câncer de pulmão egfr mutado É necessário adicionar terapia aos · 2020-03-16 · a rdc 96/2008...
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Câncer de Pulmão EGFR Mutado:
É necessário adicionar terapia aos TKI’s?
Ana Caroline Zimmer Gelatti
Oncologista Clínica – Grupo Oncoclínicas POA
Investigatora – Centro de Pesquisa em Oncologia – HSL PUC/RS
Vice-Presidente GBOT
Conflitos de Interesse
De acordo com a Resolução 1595/2000 do Conselho Federal de Medicina (CFM) e com
a RDC 96/2008 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), declaro que:
• Pesquisa Clínica – como médica investigadora, participo de estudos patrocinados por: MSD, BMS,
AstraZeneca, Roche, IRxs
• Apresentações – como palestrante convidada, participo dos eventos de: Roche, MSD, BMS,
• AstraZeneca, Pfizer, Boehringer-Ingelheim, Bayer,
• Consultoria – como membro de advisory boards, participo de reuniões com: MSD, Roche, BMS,
Boehringer-Ingelheim, AstraZeneca, AMGEM, Bayer
• Não possuo ações de quaisquer destas companhias farmacêuticas.
• Os meus pré-requisitos para participar destas atividades são a autonomia do pensamento
científico, a independência de opiniões e a liberdade de expressão.
O que procuramos?
• Melhor sobrevida
• Melhor qualidade de vida
• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência
• Eficácia X Segurança
O receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)
faz parte da família EGFR (HER/ERBB)
Mutações são predominantes em não fumantes,
asiáticos e histologia adenocarcinoma
Aproximadamente 90% são deleções no exon 19 ou
mutações no exon 21
1. Pao W, Iafrate AJ, Su Z. J Pathol 2011. 2. Sharma SV, et al. Nat Rev Cancer 2007.
Mutações em EGFR
Thanyanan Reungwetwattana, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, ThailandPeters, Zimmermann & Adjei, Cancer Treatment Reviews 40 (2014) 917–926
Farmacologia dos EGFR TKIs
N Engl J Med. 2009;361:947-57; J Clin Oncol. 2011;29:2866-74; N Engl J Med. 2010;362:2380-98; Lancet Oncol. 2010;11:121-8; J Clin Oncol. 2014;32(suppl):abstract 8117; Lancet Oncol. 2012;13:239-46; ESMO 2014. Abstract 1273P; Lancet Oncol. 2011;12:735-42; J Clin Oncol. 2012;30(suppl):abstract 7520; Ann Oncol. 2015;26:1883-9; J Clin Oncol. 2013;31:3327-34; Lancet Oncol. 2014;15:213-22; Lancet Oncol2015;16:141-51; Lancet Oncol. 2016;17(5):577-89; Ann Oncol 2017;28(2):270-7; Lancet Oncol. 2017;18(11):1454-66; J Clin Oncol. 2018;36(22):2244-50; N Engl J Med. 2018;378(2):113-25.
Eficácia dos EGFR TKIs
O que procuramos?
• Melhor sobrevida
• Melhor qualidade de vida
• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência
• Eficácia X Segurança
1st or 2nd gen TKI up to 12-14 months 3rd gen TKI 10 months
22-24 months for T790M +ve
1st or 2nd gen TKI up to 12-14 months Chemo 5 months
17-19 months for T790M -ve
3rd gen TKI as the 1st line treatment 19 months
24 months
Thanyanan Reungwetwattana, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Thailand
Chemo 5 months
Como alcançar melhor sobrevida
30% of ptes never received a subsequent therapy
Análise do FLAURA em Sistema Nervoso CentralOsimertinibe Melhor SLP em SNC versus EGFR-TKI Comparador
13
Osimertinibe (n=61)
EGFR-TKI comparador
(n=67)
SLP em SNC mediana, meses (IC95%)
NA (16,5 - NA) 13,9 (8,3 - NA)
HR*(IC95%); valor de p
0,48 (0,26 – 0,86); p=0,014
Seguimento mediano, meses
12,4 7,0
SLP-SNC foi nominalmente estatisticamente
significante:
– A análise de SLP-SNC foi a terceira na estratégia de
testagem estatística e, como SG não atingiu
significância estatística formal neste cut-off, SLP-SNC
não pôde ser formalmente testada par significância
estatística
– Análise interina de SG: HR 0,63 (IC95%: 0,45 – 0,88);
p=0,0068 (NS, valor de p <0,0015 necessário para
significância estatística com 25% de maturidade)
Osimertinibe EGFR-TKI comparador
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Tempo a partir da randomização (meses)
Pro
bab
ilid
ade
de
sob
revi
da
livre
de
pro
gre
ssão
61
67
54
50
44
37
40
31
34
21
21
13
8
4
4
1
1
1
0
0
No. Sob risco
Osimertinibe
EGFR-TKIcomparador
FLAURA cut-off: 12 de Junho de 2017; NCT02296125.
*HR foi calculado por modelo modelo de hazard proporcional de Cox com um fator de tratamento. IC foi calculado utilizando perfil de likelihood. HR <1 favorece osimertinibe.
IC, intervalo de confiança; SNC, sistema nervoso central; EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico; HR, hazard ratio; NA, não avaliável; NS, não significante; SG, sobrevida global;
SLP, sobrevida livre de progressão; TKI, inibidor de tirosina-quinase.
Vansteenkiste J, et al. Apresentado no Congresso ESMO Asia; 17-19 de Novembro de 2017; Cingapura. Abs LBA5..
Terapia Sistêmica Subsequente
Terapia Sistêmica Subsequente
O que procuramos?
• Melhor sobrevida
• Melhor qualidade de vida
• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência
• Eficácia X Segurança
Sacher, Jänne, and Oxnard, Cancer. 2014;120:2289
Reconhecer e Vencer a resistência
A mutação T790M é o principal mecanismo de resistênciaaos EGFR-TKIs de 1° e 2° geração
Cortot AB, Janne PA. Eur Respir Rev. 2014;23:356-366. 2. Yu HA, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:2240-2247. 3. Oxnard GR, et al. Clin Cancer Res. 2011;17:1616-1622. 4. Sun JM, et al. Lung Cancer. 2013;82:294-298. 5. Arcila ME, et al. Clin Cancer Res. 2011;17:1169-1180. 6. Campo M, et al. J Thorac Oncol. 2016;11:2022-2026. 7. Gerber DE, et al. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014:e353-65.
19
Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinibfrom FLAURA
• No acquired T790M detected• ctDNA testing performed so unable to
detect histologic transformationRamalingam SS, et al. ESMO 2018
TATTON Part B: EGFR + MET inhibition
AACR 2019
SAVANNAH Trial
www.clinicaltrials.gov
BBT-176 (Bridge Biotherapeutics)
Targeted Oncology online
O que procuramos?
• Melhor sobrevida – como aumentar ainda mais?
• Melhor qualidade de vida
• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência
• Eficácia X Segurança
IMPOWER 150 Trial
Arm B: atezo + bev + CP Arm C: bev +
CPITT 0.61
EGFR/ALK + 0.59
Li Zhang, et al. WCLC 2019.
N=61
Ra
nd
om
iza
tion
1:1
KEY ELIGIBILITY
• Stage IV NSCLC
• EGFR mutation
19 Del/21 L858R
• ≤ 3 disease metastasis sites
• First line EGFR TKI
treatment for 3 months
• Response SD, PR
SBRT + EGFR TKI
Primary/metastasis tumor
50Gy/5F
Investigators decide irradiated sites
EGFR TKI alone
Local irradiation
• Primary endpoint:
PFS (the time from the beginning of EGFR-TKI treatment to disease progression or death)
• Secondary endpoint:
– Overall survival (OS)
– Safety profile using NCI CTCAE version
4.02
PD
PD
Systemic treatment
Systemic treatment
Concomitant SBRT and EGFR-TKI versus EGFR-TKI alone for oligometastatic Non-small Cell
Lung Cancer patients with EGFR mutation: multicenter, randomized phase II study (NCT
03595644)
Li Zhang, et al. WCLC 2019.
Concomitant SBRT and EGFR-TKI versus EGFR-TKI alone for oligometastatic Non-small Cell
Lung Cancer patients with EGFR mutation: multicenter, randomized phase II study (NCT
03595644)
Primary Endpoint: PFS
Overall survival and progression-free survival in the combination and monotherapy groups of lung
adenocarcinoma patients with bone oligometastases.
(A)Kaplan–Meier curve of overall survival (OS);
(B) Kaplan–Meier curve of progression-free survival (PFS).
ResultsHazard Ratio P
combination group
0.537 (95%CI, 0.360-0.801)
0.01
monotherapy group
1
Hazard Ratio P
combination group
0.613(95%CI, 0.427-0.879)
0.01
monotherapy group
1
(A) OS
(B) PFS
Additional local consolidative therapy demonstrated survival benefit than
EGFR-TKIs alone in bone oligometastatic Lung adenocarcinoma patients
Fang Hu, et al. WCLC 2019.
Naoki Furuya ASCO 2018, Nakagawa K. ASCO 2019
Phase III NEJ026
Erlotinib + - Ramucirumab RELAY(excluded brain met)
mPFS 19.4 vs 12.4 (HR = 0.59)
Erlotinib + - Bevacizumab NEJ026(asymptomatic brain met allowed)
mPFS 16.6 vs 12.4 (HR = 0.56)
EGFR TKI + VEGF blockade
Thanyanan Reungwetwattana, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Thailand
Nakagawa K. ASCO 2019
EGFR T790M Rates Post-Progression (RELAY study)
RAM +ERL
PBO+ ERL
P-Value
No. PatientsT790M +ve
19/44 35/75 0.85
% T79M +ve 43 47
EGFR TKI + VEGF blockade
Ambos os estudos de combinação com taxas superiores de EAs
31
• Grade ≥3 AEs were observed in 56.3 vs. 37.7% of BE vs. E pts, and 30% of patients discontinued due to toxicity.
Yamamoto, N et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9007); 1Furuya, J et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9006); 2Seto, T et al. Lancet Oncol. 2014; 15: 1136-44;
Nakamura A. ASCO 2018
NEJ009mPFS: 20.9 vs 11.2 monthsHR = 0.49
NEJ009mOS: primary endpoint52.2 vs 38.8 monthsHR = 0.7
EGFR TKI + Chemotherapy
Summary of Adverse Events<br /><br /><br /><br /><br />
Thanyanan Reungwetwattana, Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Thailand
Nakamura A. ASCO 2018
EGFR TKI + Chemotherapy
Vanita Noronha, ASCO 2019 & J Clin Oncol 2019
Gefitinib
Gefitinib+Pemetrexed/Carboplatin
EGFR TKI + Chemotherapy
Noronha et al
PFS: 16 vs 8 monthsHR = 0.51
OS: NR vs 17 monthsHR = 0.45
O que procuramos?
• Melhor sobrevida
• Melhor qualidade de vida
• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência
• Eficácia X Segurança
1st or 2nd gen TKI up to 12-14 mos 3rd gen TKI 10 mos
22-24 months for T790M +ve
1st or 2nd gen TKI up to 12-14 mos Chemo 5 mos
17-19 months for T790M -ve
Osimertinib as the 1st line treatment 19 mos
24 months
Combination 1st gen TKI and chemotherapy 16-21 months
Chemo 5 mos
Combination 1st gen TKI and Antiangiogenesis 16-19 mos
3rd gen TKI 10 mos
26-31 months, AE ?? Rate of T790M +ve ??, CNS efficacy ??
3rd gen TKI 10 mos
26-29 months, AE ?? Rate of T790M +ve ??, CNS efficacy ??
O que procuramos?
• Melhor sobrevida
• Melhor qualidade de vida
• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência
• Eficácia X Segurança
• Situações Especiais
O que procuramos?
• Melhor sobrevida
• Melhor qualidade de vida
• Reconhecer e vencer os mecanismos de resistência
• Eficácia X Segurança
• FUTURO
EGFR TKI + Chemotherapy
ADAURA Study Design
Clinical Lung Cancer, Vol. 19, No. 4, e533-36 ª 2018
J Thorac Dis. 2017; 9(10): 4064–4069
Ongoing RP3 trials of an EGFR-TKI as adjuvant treatment for patients with EGFRm NSCLC
PI: Colin Blakley, MD, PhD (UCSF)
A phase II study to evaluate neoadjuvant osimertinibtherapy in patients with surgically resectable, EGFR-mutant NSCLC
Perspectiva de neoadjuvância
Conclusões
• O tratamento do CPNPC EGFR-mutado avança de forma contínua
• Cinco TKIs indicados em primeira linha, com diferentes perfis de eficácia e
tolerância
• A melhor escolha pode variar de acordo com a sobrevida global e qualidade
de vida, mas também acesso e custo
• Estratégias de combinação podem se tornar uma realidade
• Caminho para terapias mais precoces e mais efetivas