clase 2 etiopatogenia dm1 - mariano taverna - salta 2012 [modo de compatibilidad]
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Etiopatogenia de laDiabetes Mellitus Tipo 1
Mariano Javier Taverna, MD, PhD
CONICET (Instituto IDEHU)
Divisin de Diabetologa del Hospital de Clnicas
Jos de San Martn de la Universidad de Buenos Aires
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Introduccin Histrica
Etienne Lancereaux (1829- 1910)
Primera distincin clnica entre diabetes de tipo 1 y de tipo 2 Primera postulacin del origen pancretico de la diabetes
Primera designacin de la diabetes como sndrome
Inspir el descubrimiento de la insulina por Paulesco
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Introduccin
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Introduccin
Willy Gepts (19221991)
Primera descripcin de infiltrados inflamatorios en islotespancreticos
Postulacin del origen inmune de la diabetes infanto-juvenil
Gepts W (1965) Pathologic anatomy of the pancreas in juvenile diabetes mellitus. Diabetes 14:619-633
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Insulitis
Introduccin
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Introduccin
Gian Franco Bottazzo (1946 ) Descubrimiento de anticuerpos contra los islotes pancreticos en
diabetes insulino-dependiente (1974)
Confirmacin del origen autoinmune de la diabetes tipo 1Bottazzo GF et al. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies. Lancet. 1974 Nov 30;2:1279-83.
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IntroduccinICAs (anticuerpos contra los islotes pancreticos)
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Introduccin
Nerup J. et al. HL-A antigens and diabetes mellitus. Lancet 1974;2:8646.
JORN NERUP DESCUBRIO LA ASOCIACION ENTRE HLA Y
RIESGO DE DIABETES DE TIPO 1
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Introduccin Aumento explosivo en la incidencia de diabetes
mellitus tipo 1 (y tipo 2)
Diferencias maysculas en la incidencia de diabetes
mellitus de tipo 1 de acuerdo a regiones geogrficas
Los sndromes de diabetes tipo 1 y tipo 2 son
entidades nosolgicas espectrales
La diabetes tipo 1 es la resultante de interaccionesentre factores genticos y adquiridos, e intergnicas
Agregacin familiar de diabetes tipo 1
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Introduccin
Incidencia de DM1 en < 15 aos finlandeses
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IntroduccinAUTOINMUNIDAD
+CLINICA
AUSENCIA DE
AUTOINMUNIDAD+
CLINICA
DBT TIPO 1ADBT TIPO 1B
?
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Genes
Regulacin
Inmune
Autoinmunidad
Ambiente
Introduccin
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Historia Natural de la Diabetes Mellitus de Tipo 1A
Edad (aos)
SusceptibilidadGentica
Masa
CelularB
eta
Factores Precipitantes
Autoinmunidad
Secrecin deInsulina Normal
Prdida Progresivade la Secrecin deInsulina
Prediabetes
Diabetes
Pptido CPresente
Pptido CAusente
Insulino-Dependencia
Alteraciones MetablicasProgresivas
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Historia Natural de laDiabetes Mellitus Tipo 1A
I. Susceptibilidad Gentica II. Factores Desencadenantes
III. Autoinmunidad Activa IV. Anormalidades Metablicas Progresivas
V. Diabetes VI. Insulinodependencia
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REVOLUCIN TECNOLGICA :SNP MICROARRAYS (AFFYMETRIX)
Genotipificacin de >2.000.000 SNPs
Costo:
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Fase I: Gentica
Formas Polignicas o No Mendelianas (comunes)HLA de Clase II (DRB1 + DQA1 + DQB1) 40% del riesgoInsulina 10% del riesgo
PTPN22 2 a 5% del riesgoCTLA-4 2 a 3% del riesgo
Formas Monognicas o Mendelianas (raras)Sndrome APS-I (APECED): gen AIRESndrome IPEX: gen FoxP3
Historia Natural de la Diabetes Mellitus Tipo 1A
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Alelos / Genotipos
Genotipos y Haplotipos
Falta de Asprtico en la posicin 57 de DQB1 RIESGO ++++-90% de Caucasianos con Diabetes 1 son Asp57(-)/Asp57(-)
Arginina en la posicin 52 de DQA1 RIESGO +++
Haplotipos
DR4-DQ8 DR3-DQ2
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DQB1. Alelos principales
ALELO SUSCEPTIBILIDAD
DQB1*0302
ALELO PROTECTOR
DQB1*0602
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DQB1 0201, 0302
Genotipos
Haplotipos (DR3/DR4)
DQA1 0301, 0501
0302 0301
0201 0501
Genes Alfa & Beta. Genotipos y Haplotipos
DR4/DQ8DR3/DQ2
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MHC de Clase II
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RIESGO GENETICO DE DIABETESDE TIPO 1A DE ACUERDO A MHC II
2 - 43 - 46 - 7
30 - 40
0,2 0,3
MARCADOR GENETICO
Familiar de Primer Grado con DBTHLA-DR3HLA-DR4HLA-DR3 / HLA-DR4
HLA-DR2
RIESGO
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Gen de la Insulina
(INS)26-63 repeticiones
21 alelos
RiesgoAumentado
IDDM2
140-200 repeticiones15 alelos
IDDM2
Riesgo
Reducido
Locus IDDM2
VNTR = Variable Number of Tandem Repeats
Gen de la Insulina(INS)
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Genes No-HLA
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Historia Natural de laDiabetes Mellitus Tipo 1A
I. Susceptibilidad Gentica II. Factores Desencadenantes
III. Autoinmunidad Activa IV. Anormalidades Metablicas Progresivas
V. Diabetes VI. Insulinodependencia
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Fase II: Factores Desencadenantes
VIRUSCoxsackie Humanos, roedoresRubeola Humanos, hamstersPapera HumanosCitomegalovirus HumanosRotavirus Humanos
- Va de Ingreso
- Carga Viral
- Base Gentica
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Fase II: Factores DesencadenantesVIRUS
MECANISMOS DE ACCION
Mimetismo molecular Accin citotxica directa
Activacin de linfocitos T
Desequilibrio Th1/Th2
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GENES NO-HLA y VIRUS
Los genes IFIH y TLR7-TLR8, asociados a DM1A y
miembros de la inmunidad innata, responden al ARN
viral, especialmente a picornavirus (v.g. enterovirus)
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HIPOTESIS DE LA SOBRECARGA
(Dahlquist, Acta Paediatr Scand 1985)
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HIPOTESIS DE LA SOBRECARGA(Dahlquist, Diabetologia 2006)
Overload of the beta cell mediated by a variety
of mechanisms, may sensitise it to immunedamage and apoptosis, and thus accelerate
ongoing autoimmune process leading to its
destruction
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HIPOTESIS DE LA SOBRECARGA
Dahlquist. Diabetologia, 2006
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HIPOTESIS DE LA SOBRECARGABETA E INCIDENCIA DE DM1
La hiptesis de la sobrecarga metablica de la clula
beta trata de explicar el aumento pandmico de DM1
La incidencia de DM1 aumenta 3% cada ao,
principalmente en la primera infancia
Una elevacin del peso, talla e IMC del recin nacidoexplicara, en parte, la pandemia de DM1 en pequeos
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Historia Natural de laDiabetes Mellitus Tipo 1A
I. Susceptibilidad Gentica II. Factores Desencadenantes
III. Autoinmunidad Activa IV. Anormalidades Metablicas Progresivas
V. Diabetes VI. Insulinodependencia
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Evidencias de Etiologa Inmune
Fase III: Autoinmunidad
1. INSULITIS
2. AUTOINMUMIDAD CONTRA CELULA BETA
PREDICE EL DESARROLLO DE DBT 13. INMUNOSUPRESION REDUCE INCIDENCIADE DBT 1
4. ASOCIACION ENTRE GENES DEL HLA DECLASE II Y RIESGO DE DBT 1
5. AGREGACION DE OTRAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
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AUTOINMUNIDAD MEDIADA POR
LINFOCITOS T
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TOLERANCIA INMUNOLOGICA
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Linfocitos Treg
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FISIOPATOLOGIA
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Autoantgeno Sensibilidad Especificidad HLA II
Insulina 49 a 92% 99% DR4-DQA1*0301-
B1*0302
GAD65 65 a 80% 99% DR3-DQA1*0501-B1*0201
IA-2 74% 99% DR4-DQA1*0301-B1*0302
ZnT8 65-75% 98% ?
Sensibilidad y Especificidad Diagnstica deAutoanticuerpos para Diabetes Tipo 1A
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Autoanticuerpos Anti-Insulina (IAA) No es raro en individuos normales, debido a
respuesta inmunolgica a la ingesta de carnevacuna
Suele ser el primer autoanticuerpo detectable endiabetes de tipo 1
Los niveles sricos ms elevados se observan en los
nos ms jvenes con diabetes de tipo 1 La prevalencia de IAA en diabetes 1 es ligeramente
inferior a la de los anticuerpos antiproinsulina
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Autoanticuerpos Anti-GAD (GADA) Contra antgeno GAD65
A diferencia de otros anticuerpos contra laclula beta, persiste en el tiempo
El mejor marcador de autoinmunidad enformas de diabetes autoinmune del adulto
F III A t i id d
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Fase III: Autoinmunidad
Nmero de AutoanticuerposContra la Clula Beta
Riesgo Relativo deDiabetes de Tipo 1
Un Autoanticuerpo 10 a 20
Dos Autoanticuerpos 100 a 200
Tres Autoanticuerpos > 200
Diabetes Tipo 1A y
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Diabetes Tipo 1A y
Otras Autoinmunopatas La tiroiditis de Hashimoto es la autoinmunopata
ms comn en la diabetes de tipo 1 (hasta 25%)- 9 5 % tiroideopata subclnica- 5 % hipotiroidismo clnico
La enfermedad celaca se presenta en 7% de losindividuos diabticos de tipo 1, especialmente de
sexo femenino, principalmente nias o jvenes- ~ 4 0 % enfermedad celaca asintomtica- ~ 6 0 % enfermedad celaca sintomtica
Diabetes Tipo 1A y
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Diabetes Tipo 1A y
Otras Autoinmunopatas
La anemia perniciosa es 3 veces ms comn en ladiabetes de tipo 1 (hasta 20%)
La enfermedad de Addison se presenta en 1% delos individuos diabticos de tipo 1
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Historia Natural de laDiabetes Mellitus de Tipo 1A
I. Susceptibilidad Gentica II. Factores Desencadenantes III. Autoinmunidad Activa
IV. Anormalidades MetablicasProgresivas
V. Diabetes VI. Insulinodependencia
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Historia Natural de laDiabetes Mellitus Tipo 1A
I. Susceptibilidad Gentica II. Factores Desencadenantes
III. Autoinmunidad Activa IV. Anormalidades Metablicas Progresivas
V. Diabetes VI. Insulinodependencia
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Historia Natural de laDiabetes Mellitus Tipo 1A
I. Susceptibilidad Gentica II. Factores Desencadenantes
III. Autoinmunidad Activa IV. Anormalidades Metablicas Progresivas
V. Diabetes
VI. Insulinodependencia
FASE V DIABETES
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FASE V: DIABETES
&FASE VI: INSULINODEPENDENCIA
CONTROVERSIAS
FASE V: DIABETES
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Cuando comienza la diabetes tipo 1 hay una destruccinaproximada del 80% de las clulas , pero ciertos pctespueden tener una reserva beta elevada durante dcadas
La destruccin celular beta se produce por linfocitos TCD4+ y CD8+ La clula beta muere por apoptosis, principalmente por
una va extrnseca mediada, en parte, por Fas (CD95) La destruccin beta sera acronolgica y regionalafectando irregularmente reas diversas del pncreas
FASE V: DIABETES
&FASE VI: INSULINODEPENDENCIA
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Etiopatogenia de la Diabetes Tipo 1A
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Etiopatogenia de la Diabetes Tipo 1A
Hiptesis y Vas Fisiopatolgicas
Hiptesis de la Higiene Hiptesis de la Sobrecarga/Aceleracin Modelo Copenhague (citoquinas inflam. Th1) Eje Intestino-Pancretico (v.g. gluten) Hiptesis Viral (v.g. rubola)
Protena de la Leche de Vaca (casena A1) Hiptesis de la Vitamina D Estacionalidad / Latitud / Temperatura
Etiopatogenia de la Diabetes de Tipo 1A
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Etiopatogenia de la Diabetes de Tipo 1A
Hiptesis y Vas Fisiopatolgicas
Modelo Copenhague
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NOVEDADESGEN FUT2 (SNP) = RIESGO DM1A
Produce Antgeno H del Sistema ABO
Modifica Microbiota Intestinal Regula Susceptibilidad a Infecciones
NOVEDADES
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NOVEDADESDM1A ENFERMEDAD GENETICA
DM1A = ENF. METAGENETICA
METAGENOMA =Suma de Todos los Genes (Genoma del Huesped +
Genoma de los Microorganismos que lo habitan)
Importancia del Microbioma Intestinal
Rol de la Inmunidad Innata y del Intestino
Base Futura para Medicina Personalizada
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NOVEDADESSISTEMA LINFATICO = RIESGO DM1A
No Hay Sistema Linftico en el Islote Normal Linfangiognesis en Islotes de Ratones NOD
Linfangiognesis = Inflamacin del Islote
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NOVEDADESSISTEMA LINFATICO = RIESGO DM1A
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NOVEDADESHLA CLASE I = RIESGO DM1A
HLA Clase II (DR, DQ y DB) = Presentacin de
Antgenos a Linfocitos CD4
HLA Clase I (HLA A y B) = Presentacin deAntgenos a Linfocitos CD8
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NOVEDADESCAMBIOS EPIGENETICOS = RIESGO DM1A
EPIGENOMA = Puente Molecular Entre FactoresAdquiridos y Genticos
Cambios Epigenticos = Metilacin ADN, Cambiosde Histonas y Micro ARNs
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NOVEDADESACTIVACION VIA Th17 = RIESGO DM1A
Th17 = Linfocitos Productores de IL-17 Th17 = INFLAMACION DEL ISLOTE
Th17 Activa Va Inflamatoria Th1
Th17 Inhibe Vas Antiinflamatorias Th2 y Treg
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NOVEDADESMUTACIONES RARAS = RIESGO DM1A
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NOVEDADESACTIVACION Th17 = DM1A
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NOVEDADES
DM1A
Th1 + Th17 / Th2 + Treg
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NOVEDADESDM1A = DESTRUCCION BETA PARCIAL
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NOVEDADESDM1A = DESTRUCCION BETA PARCIAL
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No existen hechos,solo existen explicaciones
Friedrich Nietzche
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