clínica y neurobiología de la esquizofrenia
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clinica y neurobiologiaTRANSCRIPT
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DR. RICARDO BUSTAMANTE QUIROZ
Profesor del Departamento de Psiquiatra y de la Maestra en Neurociencias
Universidad Nacional Mayor de San Marcos
ASPECTOS CLNICOS Y NEUROBIOLGICOS
DE LA ESQUIZOFRENIA
1
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SUMILLA
1. Aspectos Clnicos: Clasificaciones categoriales
y dimensionales
2. Hiptesis del neurodesarrollo y de la
neurodegeneracin
3. Aspectos Genticos: Endofenotipos
4. Patogenia
5. Aspectos Bioqumicos: Neurotransmisores
2
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3Esquizofrenia
Expresin concomitante de un amplio rango de sntomas y
signos que indican alteraciones en los procesos cognitivos,
emocionales, perceptuales y motores (Lewis & Lieberman,
2000).
Heterogeneidad en caractersticas clnicas, severidad y curso;
por tanto, gran dificultad para explorar la neurobiologa
subyacente.
La informacin actual indica que factores genticos,
ambientales e influencias del neurodesarrollo, todos
contribuiran al desarrollo de la esquizofrenia.
Cho R, Gilbert A & Lewis D. The neurobiology of schizophrenia. En Neurobiology of Mental illness. Editado por Dennis Charney & Eric Nestler; segunda edicin. Oxford University Press 2004.
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ESQUIZOFRENIA: SNTOMAS NUCLEARES
1. Sntomas positivos
Ideas delirantes
Alucinaciones
Alteraciones en el habla
Agitacin, Catatonia
II. Sntomas negativos
Aplanamiento afectivo
Alogia
Abula
Anhedonia
Disfuncin social/ocupacional
Relaciones interpersonales
Autoestima
III. Sntomas cognoscitivos
Atencin
Memoria
Funciones Ejecutivas
(e.g., abstraccin)
IV. Sntomas afectivos
Disforia
Suicidio
Desesperanza
4
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EL FENOTIPO MULTIDIMENSIONAL
DE LA ESQUIZOFRENIA
Presenta gran heterogeneidad clnica y etiolgica
Desde la descripcin de la Demencia Precoz por Kraepelin los intentos de subdividir la enfermedad en
categoras o subtipos ha fracasado.
BLEULER (1911)
Paranoide
Hebefrnica
Catatnica
Simple
DSM-IV (1994)
Paranoide
Desorganizada
Catatnica
Indiferenciada
Residual5
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MODELO DIMENSIONAL
Plantea que pueden ser descritos distintos sndromes en la esquizofrenia y que cada uno puede ser asociado a un
proceso patolgico especfico
Explica la relacin entre sntomas y alteraciones de la funcin cerebral
6
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CROW (1980)
TIPO I (Sntomas Positivos) Delirio
Alucinaciones
Trastorno formal del pensamiento
Comportamiento bizarro
TIPO II (Sntomas Negativos)
Pobreza del discurso
Aplanamiento afectivo
Disminucin de actividades voluntarias7
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Observ que los sntomas positivos tienden a ser transitorios mientras que los negativos persistentes.
Propuso que los sntomas positivos estaban asociados a hiperactividad dopaminrgica y los negativos asociados a una alteracin estructural (aumento del tamao ventricular).
Consider que los dos procesos podan ocurrir en un mismo individuo y representaban dimensiones de la misma enfermedad.
CROW (1980)
8
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LIDDLE (1984-1987)
Sndrome de distorsin de la realidad (tmporo lmbico)
- Delirios
- Alucinaciones
Sndrome de desorganizacin (fronto basal ventral)
- Alteraciones formales del pensamiento
- Afecto inapropiado
- Conducta inapropiada
Sndrome de pobreza psicomotriz (fronto basal dorsal)
- Pobreza de discurso
- Aplanamiento afectivo
- Disminucin de actividad voluntaria9
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HIPTESIS DEL NEURODESARROLLOPostulados Bsicos
Trastorno prenatal del desarrollo cerebral que afectara
principalmente a las redes neuronales temporolmbicas y de
la corteza prefrontal y sus conexiones.
Interaccin gentica y medio ambiental que afecta el
desarrollo en el segundo trimestre del embarazo en
momentos claves de la migracin celular.
Concepto de Encefalopata crnica estable
10
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La maduracin cerebral no termina en la adolescencia sino que continua en la edad adulta.
Un evento o lesin prenatal podra alterar el proceso normal de la cascada en el desarrollo cerebral.
Las manifestaciones clnicas del trastorno no se haran visibles hasta la pubertad, especialmente aquellas que dependen de
zonas del cerebro que tardan en completar su desarrollo.
P.e. zonas de la corteza prefrontal no completan su mielinizacin hasta los 20-30 aos y la reduccin sinptica (pruning) es ms
activa en la segunda dcada de la vida.
HIPTESIS DEL NEURODESARROLLO
Weinberger, 1980, 199511
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HIPTESIS DEL NEURODESARROLLO
Evidencias actuales de neuroimagen estructural sugieren que los cambios en el volumen cerebral en esquizofrenia pueden ser progresivos.
La propia actividad psictica y otros factores ambientales pueden afectar la plasticidad neuronal y provocar efectos neurotxicos adversos a largo plazo sobre el cerebro.
A una alteracin primaria del neurodesarrollo se agregara un proceso neurodegenerativo mediado por fenmenos de apoptosis y excitotoxicidad.
Estos hechos podran explicar la evolucin de la enfermedad hacia el deterioro, aunque se trate de un deterioro relativamente estable despus de un curso inicial fulminante que puede durar entre 2 y 5 aos.
12
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HIPTESIS DEL NEURODESARROLLO
Tres elementos fundamentales en su evolucin
1. Aceptacin tcita del
involucramiento necesario de
factores genticos.
2. Consenso razonable que la
ventana crtica para la exposicin
cae dentro del perodo pre-natal y
perinatal.
3. Consenso razonable que una vez
establecido el evento inicial existe
vulnerabilidad a la exposicin de
otros eventos.
Eventos tempranos que producen
displasia de la vas neurales.
Excesiva eliminacin de sinapsis que
llevan a alteracin de la actividad
dopaminrgica y glutamatrgica.
Si no hay tratamiento la cadena de
eventos neuroqumicos puede llevar
a procesos neuro degenerativos por
excitotoxicidad
MODELO DE TRES EVENTOS (HITS)(Keshaven 1999, 2003)
13
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MODELO DEL NEURODESARROLLO
METODOS PARA PROBAR MODELO NEURODESARROLLO
ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS INFLUENZA HAMBRUNA
ESTUDIOS NEUROHISTOLOGICOS ORIENTACIN CELULAR UBICACIN CELULAR
ESTUDIOS OBSERVACIONALES DE ARCHIVOS PELICULAS CASERAS
MARCADORES DE DESARROLLO ANORMAL ANOMALIAS FSICAS MENORES
DERMATOGLIFOS
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MODELO DEL NEURODESARROLLO
Estudios Epidemiolgicos
Epidemia de Influenza A2 en Helsinki en 1957
Guerra del Invierno de 1939
La hambruna Invernal Holandesa entre 1944 - 1945
15
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MODELO DEL NEURODESARROLLO
Estudios Neurohistologicos
Irregularidad de las clulas piramidales en el hipocampo izquierdo.
Mayor agrupacin de clulas en la capas profundas y menor agrupacin de clulas en las capas
superficiales en regiones pre frontal y temporal
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MODELO DEL NEURODESARROLLO
Estudios Observacionales
En Gemelos mayores emociones negativas y disfunciones neuromotoras
Marcadores del Neurodesarrollo
Anormalidades en manos, pies, rostro.
Dermatoglifos. Se ha encontrado asimetria en los esquizofrenicos
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Evidencias somticas sugerentes de
alteracin prenatal
Incremento de riesgo de esquizofrenia en personas
con:
Mayor cantidad de anomalas fsicas menores (p.e.
alteraciones en dermatoglifos, derivados tambin del
ectodermo)
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Evidencias de estudios longitudinales
Antes del inicio del trastorno las personas que ms tarde desarrollan esquizofrenia presentan alteraciones
en un rango de variables que incluye:
Desarrollo ms tardo para caminar.
Dificultades en el lenguaje.
Dficit en los procesos sensorio-perceptivos tempranos
Menores habilidades motoras.
Cambios en la conducta social reportados por profesores y familiares.
19
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Cambios Neuropatolgicos
Comparados con personas controles sanos las
personas con esquizofrenia presentan:
Ventriculomegalia.
Lbulos temporales ms pequeos.
Anormalidades del septum pellucidum.
Anormalidades en la citoarquitectura cerebral.
Ausencia de gliosis.
20
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INFLUENCIAS BIOLOGICAS
Genticas, Infecciosas, Traumticas
INFLUENCIAS PSICOSOCIALES
Estilo de Comunicacin Familiar
VULNERABILIDAD PREMORBIDA
(Trastorno en el Procesamiento de la Informacin)
Estrs inespecfico
(Acontecimientos vitales)
SINTOMAS PRODROMICOS
Sntomas negativos
BROTE PSICOTICO
Sntomsa positivos y negativos
RASGO
ESTADO
MODELO DE TRES FASES DE LA ESQUIZOFRENIA (Ciompi, 1992)
Tratamiento
Influencias ambiental
POTENCIAL DETERIOROREMISION ESTADOS RESIDUALES 21
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Neurodegeneracin como epifenmeno
En esta hiptesis se implica al complejo del receptor NMDA del glutamato que es el que media tanto la neurotransmisin excitadora como la excitacin neurodegenerativa.
El complejo NMDA-calcio tiene mltiples receptores que rodean al canal de calcio y que actan como moduladores alostricos (glicina, poliaminas, zinc, magnesio o PCP).
La hiperactividad glutamatrgica hara que entrara demasiado calcio intracelular que produce radicales libres los cuales tienen accin txica sobre la membrana y dems estructuras intracelulares hasta que se produce la muerte de la clula.
22
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Patognesis de la Esquizofrenia:
Rol de la neurodegeneracin
El progresivo deterioro sintomtico y los cambios neuropatolgicos observados en la esquizofrenia ocurren a
travs del curso de la enfermedad.1-2
La esquizofrenia se asocia a prdida de volumen cortical, particularmente en reas corticales prefrontales.3-5
Marcadores patolgicos de muerte celular an no son conocidos
1. Wood BT, et al. Biol Psychiatry 1990;27:341-352.2. De Lisi LE, et al. Psychiatry Res 1997;48:129-140.3. Harrison PJ. Brain 1999;122:593-624.
4. Convit A, et al. Psychiatry Res 2001;107:61-73.
5. Narr KL, et al. Cereb Cortex 2005;15:708-719.
23
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Prdida de sustancia gris en adolescentes con esquizofrenia
Varones
Mujeres
Prdida anual promedio
0%
-1%
-2%
-3%
-4%
-5%
Adolescentes normales (n = 12)
Adolescentes con esquizofrenia (n = 12)
Adapted from Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:11650-11655.24
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REGIONS OF FRACTIONAL ANISOTROPY
(FA) REDUCTIONS IN SCHIZOPHRENIA
Relative to healthy comparison subjects, patients with first-
episode schizophrenia showed trend-level FA reductions in
the left and right inferior longitudinal fasciculus. Patients with
chronic schizophrenia showed significant FA reductions in
the right forceps minor and the left inferior longitudinal
fasciculus. ILF=inferior longitudinal fasciculus
GCC=genu of corpus callosum; SCC=splenium of corpus
callosum.
Csernansky JG, Cronenwett WJ, Am J Psychiatry 165:8, 2008
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Los cambios en el volumen de la sustancia gris pueden ser debidos a reduccin del neuropilo4
Neuropilo: red compleja y ordenada de
prolongaciones dendrticas, axnicas y gliales,
cuya estructura y relaciones proporcionan un
esqueleto para una actividad organizada.
Hiptesis: Igual # de neuronas
pero del neuropilo
La disminucin del neuropilo en axones
terminales (elemento pre-sinptico) o dendritas
(elemento post sinpticos) probablemente
contribuyen a la prdida del volumen cortical 2-4
1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25.2. Harrison PJ. Brain 1999;122:593-624.
3. Mirnics K, et al. Trends Neurosci 2001;24:479-486.4. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.
Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999
26
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Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.
Reduccin de las espinas dendrticas en la esquizofrenia
Espinas dendrticas: rea 46,
Capa 3 en sujetos sin esquizofrenia
Individuo con esquizofrenia #1
Individuo con esquizofrenia #2
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Esquizofrenia: trastorno complejo determinado tanto
por genes como por factores ambientales
Factores genticos
Influencias del neurodesarrollo
Factores ambientales
Estudios de familia, concordancia y de adopcin. Estudios de gentica molecular
Estacionalidad del nacimiento, Complicaciones obsttricas, otros
Factores de riesgo causales
Esquizofrenia
Alteraciones de la funcin
Alteraciones de la estructura:
Arquitectura, tamao, neuropilo, volmenes, etc.
Circuitos cerebrales
Se desconoce los detalles precisos de como se combinan estos factores y como se traducen
en alteraciones de la estructura y/o de la funcin 29
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Expresin Gentica
Va a depender de:
Factores intrnsecos de cada gen
Influencia recproca entre los genes enpaquetados en la cromatina.
Factores epigenticos
Factores ambientales
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ASPECTOS GENTICOS DE LA
ESQUIZOFRENIA
Patrn de herencia multifactorial
Agregacin familiar no mendeliana
Concordancia en gemelos MZ vs. DZ
Riesgo en familiares de primer grado: 10%
Personalidad esquizoide en familiares:25%
Genoma: 66 genes relacionados
Diferentes en cada familia e individuo
31
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Riesgo de desarrollar
esquizofrenia
Gottesman, 1994) 32
-
33
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COMT
DISC1
34
-
35
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Genes
predisponentes
Factores ambientales
Riesgo alto bajo moderado enfermedad
Alelo de riesgo
36
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GENE LOCUS FUNCIN
COMT 22q11 Degradacin de Dopamina en CPF
DTNBP1 6p22 Posible accin sobre estructura y funcin presinptica de Glu.
NRG1 8p12-21 Regula proliferacion, migracion y diferenciacion de neuronas y glia
RGS4 1q21-22 Protena activadoras de la GTPasa que regula la proteina Gi y Gqde los receptores D2, 5HT2 y Glu
GRM3 7q21-22 Receptor metabotrpico de glutamato .
DISC1 1q42 Formacin del citoesqueleto. Migracin neuronal
G72 13q32-34 Activa DAAO que modula glutamato
DAAO 12q24 Modulador de glutamato
PPP3C 8p21 Regulador sinptico?
CCHRNA7 15q13-14 Codifica receptor de nicotina
PRODH2 22q11 Prolina deshidrogenasa
Akt1 14q22-32 Regulador sinptico?
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD IDENTIFICADOS EN ESQUIZOFRENIA
Harrisron & Weinberger 200537
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PROBABLES MBITOS DE EXPRESIN DE LOS FACTORES GENTICOS
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ENDOFENOTIPOS Y VULNERABILIDAD
Cannon et al (2001), Miranda A et al. (2003), Tabars y Balanz (2007)
Marcador de rasgo Indica que una caracterstica de la enfermedad
est presente antes del inicio de sta y permanece
a lo largo del tiempo. .
Los marcadores de rasgo son indicadores de
vulnerabilidad.
Endofenotipos Son alteraciones subclnicas que estn
determinadas por factores genticos y que en
conjunto muestran los procesos fisiopatolgicos
subyacentes a la enfermedad, y son la expresin
de la vulnerabilidad.
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CRITERIOS PARA LOS ENDOFENOTIPOS
Son heredables
Son estables en el tiempo, independientes del estado clnico.
Se asocian significativamente con la enfermedad.
Son replicables, medibles y cuantificables a travs de estrategias estndar.
Asociacin familiar
Se encuentran en miembros de la familia no afectados por la enfermedad en proporcin mayor que en la poblacin
general.
Cannon et al (2001), Miranda A et al. (2003), Tabars y Balanz (2007)40
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Alelos de susceptibilidad
de efecto menor
Neuronas con alteraciones muy sutiles
Alteraciones fisiolgicas medibles
Cognicin
SntomasSgnos
neurolgicos menores
SECUENCIA EN LA IDENTIFICACIN DE
ENDOFENOTIPOS Y GENES CANDIDATOS
GENES CLULAS SISTEMAS
Tabars & Balanz (2007)41
-
ENDOFENOTIPOS EN ESQUIZOFRENIA
COGNITIVOS
Atencin
Funciones Ejecutivas
Memoria de trabajo
Memoria episdica
Reconocimiento de rostros
NEURO
FISIOLGICOS
Onda P50
Onda P300
N100, N200
Inhibicin prepulso
NEUROIMGENES
Hipofrontalidad
Dilatacin ventricular
Disminucin en volumen del hipocampo
Mc Donald C et al (2006) Am J Psychiatry 163 ; Thaker G . (2008) Schizophr Bull34(4):
Hill S et al. (2008) Schizophr Bull34(4)):
42
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ENDOFENOTIPOS COGNITIVOS
Estudio de sntomas en pacientes esquizofrnicos estabilizados: S. positivos : 30%, S. negativos: 50%,
S. cognitivos : 85%
El dficit cognitivo est presente desde antes del inicio de los sntomas clnicos.
Se encuentra tambin, aunque menos acentuado, en familiares de primer grado y en otros trastornos del
espectro esquizotipal.
Las reas ms comprometidas son las funciones ejecutivas, la atencin y la memoria.
Relativamente estable durante los estadios clnicos y a lo largo de la vida.
Breier et al. 1991, Green 1996, Keefe 1997, Harvey 1999, Cuesta 2001, Green 200543
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El 85% de pacientes con esquizofrenia presenta algn
tipo de dficit cognitivo y en 40% es grave 1
El deterioro cognitivo parece ms estable en el tiempo
que los sntomas positivos 2
Los antipsicticos atpicos tienen un mejor perfil que los
tpicos en la evolucin del deterioro cognitivo 3
El grado de dficit cognitivo tiene importantes
implicancias en la evolucin y en el pronstico 4
(1)Gold & Harvey Clin of NA, 1993; (2) Rund. Schiz Bull 1998; (3) Keefe et asl. Sciz Bull 1999; (4) Sharma & Harvey Oxford Unive Press 2000
INVESTIGACIN CLNICA DEMUESTRA:
44
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Gur et al Am J Psychiatry 2007; 164:813819
45
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GENES CANDIDATOS ASOCIADOS CON
DOMINIOS COGNITIVOS EN ESQUIZOFRENIA
GENES LOCALI
ZACIN
FUNCIN METABLICA DOMINIO COGNITIVO
COMT
Catecol-O-metltransferasa
22q Degradacin de
Dopamina en CPF
Funciones
Ejecutivas
BDNF
Factor neurtrfico derivado del
cerebro
11p Potenciales a largo
plazo
Memoria episdica
CHRNA7
Receptor nicotnico A7
15q Receptor colinrgico Atencin
Memoria episdica
DRD4
Receptor dopamnico 4
11p Receptor dopamnico Atencin
DAT1
Transportador dopamnico 5p
Recaptacin de
dopamina
Atencin
RGS4
Regulador de la protena G en
receptores
1q Regulacin de protena
G en receptores en D2,
5HT y Glu
Memoria episdica
Tabars R . et al (2006) Neurosc; 139: 1289-300
46
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COMT (Catecol O- metiltransferasa)
La enzima COMT interviene de un modo significativo en la regulacin del sistema dopaminrgico, especialmente en la
corteza prefrontal.
El gen COMT contiene un polimorfismo funcional que ocasiona, en la posicin 158 el cambio de Valina por Metionina y la
modificacin de la actividad enzimtica.
La COMT-Valina muestra una capacidad de degradacin postsinptica de la dopamina significativamente superior a la
COMT-metionina en corteza prefrontal.
Los polimorfismos Val / Met y Val / Val se relacionan con una reduccin en la memoria de trabajo.
Goldberg T et al. (2003) Arch Gen Psychiatry.;60:889-896;
Craddock N et al (2006) Mol Psychiatry; 11 : 446-58
47
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1 27kb
COMT-S START CODON
COMT-MB START CODON
TRANSMEMBRANE SEGMENTSTOP CODON
PROMOTER
5
22q11.2222q11.23CHROMOSOME 22
NlaIIINlaIII NlaIIINlaIIINlaIII
5-GATGACCCTGGTGATAGTGG5-CTCATCACCATCGAGATCAA
210 BP
PCR
CATG
..AGMKD...
CGTG
..AGVKD..
high-activitythermo-stable
ancestral allele
low-activitythermo-labile
human allele
G1947 A1947
COMT-MB/S:
Val158/108 Met158/108
Gen COMT
PROMOTER
48
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GENOTIPOS POSIBLES
VAL/VAL VAL/MET MET/MET
Actividad enzimtica
alta en CPF
Actividad enzimtica
media en CPF
Actividad enzimtica baja
en CPF
VALINA (High)
Actividad metablica superior
Disminucin de concentracin
sinptica de dopamina
METIONINA (Low)
Actividad cuatro veces menor
que Valina
POLIMORFISMO DEL GEN COMT - Posicin 158
DISMINUCIN DE LA MEMORIA DE TRABAJOGoldberg T et al. (2003) Arch Gen Psychiatry.;60:889-896;
Craddock N et al (2006) Mol Psychiatry; 11 : 446-58
49
-
COMT y Dopamina (DA) en Corteza Preprontal (CPF)
COMT se encarga de ms del 60% de la degradacin de DA en CPF pero slo del 15% en regiones subcorticales
(estriado) (Karoum et al 1994)
COMT se expresa en forma ms abundante en neuronas corticales (Matsumoto et al 2002)
Reduccin de COMT en ratones knockout incrementa la DA en corteza frontal y mejora la memoria. (Gogos et al 1998; Houtari et al 2002; Kneavel et al 2000)
Inhibidores de COMT mejoran la memoria de trabajo. (Khromova et al 1995; Liljequist et al 1997)
50
-
vv alta actividad COMT Baja dopamina sinptica
vm actividad intermedia
mm baja actividad COMTAlta dopamina sinptica
Efectos del polimorfismo de COMT sobre
la funcin prefrontal
51
- p
-
Turetsky et al, 2007
ONDA P50 EN ESQUIZOFRENIA
53
-
CCHRNA7 15q13-14 Receptor de nicotina
El endofenotipo de la fallta de supresin del potencial evocado P50 ha sido relacionado con el locus de gen
CHRNA7 que codifica la subunidad a-7 del receptor
nicotnico.
La presencia de un polimorfismo de un solo nucletido en el locus 15q14 se asocia significativamente con dficit
en la supresin de la onda P50.
54
-
Gottesman 2003
55
-
MEMORIA DE TRABAJO (WORKING MEMORY)
Sistema de memoria que
involucra simultneamente
procesos de atencin y
memoria a corto plazo que
permite mantener de forma
transitoria representaciones
mentales por un periodo
corto de tiempo mientras se
procesa la informacin
necesaria para realizar una
accin y dirigir la conducta
. Baddelley 1986, 1999
56
-
FUNCIONES EJECUTIVAS
Working memory: CPFDL
Control de impulsos: COF
Fluencia verbal: CPFDL izq.
ATENCIN
Atencin sostenida: Circuito basal-
fronto-parietal (derecho)
Atencin selectiva: Corteza PF
MEMORIA
Aprendizaje: Circuto fronto-lmbico
Memoria a largo plazo: Hipocampo,
Corteza PF
TOPOGRAFA ESQUEMTICA DE LA ACTIVIDAD COGNITIVA
57
-
MAGNITUD DE LOS DFICITS COGNITIVOS EN ESQUIZOFRENIA
Healthy Comparison Mean
Los mayores dficits se
observaron en memoria,
atencin y funciones ejecutivas.
Mientras que la memoria
remota y las tareas viso
perceptuales estuvieron
relativamente conservadas.
SD Units
Meta-Anlisis; 204 estudios, 7420 pacientes y 5865 controles
Heinrichs & Zakzanis (1998)Neuropsychology58
-
ALTERACIONES EN LA ATENCION
Lentitud en la capacidad de respuesta.
Rendimiento deficiente en tareas de atencin sostenida.
Fallas en seleccin y focalizacin de un estmulo (atencin
selectiva)
Dificultad para priorizar informacin importante e ignorar
estmulos irrelevantes (interferencia).
Incapacidad para procesar grandes cantidades de datos
Alteracin en circuitos reticular-tlamo-basal-prefrontal
Gpoldberg & Green, ( 2002), Keefe R. (2005).59
-
DFICIT ATENCIONAL Y SNTOMAS CLNICOS
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
Off Meds
(>2wks)
On Meds
(6m)
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
Off Meds On Meds
(6m)
SANS
SAPS
CPT A'
Neuroleptic Withdrawn Neuroleptic Naive
Finkelstein et al. (1997), J Abnormal Psychology
60
-
ALTERACIONES EN FUNCION EJECUTIVA
Lentitud en iniciar una accin y en dirigir una conducta
Fallas en la planificacin y organizacin de tareas
Fallas en la capacidad de inhibir respuestas
Fallas en recuperarse de errores cometidos
Mayor frecuencia de perseveraciones tanto en tareas
conceptuales como motrices
Falla en reiniciar la conducta cuando esta es interrumpida
Compromiso de corteza prefrontal dorsolateral y rbitomedial
Gpoldberg & Green, ( 2002), Keefe R. (2005).61
-
Cameron et al. (1998) Functional Hypofrontality and Working Memory Dysfunction in Schizophrenia, Am J Psychiatry 155:1285-1287
Se aprecia una significativa
diferencia entre la activacin en
regiones corticales en respuesta
a una tarea de memoria de
trabajo (N-Bck Task) entre
pacientes con esquizofrenia y
controles
Los pacientes con esquizofrenia
muestran una significativa menor
activacin en la corteza prefrontal
dorsolateral derecha y en la
corteza parietal posterior.
MEMORIA DE TRABAJO (WORKING MEMORY) Y
ACTIVIDAD CORTICAL EN ESQUIZOFRENIA
62
-
El procesamiento del contexto, o la habilidad para representar y mantener informacin
relevante se relaciona con la corteza dorso lateral (segunda circunvolucin frontal). El
dficit en el procesamiento contextual en esquizofrenia se asocia a la inhabilidad para
activar esta regin, lo cual no ocurre en pacientes con psicosis no esquizofrnica ni en
controles normales.
Angus W. et al.. (2005) Specificity of Prefrontal Dysfunction and Context Processing Deficits to Schizophrenia in
Never-Medicated Patients With First-Episode Psychosis Am J Psychiatry 162:475-484
MEMORIA DE TRABAJO (WORKING MEMORY) Y
ACTIVIDAD CORTICAL EN ESQUIZOFRENIA
63
-
ALTERACIONES EN LA MEMORIA
Involucra casi todos los procesos de memoria descritos.
Falla principal en la memoria de trabajo.
Dficit en memoria inmediata.
Falla primaria en el recuerdo y menor en reconocimiento.
Ms acentuada en memoria verbal que en visual
Fallas leves en memoria remota y procedimental
Compromiso de corteza prefrontal y tmporo-lmbica
Gpoldberg & Green, ( 2002), Keefe R. (2005).64
-
Meta anlisis de 60 estudios que
comparan funciones de memoria
entre paciente esquizofrnicos y
controles (segn tamao del
efecto).
Se observ un dficit significativo
en esquizofrenia. El dficit fu
estable, presente en una amplio
rango de mediciones y no afectado
por factores potencialmente
interferentes como la severidad de
los sntomas o la duracin de la
enfermedad.
Aleman A. et al. (1999) Memory Impairment in Schizophrenia: A Meta-Analysis, Am J Psychiatry 156:1358-1366
DFICIT DE MEMORIA EN ESQUIZOFRENIA
65
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Meta anlisis de 18 estudios de RM (522 pacientes y 426 controles ) indica
reduccin significativa en el volumen del hipocampo y la amgdala
Nelson et. al. (1998) Arch Gen Psychiatry.;55:433-440
ALTERACIONES EN EL HIPOCAMPO EN ESQUIZOFRENIA
Snyder et al. (2003) MICCAI proceedingsLNCS 2879: 464-471
El estudio del hipocampo en pacientes esquizofrnicos se diferencia
significativamente del grupo control por la deformacin en la regin de la cola.
66
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FUNCIONES DE COGNICIN SOCIAL ALTERADAS EN
LA ESQUIZOFRENIA
Dificultad en la percepcin emocional: interpretacin de gestos
o palabras de otros (percibir correctamente lo que sucede en la
relacin interpersonal) (CPF-V)
Dificultad en la resolucin de conflictos: no encontrar soluciones
a conflictos interpersonales concretos (saber que hay que
hacer) (CPF-DL)
Dificultad en la ejecucin de soluciones: dificultad para llevar a
cabo, ejecutar, las soluciones que se encontraron para el
problema concreto (ser capaz de hacerlo) (CPF-DL)
Grupo GOEPTE Actas Esp Psiquiatra 200267
-
PERFORMANCE NEUROPSICOLGICA Y SNTOMAS
PERSISTENTES
Hiptesis: relacin entre cada uno de los sndromes y alteracin de la funcin cerebral
Liddle y col. realizaron estudios neuropsicolgicos a pacientes con sntomas persistentes
Demostraron que cada uno de los sndromes estaba asociado a un modelo especfico de dficit cognitivo
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SNDROME DE POBREZA PSICOMOTRIZ
Enlentecimiento del procesamiento mental, deterioro de las tareas que requieren planificacin (ejecutivas)
Disminucin del flujo verbal y de la velocidad de reaccin
Similitud con Sndrome Pseudodepresivo
Disfuncin de las proyecciones prefrontales-estrio-talmicas, va dorsal
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SNDROME DE DESORGANIZACIN
Deterioro de la atencin en la actividad mental: Stroop test, Fluencia verbal y Trail making parteB
Similitud con Sndrome Seudopsicoptico
Disfuncin de la proyeccin prefronto-estriotalmica, va ventral
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SNDR. DISTORSIN DE LA REALIDAD
Falla la evaluacin y control del contexto de la actividad mental
Similitud con Psicosis asociada a la Epilepsia del lbulo temporal
Asociada a disfuncin tmporo-medial, con mayor alteracin en la memoria verbal
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Una explicacin neuropsicolgica viable para la
esquizofrenia requiere en primer lugar que los signos y
sntomas sean entendidos en trminos de procesos
psicolgicos subyacentes, y en segundo lugar, que estos
procesos subyacentes estn relacionados a sistemas
cerebrales.
C. Frith, 1979
MODELO
NEUROPSICOLGICO
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Modelo del defecto en el filtro y control de los contenidos de la conciencia (I)
Informacin automtica pre-consciente se hace consciente.
Autoconciencia excesiva.
Dificultad para seleccionar y ejecutar un curso apropiado de la
accin.
Los sntomas tpicos de la esquizofrenia (alucinaciones y
delusiones) se iniciaran a partir de procesos automticos
normalmente pre-conscientes que invadiran la conciencia.
Frith, 1979, 199873
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Modelo del defecto en el filtro y control de los
contenidos de la conciencia (II)
Los sntomas negativos reflejaran un defecto en el inicio de la
accin espontnea, dependiente de sistemas que conectan la
corteza prefrontal con los ganglios basales.
Los sntomas positivos reflejaran un defecto en el control interno o
monitoreo de la accin, dependiente de los circuitos fronto-lmbicos
(corteza prefrontal, hipocmpica, parahipocmpica y cingulada).
Frith, 1979-1998
74
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Esquema general etiopatognico de la vulnerabilidad a
las alucinaciones auditivas en la psicosis
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Louis Wain (1860-1939),
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PATOGENIA
Investigaciones de imagen funcional han sealado disfunciones en regiones subcorticales con fallas en la
integracin tlamocortical, con impacto en la corteza, sistema
lmbico y, segn Andreasen(1997), el cerebelo
O` Donnell (1999) seala que los sntomas en la esquizofrenia pueden ser la expresin de una alteracin funcional en los
circuitos que unen las estructuras corticales y subcorticales, en
particular aquellos que incluyen el cortex prefrontal y la regin
lmbica del estriado, el ncleo accumbens
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Andreasen habla de una dismetra cognitiva debida a una desconexin del circuito cortico-cerebelo-tlamo-
cortical
Este modelo abarca los sistemas dopaminrgicos y otros sistemas cerebrales.
El n. accumbens es un centro de integracin y recibe aferencias del cortex prefrontal, del hipocampo
(informacin espacial y contextual) y de la amgdala
(informacin emocional)
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Los sntomas positivos estaran vinculados a un aumento en la liberacin fsica de dopamina en el accumbens con posterior impacto en el hipocampo
La disminucin de la liberacin tnica de dopamina en el accumbens producira:
Sntomas de desorganizacin, por interferencia con el ncleo talmico reticular
Sntomas negativos por impulso cortical insuficiente con disminucin de la actividad de la corteza prefrontal dorsolateral (CPFDL)
81
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Disfuncin dopaminrgica primaria:
Aumento de actividad a nivel meso-lmbico (D2 - D4):
Relacionado con sntomas positivos.
Disminucin de actividad meso-cortical prefrontal (D1)
Relacionado con sntomas negativos y cognitivos.
Disfuncin gluatmatrgica prefrontal
Disfuncin serotoninrgica prefrontal
DISFUNCION EN ACTIVIDAD DE
NEUROTRANSMISORES
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Los pacientes con Esquizofrenias presentan mayor densidad de receptores dopaminrgicos D2 estriales en comparacin con controles.
Estos estudios han implicado la accin de los receptores D2 y otros: 5HT2, D1, D4
El trastorno en la neurotransmisin glutamatrgica, especialmente el receptor NMDA ha sido implicado en la gnesis de los sntomas negativos y deterioro cognitivo
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Glutamato (Glu)
El GLU es el NT excitatorio ms abundante en el SNC.
Se ha identificado diversos tipos de receptores de GLU
en neuronas y en gla
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Glutamato (Glu)
El GLU tiene que ser removido rpidamente del espacio extracelular.
En casos de injuria o enfermedad cerebral se puede acumular GLU extracelular, que al estimular los receptores NMDA
favorecen la entrada del in Ca++ a la clula lo cual puede
llevar a dao y muerte neuronal.
Este fenmeno se conoce como Excitotoxicidad.
La excitotoxicidad produce dao mitocondrial y puede alterar las cascadas de apoptosis y antiapoptosis
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Hiptesis del Glutamato en la Esquizofrenia
La exposicin aguda a dosis bajas de antagonistas del NMDA (i.e.fenciclidina [PCP], ketamina) causa sntomas psicticos en
voluntarios sanos e induce exacerbacin psictica en pacientes con
esquizofrenia1
La funcin del receptor NMDA estara reducida en la esquizofrenia1-2
El bloqueo de receptores NMDA lleva a un aumento del tono del Glutamato actuando a travs de receptores ionotrpicos AMPA y
Kainato.
Dficit en las inter-neuronas inhibitorias GABA y activacin incontrolable de neuronas glutamatrgicas, pueden ocasionar
neurodegeneracin2
1. Javitt DC, et al. Am J Psychiatry 1991;148:1301-1308.
2. Olney JW, et al. Arch Gen Psychiatry 1995;52:998-1007.
3. Wang C, et al. Neuroscience. 2001;107(4):535-550. 86
-
Las alteraciones en el Sistema GABA pueden estar implicado en la
patofisiologa de la esquizofrenia
Dficit del desarrollo de las inter-neuronas inhibitorias GABA (puede
ocasionar un activacin incontrolable de las neuronas glutamatrgicas)
Anormalidades en la migracin: Mayor en
sustancia blanca que gris
Reelina: secretada por neuronas Cajal-Retzius
(GABA). Responsable de migracin y
posicionamiento de neuronas; reelina y GAD
en capa I y II.Controles Esquizofrenia
Olney JW, et al. J Psychiatric Res 1999;33:523-533.
.
Benes F & Berreta S Neuropsychoph2001; 25(1): 1-2787
-
88
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Disfuncin del circuito tlamo-cortico-estriatal y dficit
de sustancia gris en esquizofrenia
Csernansky JG, Cronenwett WJ Am J Psychiatry 165:8, 2008
89
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Factores neurotrficos crticos para el desarrollo cerebral normal
Varios factores neurotrficos han sido identificados como crticos para el desarrollo cerebral normal y su mantenimiento a lo largo de
la vida.1-3
Intervienen en la proliferacin celular, migracin, diferenciacin y supervivencia de las neuronas1.
NGF, BDNF, bFGF, NT-3, EGF y recientemente, el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF por sus siglas en ingls)
Son necesarios para mejorar la neuroplasticidad bajo una variedad de condiciones neuropatofisiolgicas 4
1. Barde YA. Prog Clin Biol Res 1994;390:45-56. 2. Dono R. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2003;284:R867-R881. 3. Rosenstein JM, et al. Exp Neurol 2004;187:246-253. 4. Thoenen H. Science 1995;270:593-598.
90
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Hipofuncin del factor neurotrfico en la
neuropatofisiologa de la esquizofrenia
1. Aloe L, et al. Behav Pharmacol 2000;11:235-42.
2. Durany N, et al. Eur Psychiatry 2004;19:326-337.
3. Parikh V, et al. Schizophr Res 2003;60:117-123.
Investigaciones en modelos animales y humanos
sugieren un rol en el Factor de crecimiento neural
(NGF) y el Factor de crecimiento neural derivado
del cerebro (BDNF) en la esquizofrenia1-5
4. Durany N, et al. Schizophr Res 2001;52:79-86.
5. Weickert CS, et al. Mol Psychiatry 2005;10:637-650.
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BDNF (Brain Derived Neurotrofic Factor)
El gen que codifica el BDNF ha sido implicado como un factor
de riesgo para esquizofrenia
Se ha hallado un polimorfismo que produce una sustitucin de
Valina por Metionina resultando val66met
Las personas con estos cambios muestran :
Disminucin en sus procesos de memoria y aprendizaje
Disminucin del rCBF en el hipocampo durante las pruebas
de memoria y aprendizaje
Alteracin en la formacin de las vesculas sinpticas de
neurotransmisores.
Egan M y col, Am J Psychiatry 160:7, 200392
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FACTORES CONVERGENTES
DNA EXP GEN EXPERIENCIAS
SICOSOCIALES
NUTRICIONVIRUS INJURIA
NACIMIENTOO
TOXINAS
DESARROLLO CEREBRAL
CONCEPCIN - ADULTEZ TEMPRANA
SINAPTOGENESIS CAMBIOS DEPENDIENTES
DE LA ACTIVIDAD
APOPTOSISFORMACIN
NEURONAL
MIGRACION PODA
DISRUPCIN ANATOMICO FUNCIONAL
CONECTIVIDAD Y COMUNICACIN NEURONAL
DETERIORO DE UN PROCESO COGNITIVO FUNDAMENTAL
DETERIORO DE 1 O MAS PROCESOS COGNITIVOS SECUNDARIOS
ATENCION MEMORIA LENGUAJE FUNCION EJECUTIVA EMOCION
SNTOMAS DE ESQUIZOFRENIA
ALUCINACIONES CONDUCTA DESORGANIZADA
LENGUAJE
DESORGANIZADO
SNTOMAS
NEGATIVOSDELUSIONES 94