clinical gastroenterology and hepatology2006; 4:936–962

Clinical Gastroenterology and Hepatology2006 4936ndash962

美国消化协会

最新修订的慢性乙型肝炎治疗规范

修订专家及修订动因2004年参加制定第一版的美国肝病（消化

病）专家 ( 以 8 名专家为主 )

主要动因是 2004 年以后两类抗 HBV 的新

药得

到 FDA批准恩替卡韦

聚乙二醇干扰素α－ 2a

资料数据和结论来源 1自动检索 2003 年 1 月日－ 2005 年 7月 28日的英语文献 2手工检索最新文献 3重要会议的摘要 2004 2005年消化病周 2003 2004 2005 年美国肝病学会 2004 2005年欧洲肝病年会 4专家经验

试图回答的问题 1 应采用的诊断试验以及如何解释结果

2哪些患者需要接受治疗

3启动治疗的时期以及疗程

4有哪些可供选择的治疗方法 5如何评估和监测病情

未对现有抗病毒药物的ldquo价效比rdquo作评价认为缺乏足够和可信的资料

A Treatment Algorithm for the Management

of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the

United States An Update

EMMET B KEEFFEet al

CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY

20064936ndash962

A Treatment Algorithm for the Management of

Chronic Hepatitis B Virus Infection in the

United States

EMMET B KEEFFE et al


2004287ndash106

涉及的内容aBurden of DiseasebNatural History nd TerminologycHepatitis B Virus MutationdHepatitis B Virus GenotypenseDiagnosis Markers in Hepatitis B Virus InfectionfPatient EvaluationgCandidates for TherapyiGoals of TherapyjApproved Hepatitis B Virus TherapieskTreatment and Management of Chronic Hepatitis BlResistance Monitoring

定义诊断标准慢性乙肝由 HBV 持续感染引起的肝脏慢性坏死炎症

慢性乙肝可分为两类 HBeAg 阳性慢性乙肝 HBeAg 阴性慢性乙肝10487661048766

HBsAg 阳性 gt6 个月血清 HBV DNA gt20000 IUmLALTAST 水平持续或间歇升高肝活检显示为慢性肝炎 ( 炎症坏死评分ge 4)

HBeAg 阳性抗 -HBe 阴性HBeAg 阴性抗 -HBe 阳性

多数患者为前 C 和 C 启动子变异

HBV 感染的定义和诊断标准 (1)

由 NIH 乙型肝炎处理工作会议讨论通过

定义诊断标准非活动性 HBsAg 携带状态肝脏 HBV 持续感染但无明显进行性炎症坏死

乙肝康复既往 HBV 感染但无病毒学生化学或组织学活动性病毒感染或疾病的证据

HBsAg 阳性 gt6 个月1048766HBeAg 阴性抗 -HBe 阳性1048766 血清 HBV DNA lt20000 IUmL1048766ALTAST 水平持续正常1048766 炎症坏死平分 lt4) 既往有急慢性乙肝史或现为抗 HBcplusmn 抗 HBs 阳性HBsAg 阴性杂交法血清 HBV DNA 不可测ALT 水平正常



HBV 感染的诊断指标（ 1 ）血清学指标 HBeAg 抗 HBe 血清学转换的意义 HBeAg 提示 HBV 复制但 HBeAg 阴性并不意味着不存在病毒复制出现 e 抗体提示 HBeAg血清学转换可以是自然转换也可以是抗病毒治疗后转换但不意味着病毒复制消失因为 HBeAg血清学转换可见于C

和 C 启动子变异株的 HBV感染者

HBV 感染的诊断指标（ 1 ）

血清学指标 HBeAg 抗 HBe 血清学转换的意义发生 HBeAg血清学转换疾病进展的危险性降低目前仍把 HBeAg转阴（对 HBeAg阳性慢性乙肝而言）和血清转换作为抗病毒治疗终点的判断指标即使发生血清转换也不能防止以后发展成肝癌

HBV 感染的诊断指标（ 1 ）血清学指标 HBsAg 抗 HBs 血清学转换的意义 HBsAg 抗 HBs 血清学转换自然发生率 2 左右干扰素治疗后 HBsAg 抗 HBs血清学转换率 5－ 10在持续应答者可高达 11－ 25 核苷（酸）类似物治疗后 HBsAg 抗 HBs血清学转换率可以超过自然转换率但不能进一步提高目前还不能把 HBsAg 抗 HBs血清学转换率作为终点判断指标

病毒学指标 HBV DNA 与肝脏疾病进展相关的病毒 DNA水平域值还不清楚既使 HBV DNA水平持续低于 20000 IUmL也可有进展性肝病因此应进行个体化分析

Roche COBAS Taqman 检测法检测最敏感同时定量线性范围最广 (50～ 109copiesmL)

目前没有国际性的定量标化标准建议统一 HBV DNA定量单位应用 IUmL报告结果（ 1 IUmL约等于 56 copiesmL）


HBV 感染的诊断指标（ 2 ）生化学指标 ALT 建议男性 ALT 正常值上限为 30IUL 女性为19

IUL 最近有 3 项研究表明 12 ～ 43 ALT正常的慢性HBV感染者其肝组织学检查有 2 级以上肝纤维化对 95533 名男性和 47522 名女性前瞻性队列研究表明 ALT轻度升高者（在 40IUL以内）肝病死亡的相对危险性较高与 ALT 水平低于 20 IUL 者比较 ALT 水平为 20 ～ 29IUL 者的肝病死亡相对危险性高 29 倍 ALT 水平为 30 ～ 39 IUL者的肝病死亡相对危险性高 95倍

HBV 感染的诊断指标（ 3 ）生化学指标 ALT 建议对 gt40-45岁 ALT正常的慢性 HBV 感染者应作肝活检对有病变的患者应进行抗病毒治疗

2 项研究表明年龄 gt40-45岁是预测肝脏明显组织学改变的独立因素因这些人群中 12-43有 2 期以上肝纤维化处于免疫耐受期的儿童即使 ALT正常也可以有进展性肝病如果有可能建议作肝活检 ALT是预测抗病毒疗效的重要因素


组织学指标优点

较 ALT更灵敏更准确有助于建立治疗初的组织学基线排除其他原因引起的肝脏疾病

缺点不能常规用于诊断由于有一定的损伤部分患者拒绝接受

HBV基因型分型根据 S 基因 4 全基因组8 的异源性为不同的基因型目前分为 8 型

不同人种基因型分布不同亚洲人以 B C 型为主

有限的资料证明 HBV基因型可能与预后和抗病毒治疗的应答有关

关于 HBV 基因型

不同基因型对口服核苷 ( 酸 ) 类似物的抗病毒应答无显著差异不同基因型对干扰素治疗的应答有区别

A B 亚型对干扰素比 C D 亚型有更好的应答A 亚型对 PEG 干扰素 α-2b有较高的 e 抗原血清学转换率A B 亚型对 PEG 干扰素 α-2b有较高的 e抗原阴转率


YMDD 变异拉米夫定和恩曲他滨引起病毒多聚酶活性位点的改变导致对某些抗病毒药物的耐药（分为基因型表型和临床耐药）对阿德福韦耐药有 2 个主要突变 A181VT 和

或 N236T在逆转录酶的基因编码区的 B 和 D 区恩替卡韦在核苷初治患者没有耐药的证据但基因耐药在拉米夫定耐药突变的患者 (I169 T184

S202 and M250)中被证实要重视病毒自然变异的问题后果

抗病毒治疗引起的变异

慢性 HBV 感染者评估初始评估

病史和体检1048766血常规肝功能凝血酶原时间HBV复制情况检测 HBeAg抗 -HBe HBV DNA

HBV基因型检测排除其他肝病检测抗 -HAV检测抗 -HCV抗 -HDV

抗 -HIV检测1048766高危患者肝癌筛查 AFP 和超声波检查肝组织学检查确定慢性乙肝的级 ( 炎症 ) 和期 ( 纤维化 )

慢性 HBV 感染者评估对不拟行抗病毒作治疗者随访评估

HBV DNAge10000IUmLHBeAg(＋ ) 慢性乙肝

ALT正常每 3 － 6 月监测 ALTALT升高时作肝组织学检查和或治疗

非活动性携带状态每 6 － 12个月监测 ALT如 ALT 升高检测血清 HBV DNA并排除其他疾病

对高危患者进行肝癌筛查

ALT 水平虽然很重要但不足以判断哪些患者是治疗对象原因是 ALT不是反映肝组织坏死炎症的最敏感指标其他影响 ALT的因素 BMI性别血脂和碳水化合物代谢异常以及是否接受血液透析

ALT 升高可发生于各种情况如 HBeAg消失一些抗病毒治疗及其他病毒感染

多数亚洲患者 ALT正常但 gt13有炎症损害建议结合 ALT水平血清 HBV DNA水平和年龄考虑

如何判定治疗对象（ 1 ）

HBV DNA 阈值可以作为抗病毒治疗依据吗与肝脏病进展相关的病毒 DNA水平域值还不清楚 HBV DNAlt105拷贝 mL也有发展成肝硬化和肝细胞癌的危险不可能确定一个 HBV DNA阈值来鉴别是非活动性携带状态还是 HBeAg阴性慢乙肝建议反复检测 HBV DNA ALT或行肝活检诊断 CHB

用灵敏的实时定量 PCR法准确评估基线及治疗中的HBV DNA水平准确了解应答或与耐药有关的病毒学反弹


亚洲 CHB 患者特点多数为垂直传播HBeAg 会存在较长时间 ALT趋于正常血清 HBV DNA可能较高感染 30 － 40年后才发生 HBeAg的清除和血清转换感染 60-70年后易发展为肝硬化和肝癌且常在 HBeAg血清学转换后发生感染 HBV多为 B C 型预后相对较差治疗应答率较低

对亚洲患者干扰素很难清除 HBV

最近的随访研究表明这些患者用干扰素治

疗后即使 HBeAg血清学转换仍有 91左

右的患者血清中用 PCR可测到 HBV DNA

其肝硬化和肝癌的发病率仍较高

亚洲慢性患者 HBV 感染者的特点

治疗最终目标是消除或显著抑制 HBV 复制防止肝病进展为肝硬化肝衰竭或肝癌从而导致而死亡或进行肝移植

治疗目标治疗的首要目的将 HBV DNA 降低并维持在尽可能低的水平 ( 即持续抑制 HBV DNA)从而达到其他治疗目的包括组织学改善和 ALT正常化对 HBeAg阳性患者治疗的另一目标是 HBeAg消失和抗 -HBe阳转

FDA 批准的抗乙肝治疗

1992 － 2005 有五个药物在美国批准用于治疗慢性乙型肝炎

IFN a-2b拉米夫定阿德福韦恩替卡韦PEG干扰素 α-2a

治疗血清 HBV DNA 血清 HBV DNA 阴转下降 log10

INFa-2b(Vs 未治 )12-24W 37(17) NA

pegIFNa-2a(VsLVD)48W 25(40) 45(58)

拉米夫定 (Vs 安慰剂 ) 52W 44(16) NA

阿德福韦酯 (Vs 安慰剂 )52W 21(0) 352(055)

恩替卡韦 (VsLVD)48W 67(36) 69(54)

对 HBeAg 阳性 CHB 各种治疗的比较（ 1 ）

治疗血清学转换 ALT 复常 INFa-2b （ Vs 未治疗） 12-24W 18 23

pegIFNa-2a （ VsLVD ） 48W 27(20) 39(62)

拉米夫定 (Vs 安慰剂 ) 52W 16-18(4-6) 41-72(7-24)

阿德福韦酯 (Vs 安慰剂 ) 52W 12(6) 48(16)

恩替卡韦（ VsLVD ） 48W 21(18) 68(60)


治疗 e 抗原血清学转换后维持应答耐药性 INFa-2b （ Vs 未治疗） 12-24W 80-90 在 4-5 年无 pegIFNa-2a （ VsLVD ） 48W NA 无拉米夫定 (Vs 安慰剂 ) 52W 77 维持中位 37 周第 1 年 14 增到第 5 年的 69 阿德福韦酯 (Vs 安慰剂 ) 52W 91 维持中位 55 周第 1 年 0 第 2

年 2

第 4 年 15 恩替卡韦（ VsLVD ） 48W 82 gt24 周第 1 2 年为 0


HBeAg 阳性慢性乙肝治疗

bull不治疗bull每 6-12 月监测一次bull有明显组织学病变应考虑治疗

HBV DNAlt20000 IUmL （ lt105 拷贝 ml ）

ALT 正常

bull对所有治疗 HBeAg 血清学转换率低年轻患者常为免疫耐受bull建议做肝组织学检查特别是gt35-40 岁者如肝组织学检查有病变应治疗如不做肝组织学检查则观察 ALT 升高与否bull如治疗用阿德福韦酯恩替卡韦或 pegIFNα-2a

ALT 升高

bull阿德福韦酯恩替卡韦或 pegIFNα-2a 为一线药物bull如 HBV DNA 水平高阿德福韦酯恩替卡韦优于 pegIFNα-2a

HBeAg 阳性

HBV DNA ge20000 IUmL （ ge 105 拷贝 ml ）

正常值指男性和女性 ULN 分别为 30 IUL and 19 IUL

HBeAg+ 慢乙肝治疗期限及治疗时监测

治疗检测频率恩替卡韦阿德福韦治疗至少每 6 个月一次拉米夫定应更频繁监测以早期发现耐药

建议治疗后 HBeAg 血清学转换且 HBV DNA 降至 PCR转阴后再继续治疗 6 － 12 个月（停药后反弹的问题）对 HBeAg 血清学转换但 HBV DNA仍可测到且较稳定应再继续治疗 6 个月如仍维持 HBeAg 血清学转换可考虑停药 ( 对非肝硬化患者 )如患者复发可再治疗如 HBeAg阳性患者无 HBeAg血清学转换应长期治疗

HBeAg 阴性慢性乙肝治疗

bull不治疗多数为非活动性 HBsAg 携带者bull每 6~12 月监测一次bull但有明显组织学病变应考虑治疗

bull应做肝组织学检查特别是gt35~40 岁者bull如肝组织学检查有病变应治疗bull如不做肝组织学检查则观察ALT 升高与否bull如治疗用阿德福韦酯恩替卡韦或 pegIFNα-2a

bull阿德福韦酯恩替卡韦或 pegIFNα-2a 为一线药物

bull长期治疗需要用口服抗病毒制剂

HBV DNAlt2000 IUmL （ lt 104 拷贝 ml ）

ALT 正常

HBeAg-


ALT 升高


HBeAg 阴性慢乙肝的治疗期限及治疗时过程中的监测

治疗中患者应每 6 个月检测血清 HBV DNA (PCR 法 ) 及 ALT干扰素的治疗疗程还不清楚但长期治疗 (12个月 ) 比短期治疗 (4-6个月 ) 在停药后能更好维持病毒学应答如果用阿德福韦或恩替卡韦则应长期治疗

bull可治疗或观察bull最好用阿德福韦或恩替卡韦

bull阿德福韦酯或恩替卡韦为一线药物bull需长期治疗bull可能需要用联合治疗

bull拉米夫定或可能恩替卡韦加阿德福韦酯联合治疗bull需长期治疗bull等候肝移植

代偿

HBV DNA ge2000 IUmL（ ge 104 拷贝 ml ）

肝硬化

失代偿

HBV DNA lt2000 IUmL（ lt 104 拷贝 ml ）

肝硬化患者治疗

认为肝硬化患者应长期和终身治疗选用安全性好的核苷类似物直至患者 HBV

DNA阴性 HBsAg消失为止（ )

治疗时每 3 个月进行 1 次监测治疗前和治疗过程中监测肾功能尤其是对有多种引起肾脏损害危险因素的患者更为重要

肝硬化患者的治疗期限及治疗时监测

抗病毒耐药预防

使用强效有高耐药基因屏障 ()的药物如早期应答不理想则换药避免单药序贯治疗可能时用联合治疗（核苷类似物合用干扰素与核苷类似物合用）

抗病毒药物耐药的处理

拉米夫定耐药加阿德福韦酯 ( 可能优于改用阿德福韦酯 )

改用恩替卡韦 ( 有随之产生恩替卡韦耐药的危险性 )

今后可能的处理加替诺福韦或改用恩曲他滨

替诺福韦

阿德福韦耐药加拉米夫定 ( 可能优于改用拉米夫定 )改用恩替卡韦 ( 如以前未对拉米夫定耐药 )

今后可能的处理改用恩曲他滨替诺福韦

恩替卡韦耐药加或改用阿德福韦或替诺福韦

Combination or change

耐药监测用两种检测 HBV DNA 法证明患者血清 HBV

DNA水平较治疗时最低水平升高 1log可确定为临床耐药拉米夫定治疗应每 3-6个月监测阿德福韦酯或恩替卡韦治疗 1 年后应每 6 个月监测对进展性肝病患者应更经常监测 ( 即每 3 个月 )

进行化疗的乙肝患者治疗HBsAg携带者进行免疫抑制剂或抗肿瘤化疗时 20 ～ 50患者 HBV复制再活动血清 HBV DNA和 ALT升高对 HBsAg携带者开始化疗或免疫抑制治疗时应进行预防性抗 HBV治疗并在治疗停止后再维持抗HBV

病毒治疗 3 个月如治疗需 6 个月以上建议用阿德福韦酯或恩替卡韦代替拉米夫定

为什么不用干扰素

孕妇乙肝患者治疗diams 拉米夫定恩替卡韦和阿德福韦酯属C类药品 (C 类分级的定义

动物研究证明药物对胎儿有危害性或尚无设对照的妊娠妇女研究或尚未对妊娠妇女及动物进行研究本类药物只有在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后方可使用）

diams 孕妇是否开始或继续抗病毒治疗取决于其肝病的时期并应权衡对孕妇的潜在利益与对胎儿较小危险性的利弊在病情允许的情况下应将抗病毒治疗推迟至生育以后

diams 如果孕期使用抗病毒治疗不可避免建议拉米夫定作为孕妇乙肝治疗的一线药物但如要长期治疗则在产后应改用阿德福韦酯或恩替卡韦治疗 ()

没有提及肝脏移植术后如何预防乙肝复发

的问题

本治疗规范和既往指南的不同

明确提出首要治疗目标是持续地将病毒 DNA尽可能降得越低越好建议用 PCR（最低检测值 50拷贝 ml）方法治疗前评估基线和检测抗病毒治疗以及耐药检测反弹

建议的 ALT正常值有改变男性 ULN为 30 IUL 女性 ULN为 19 IUL

本治疗规范和既往指南的不同治疗

HBeAg 阳性患者治疗标准

HBV DNA gt105 copiesmL ALT 升高而非 2ULN同时 ALT 正常者也可考虑治疗

治疗终点PCR 法 HBV DNA 阴转HBeAg 血清学转换同时 HBV DNA PCR 检测阴转再治疗 6-12 个月方可停药

HBeAg 阴性患者治疗标准


治疗终点长期治疗无限期拉米夫定不再推荐做一线治疗药物

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修订专家及修订动因2004年参加制定第一版的美国肝病（消化

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主要动因是 2004 年以后两类抗 HBV 的新

药得

到 FDA批准恩替卡韦

聚乙二醇干扰素α－ 2a










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20064936ndash962



United States



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INFa-2b(Vs 未治 )12-24W 37(17) NA



阿德福韦酯 (Vs 安慰剂 )52W 21(0) 352(055)

恩替卡韦 (VsLVD)48W 67(36) 69(54)



pegIFNa-2a （ VsLVD ） 48W 27(20) 39(62)

拉米夫定 (Vs 安慰剂 ) 52W 16-18(4-6) 41-72(7-24)

阿德福韦酯 (Vs 安慰剂 ) 52W 12(6) 48(16)

恩替卡韦（ VsLVD ） 48W 21(18) 68(60)



年 2






ALT 正常


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HBeAg 阳性












ALT 正常

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代偿


肝硬化

失代偿













替诺福韦















的问题











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阿德福韦酯 (Vs 安慰剂 )52W 21(0) 352(055)

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拉米夫定 (Vs 安慰剂 ) 52W 16-18(4-6) 41-72(7-24)

阿德福韦酯 (Vs 安慰剂 ) 52W 12(6) 48(16)

恩替卡韦（ VsLVD ） 48W 21(18) 68(60)



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拉米夫定 (Vs 安慰剂 ) 52W 16-18(4-6) 41-72(7-24)

阿德福韦酯 (Vs 安慰剂 ) 52W 12(6) 48(16)

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拉米夫定 (Vs 安慰剂 ) 52W 16-18(4-6) 41-72(7-24)

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阿德福韦酯 (Vs 安慰剂 ) 52W 12(6) 48(16)

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clinical gastroenterology and hepatology2006; 4:936–962

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