio de un aminocido por otro. Silenciosa: No hay alteracin de la funcin o de la cantidad. Cambio de un aminocido por otro de igual naturaleza o por el mismo aminocido.
Mutacin Puntual5 6 7
A:
pro CCT CCT proCCT pro
glu glu GAG GAG GTG val GAG glu
S: C:
AAG GAG lys glu
Mutacin: Inversin de SecuenciaAATCCGATGCCGGAATATGACTCT TTAGGCTACGGCCTTATACTGAGAAATAGGCCGTAGCCATATGACTCT TTATCCGGCATCGGTACTGAGAGA
Mutacin: ExpansinGenes: FRAXA FRAXE Xq27.3 Xq27 CGG GCCN: 6 56 CGG N: 6-25 GCC
FMR1
FMR2
FUNDAMENTO DEL ANLISIS DE ADN
La reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)Obtencin millones de copias de un fragmento mediante la amplificacin selectiva in vitro de ADN, basada en las propiedades de desnaturalizacin, renaturalizacin e hibridacin del ADN.
FUENTES DE OBTENCIN DE ADN Sangre Manchas Mdula sea Piel Tejidos congelados. Tejidos cultivados. Pulpa dental Apndices pilosos con o sin bulbo Uas, Cutculas Orina, Heces Hisopado bucal, saliva Hisopados vaginales, rectales Lquido amnitico Lquido seminal Restos seos Restos calcinados Biopsias, Tumores
DIAGNSTICO MOLECULAR(a travs de la vida)Pre-implantacin
Pre-concepcinPortadores
Fecundacin
Prenatal
Durante la vidaNeonatal Pre-sintomtico Post-sintomtico
MuertePost-mortem
Diagnstico Molecular de Enfermedades HereditariasAnlisis Directo (Mutaciones especficas)
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Determinacin de vnculo biolgico Paternidad* Maternidad* Hermandad To-sobrino Abuelo-nieto Entre primos hermanos Entre primos segundos Entre dobles primos segundos Gemelos idnticos* Casos de Deficiencias
CASO DE PATERNIDAD: D1S80
Gracias.