cáncer de mama hormonosensible nuevas estrategias€¦ · escenario 1: fulvestrant + ia mujer...

Cáncer de Mama Hormonosensible NUEVAS ESTRATEGIAS

Dr. Andrés García Palomo. Oncología Médica. Hospital Universitario de León

DeSantis CE y cols. CA Cancer J Clin 2016;66:290-308

Prat A & Perou Ch. y cols. Mol Oncol. 2011;5: 5-23

Metzger-Filho O y cols. J Clin Oncol. 2013;31:3083-30905

Han HH Medicine (Baltimore) 2016;95(8): 1-7

Estado menopáusico

Intervalo libre

Tratamiento previo

¿CRISIS VISCERAL? ¿RESISTENCIA ENDOCRINA PRIMARIA?

Edad. ECOG

Comorbilidad

Preferencias del paciente

Factores socio-económicos

Algoritmo terapéutico CM AVANZADO LUMINAL (HER.2 neg)

SI NO

HORMONOTERAPIA QUIMIOTERAPIA

1ª Línea

Crisis Visceral Resistencia

Cardoso F y cols. ABC-3 2017;28:16-33

BENEFICIO CLINICO

Tratamiento previo Sucesivas

Robertson JFR y cols. SABCS 2014. P1-13-02

CRISIS VISCERAL ≠ ENFERMEDAD VISCERAL

“…severe organ dysfunction as assessed by signs and symptoms, laboratory studies, and rapid progression

of disease…. clinical indication for a more rapidly efficacious therapy, particularly since another

treatment option at progression will probably not be possible”.

EXPERT OPINION. ABC 3

CONCEPTO DE RESISTENCIA

Cardoso F y cols. ABC-3 2017;28:16-33

VÁLIDO PARA DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS

• RESISTENCIA PRIMARIA:

- ADY: Recaída durante los primeros 2 años de HT

- M1: Progresión dentro de los primeros 6 meses de la HT

• RESISTENCIA SECUNDARIA:

- ADY: recaída entre los 2 años de iniciada y los 12 meses de

finalizada la adyuvancia con HT

- M1: PD mas allá de los 6 meses de la HT (Beneficio clínico)

ILE tras ADYUVANCIA entre 24-72 m

ESCENARIOS PARA LA HORMONOTERAPIA VÁLIDO PARA DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS

1ª LINEA

ESCENARIO 1: RECAIDA SENSIBLE

ESCENARIO 2: RESISTENCIA 2ª

DEBUT METASTÁSICO

ILE tras ADYUVANCIA > 72 m

ESCENARIOS DE PARA HORMONOTERAPIA VÁLIDO PARA DISEÑO DE ENSAYOS CLÍNICOS

2ª LINEA

o

sucesivas

Beneficio clínico (RO-EE ≥ 6m)

Robertson JFR y cols. European J Cancer. 1997

ESCENARIO 2: RESISTENCIA 2ª

• La SUPRESIÓN + TAMOXIFENO es mejor (SG) que la SUPRESION1, pero no sabemos si es mejor también que TAMOXIFENO.

• SUPRESIÓN y ABLACIÓN son iguales en SG2. (Estudio de baja calidad)

• La Eficacia de TAMOXIFENO en este contexto procede de fases II

• TAMOXIFENO equivale a ABLACIÓN en riesgo de PD y de muerte3.

• SUPRESIÓN + IA alcanza igual resultado que en POST (fases II)

MUJER PREMENOPÁUSICA

(1) Klijn JG y cols. J Clin Oncol.2001;19(2):343. (2) Taylor CW y cols. J Clin Oncol.1998;16(3):994

(3) Crump M y cols. Breast Cancer Res Treat 1997;44(3):201

¿ABLACIÓN y seguir como postmenopáusica?

MUJER POSTMENOPAÚSICA

INHIBIDORES DE AROMATASA (IA)

FULVESTRANT

COMBOS • FULVESTRANT + IA

• FULVESTRANT o IA + INH. CICLINAS

ESCENARIO 1: RECAIDA SENSIBLE

ESCENARIO 1: INHIBIDORES AROMATASA


IA es superior a TAM en TFT y SG (HR = 0.89; 95%; CI 0.80-0.99)

No hay un IA mejor que otro

Mauri D y cols. J Natl Cancer Inst. 2006

ESCENARIO 1: FULVESTRANT


• ESTRADIOL natural al que se le añade una cadena larga ALQUILSUFINIL en posición 7-alfa.

Compite con ESTRADIOL por ER (afinidad del 90%)

ESCENARIO 1 (DEBUT): FULVESTRANT


• Objetivo 1º: PFS • N = 450, postmenopáusicas. HER.2 neg • Permitida línea previa con QT para M1

Robertson JF y cols. Lancet. 2016; 388: 2997-3005

ESCENARIO 1 (DEBUT): FULVESTRANT


Preespecificación (HR = 0.69; 90% poder)


13,8 m 16,6 m

ESCENARIO 1: FULVESTRANT


Estratificación: QT para M1 vs no; medible vs no; CLAM vs M1


ESCENARIO 1: FULVESTRANT + IA


FACT- STUDY (Fase III)1

Usa FULV infraterapéutico

SWOG- STUDY (Fase IIR)1

(1) Bergh J y cols. FACT. N Engl J Med. 2012 (2) Mehta R y cols. N Engl J Med. 2012

NEGATIVO

RETO DEL TRATAMIENTO HT EN CMA

Bedard PL, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008;108(3):307-317; 2. Normanno N et al. Endocr relat Cancer 2005; 12(4): 721-747; 3. Xu et al. J Cancer Res Clin Oncol 2011; 137:1005-1013; Rimawi & Osborne Nat Rev Clin Oncol 2012; 9:133-134; Pink JJ et al. Br J Cancer 1996; 74(8): 1227–1236

• La FALTA DE RESPUESTA al tratamiento HT

– Cerca del 50% no alcanzan RO a una 1ª linea1,2,5

• La RESISTENCIA

– Todos la acaban desarrollando2,3,5

RECIDIVA

RESISTENCIA

Rugo HS. Y cols. Educacional Book. ASCO. 2016

SUBTIPO ALTERACIÓN EN EL EJE

LUM A • AMP CD1: 30% • GAN CD4: 14% • Loss CDK2NC • Alta expresión pRb

LUM B • AMP CD1: 60% • GAN CDK4: 25%

BASAL • Mut-loss pRB: 20% • AMP CE1: 9%

HER.2 • AMP CD1: 38% • GAN CDK4: 24%

The Cancer Genomic Atlas Network. Nature 2012;490:61–70.

PALBOCICLIB RIBOCICLIB ABEMACICLIB

VÍA ADMON. VO VO VO

DOSIS 125 mg/24 h 600 mg/24 h 200 mg/12 horas

RÉGIMEN 3w ON - 1w OFF 3w ON - 1w OFF Continuo

VIDA MEDIA 27 h 32.6 h 17-38 h

PENETRACIÓN SNC ¿? No Si

RO MONOTERAPIA 6% 2.3% 20%

IC50 sobre CDK CDK4:11/CDK6:15 CDK4:10/CDK6:39 CDK4:2/CDK6:9.9 CDK9:57

DeMichele A, et al. Clin Cancer Res. 2015;21:995-1001.

Hamilton E, et al. Cancer Treatment Rev. 2016;45:129-138.

Infante JR, et al. Clin Cancer Res. 2016;22:5696-5705.

Dickler MN, et al. ASCO 2016. Abstract 510.

Barroso-Sousa R, et al. Breast Care. 2016;11:167-173.

Todos los grados (%) PALBOCICLIB1 RIBOCICLIB2 ABEMACICLIB3

NEUTROPENIA 95 46 23

ANEMIA 70 28 20

TROMBOPENIA 76 34 23

NAUSEA 24 45 45

VOMITO 5 25 25

DIARREA 16 27 63

ASTENIA 68 33 41

PROLONGACION QTc 0 9 0

(1) DeMichele A, et al. Clin Cancer Res. 2015;21:995-1001.

(2) Infante JR, et al. Clin Cancer Res. 2016;22:5696-5705. (3) Patnaik A, et al. Cancer Discov. 2016;6:740-753.

Verma S. y cols. Oncologist 2016; 10:1165-1175

PALBOCICLIB: Los “Palomas”


PALOMA 1 FASE IIB PALBO-LETR vs LETROZOL 1ª Línea

PALOMA 2 FASE III PALBO-LETR vs LETROZOL 1ª Línea

PALOMA 3 FASE III PALBO-FULV VS FULV 2ª Línea

PENELOPE FASE III PALBO + HT vs HT ADYUV

PEARL FASE III PALBO + EXE vs QUIMIO 2ª Línea

PALBOCICLIB: Los “Palomas”


n Población Obj 1º

PALOMA 2 666 ESCENARIO 1

Debut M1 o Recidiva Sensible SLP

PALOMA 3 521 ESCENARIO 2 Resistencia 2ª

SLP

En ambos se permitió una línea de QT previa

ESCENARIO 2: PALOMA 3


4,6 m 11,2 m

Cristofanilli M. y cols. Lancet Oncol 2016; 17: 425.39


Cristofanilli M. y cols. Ancet Oncol 2016; 17: 425.39

ESCENARIO 1: PALOMA 2


14,5 m 24,8 m

Finn RF y cols. N Engl J Med 2016; 375: 1925-36


Finn RF y cols. N Engl J Med 2016; 375: 1925-36

RIBOCICLIB: Los “Monaleesa”


MONALEESA 1 FASE II RIBO-LET HTP

MONALEESA 2 FASE III RIB-LET vs LETROZOL 1ª Línea

MONALEESA 3 FASE III RIBO-FULV VS FULV 2ª Línea

MONALEESA 7 FASE III RIBO-TAM o IA + goserelina (PRE) 1ª Línea

CompLEEment-1 FASE III RIBO-LET + GOSERELINA 1ª Línea

ESCENARIO 1: MONALEESA 2


n Población Obj 1º

MONALEESA 2 668 ESCENARIO 1

Debut M1 o Recidiva Sensible SLP

RIBOCICLIB: MONALEESA 2

Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2016;375:1738-1748.



14,7 m

Med seguimiento: 18 m




Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2016;375:1738-1748.

ABEMACICLIB: Los “Monarch”


MONARCH 1 FASE II ABEMACICLIB 2ª línea

MONARCH 2 FASE III ABEMACICLIB + FULV vs FULV 1ª Línea

PATHWAY PI3K/Akt

LUM A • Mut PI3k: 50% • Loss PTEN: 13%

LUM B • Mut PI3k: 32% • Loss PTEN: 24%

BASAL • Mut PI3k: 7% • Loss PTEN: 35%

HER.2 • Mut PI3k: 42% • Loss PTEN: 19%

The Cancer Genomic Atlas Network. Nature 2012;490:61–70

Dey N. y cols. Pharmacology & Therapeutics. 2017. In press Hortobagyi GN, et al. N Engl J Med. 2016;375:1738-1748.


ESCENARIO 2: EVEROLIMUS + IA

Piccart M y cols. Ann Oncol 2014; 12: 2357-62. Baselga J y cols. N Engl J Med 2012; 366: 520-9


ESCENARIO 2: EVEROLIMUS + TAM


INHIBIDORES PI3k

Regulatory

subunit

Catalytic

subunit p110

p85

PI3K

PI3K

Isoforms

α

β

γ

δ

La alteración mas frecuente de la vía es la mutación activante de la isoforma alfa (EX9 y

20) de PI3k (30%) Stemke-Hale K, et al. Cancer Res 2008;68:6084–609. Fruman DA and Rommel C. Cancer Discov 2011;1:562–572


INHIBIDORES PI3k

PICTILISIB

BUPARLISIB

ALPELISIB

PAN

ISO α


BUPARLISIB: Los “Belle”

BELLE 2 FASE III BUPARLISIB + FULV vs FULV 2ª línea

BELLE 3 FASE III BUPARLISIB + FULV vs FULV Fallo mTOR


ESCENARIO 2: BUPARLISIB. BELLE 2

Baselga, SABCS 2015 ; Oral Presentation #S6-01



1147 BUP+FUL FUL

mPFS 6.9 m (6.8 – 7.2)

5.0 (4.0 – 5.2)

HR 0.78 (0.67-0.89) p < .001

OBJETIVO 1º: PFS “Full Population”




372 BUP+FUL FUL

mPFS 6.8 m (4.9 – 7.1)

4.0 (3.1 – 5.2)

HR 0.76 (0.60-0.97) p < .014

OBJETIVO 1º: PFS “PI3k mut Population”



Otro Escenario: BELLE 3

DiLeo A, SABCS 2016 ; Oral Presentation #S6-01 Baselga, SABCS 2015 ; Oral Presentation #S6-01


Otro Escenario: BELLE 3


OTRAS VIAS DE RESISTENCIA


• Amplificación HER.2

– Se impone la rebiopsia siempre que sea posible

• Señalización FGF

– FGFR1 cross talk con PI3k y MAPP. ¿DOVITINIB?

• Mutación ESR1

– 11-55% de las RESISTENCIAS PRIMARIAS

• Vía IGF/IGF1R

– Extensa bidireccionalidad con ER

• Immune Chpeck Point

– 4-20% de LUMINAL B exhiben PD1 y PDL-1

cáncer de mama hormonosensible nuevas estrategias€¦ · escenario 1: fulvestrant + ia mujer...

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