1

TÓM TẮT BÀI GIẢNG CƠ CHẾ PHẢN ỨNG HÓA HỮU CƠ 2

Buổi thứ nhất

Chương 1. Phản ứng cộng vào nối đôi C=O Liên kết đôi C=O trong hợp chất carbonil bao gồm 1 liên kết và 1 liên kết . Liên kết được tạo thành từ vân đạo nguyên tử 2px của ôxi và vân đạo sp2 của carbon, liên kết được tạo thành từ 2 vân đạo 2pz, còn 1 đôi điện tử p tự do trên ôxy chuyển động trên vân đạo 2py trong mặt phẳng vuông góc với mặt phẳng liên kết (đôi điện tử thứ 2 không biểu diễn). Đôi điện tử này không ảnh hưởng nhiều các tính chất hóa học của nhóm carbonil mà chủ yếu tham gia vào các tương tác liên phân tử (như tạo phức với muối

kim loại, phản ứng acid – baz với acid). Do ôxi có độ âm điện lớn hơn carbon nên liên kết bị phân cực về phía ôxi, trong liên kết đôi C=O carbon mang một phần điện tích dương (C có tính dương điện), ôxy mang một phần điện tích âm (O có tính âm điện). Các aldehid và ceton là những hợp chất phân cực mạnh. Do có sự phân cực về ôxi nên nhóm carbonil là nhóm rút điện tử cả về hiệu ứng cảm và hiệu ứng cộng hưởng (–I, –R). Do phân bố điện tử không đều nên trong nhóm carbonil có 2 tâm phản ứng: tâm chịu tác kích thân hạch trên C và tâm chịu tác kích thân điện tử trên O. Nguyên tử ôxi cho phản ứng theo kiểu cho nhận điện tử nên phản ứng xảy ra nhanh và liên kết không bền nên không dẫn đến sản phẩm, trong khi phản ứng trên C thường xảy ra trong giai đoạn chậm của phản ứng (giai đoạn tốc định) và tạo liên kết bền, tạo ra sản phẩm phản ứng nên phản ứng trên C quan trọng hơn. Vì vậy phản ứng đặc trưng của nhóm carbonil là phản ứng cộng thân hạch.

1.1. Phản ứng cộng thân hạch trên nhóm carbonil – Chất thân hạch. Chất thân hạch (hay tác chất thân hạch) là chất có nguyên tử giàu điện tử hoặc mang điện tích âm và có khả năng tương tác với nguyên tử carbon nghèo điện tử trong chất thân điện tử.

Chất thân hạch mang điện tích âm là các ion âm như OH①, RO①, NC①, H①, R2N①, carbanion... Chất thân hạch không mang điện tích là các hợp chất chứa dị nguyên tử có đôi điện tử tự do như H2O, ROH, NH3, amin... Đặc trưng cho độ mạnh yếu của chất thân hạch là tính thân hạch hay lực thân hạch. Có nhiều cách xác định lực thân hạch, ta có thể tham khảo phương pháp dựa trên tỉ lệ điều chỉnh trong phản ứng SN2 với công thức Swain-Scott lg(k/k0)=s.n, với k và k0 là hằng số vận tốc với chất thân hạch và với nước, s là hệ số độ nhậy của chất nền với tác chất (S=1 với chất chuẩn CH3Br), n là lực thân hạch của chất thân hạch, phản ứng trong nước, ở 25OC. Kết quả trong bảng (McMurry J. (2008) Organic Chemistry, 7th Edition, p. 494).

HS① 5,1 Br① 3,5 CN① 5,1 PhO① 3,5 I① 5,0 CH3COO① 2,7 PhNH2 4,5 Cl① 2,7 HO① 4,2 F① 2,0 N3

① 4,0 NO3① 1,0

Piridin 3,6 H2O 0,0

2

Như vậy tính thân hạch có điểm tương đồng với tính baz, có nhiều chất thân hạch mạnh đồng thời cũng là baz mạnh, như EtO①, n-BuLi, PhCOCH2

①..., ngược lại có nhiều chất thân hạch yếu đồng thời cũng là baz yếu, như F①, NH3, PhS①... Nhưng không phải lúc nào cũng như vậy, có baz rất mạnh nhưng tính thân hạch rất yếu như ter-BuO①K+, (iso-Pr)2N①Li..., baz yếu nhưng là chất thân hạch tốt như RS①. Lực thân hạch phụ thuộc vào từng phản ứng, nhưng có những chất thân hạch tốt không phụ thuộc vào phản ứng như HO①, CN①, RS①, I①, Br①..., có những chất thân hạch kém không phụ thuộc vào phản ứng như H2O, CH3OH, F①, NO3

①, SO42①...

– Độ phản ứng của hợp chất carbonil. + Độ phản ứng (hoạt tính) của hợp chất carbonil với chất thân hạch phụ thuộc vào mật độ điện tử trên nguyên tử carbon của nhóm carbonil: C càng thiếu điện tử (càng dương điện) thì độ phản ứng càng cao. Nhóm thế đẩy điện tử làm giảm hoạt tính, nhóm thế rút điện tử làm tăng hoạt tính nhóm carbonil (hiệu ứng điện tử). + Các nhóm thế lớn làm giảm hoạt tính nhóm carbonil (hiệu ứng lập thể). + Nhóm thế có cộng hưởng với nhóm carbonil làm giảm hoạt tính nhóm carbonil. + Ceton vòng có hoạt tính cao hơn ceton mạch hở. – Ảnh hưởng của môi trường phản ứng. Xúc tác acid: proton tác kích vào O làm xuất hiện trên O điện tích dương, nhóm carbonil càng phân cực mạnh về O, C càng dương điện, hoạt tính nhóm carbonil tăng. Các chất thân hạch thường là baz, nhiều chất là gốc acid yếu (CN①, NH2

①...), nên trong môi trường acid mạnh phản ứng với proton tạo acid liên hợp hoặc acid yếu không phân li, nên không có tính thân hạch. Môi trường acid mạnh làm giảm nồng độ chất thân hạch, làm giảm vận tốc phản ứng. Acid xúc tác cho phản ứng trong vùng pH xác định. Xúc tác baz: baz làm tăng nồng độ chất thân hạch, làm tăng vận tốc phản ứng.

– Quá trình cộng tác chất thân hạch vào nhóm carbonil. Phản ứng cộng thân hạch vào nhóm carbonil là tương tác của vân đạo phân tử thấp nhất còn trống (LUMO) của nhóm carbonil với vân đạo phân tử cao nhất chứa điện tử (HOMO) của tác chất thân hạch. Theo phép gần đúng thứ nhất, LUMO của nhóm carbonil là vân đạo *, là sự xen phủ phản liên kết của vân đạo 2pz của C và 2pz của O. Chất thân hạch tương tác với nhóm carbonil bằng vân đạo HOMO, khi đó xảy ra tương tác của HOMO với 2pz của C theo kiểu đồng pha (liên kết) và với 2pz của O theo kiểu ngược pha (phản liên kết). Để sự xen phủ phản liên kết với O là nhỏ nhất và sự xen phủ liên kết với C là lớn nhất, góc tương tác vào khoảng 107O. Giá trị này đã được tính toán lý thuyết và đã được xác định bằng thực nghiệm. Theo biểu diễn phản ứng bằng phương pháp cộng hưởng, tương tác của tác chất thân hạch (Nu) được trình bày dưới dạng dịch chuyển đôi điện tử tự do của chất thân hạch sang nguyên tử C của nhóm carbonil, thành lập liên kết mới Nu-C. Đôi điện tử của nhóm carbonil dịch chuyển từ nguyên tử C sang nguyên tử O,

2px2s

2pz2pz

2py

2pz2pz

2px2s

C

n

OC

C

3

khi đó O vẫn có đủ 8 điện tử tầng hóa trị và mang điện tích âm. Nguyên tử C sp2 phẳng đã chuyển sang C sp3 tứ diện. 1.1.1. Phản ứng cộng đơn giản. 1.1.1.1 Cộng nước. Nước là chất thân hạch yếu nên phản ứng cộng nước vào aldehid và ceton xảy ra thuận nghịch cho ra hidrat hay gem-diol. Do có 2 nhóm OH gắn trên cung 1 carbon nên các hợp chất này không bền, nằm trong trạng thái thuận nghịch với chất đầu. Trạng thái cân bằng phụ thuộc phần lớn vào cấu tạo của hidrat. Formaldehid, aldehid và ceton có nhóm thế rút điện tử gần như cho hoàn toàn dạng hidrat, acetaldehid cho 58% dạng hidrat, còn aceton gần như không cho hidrat. Cho aceton trộn với với H2O18 người ta thấy theo thời gian nồng độ aceton chứa O18 tăng dần. Đã xảy ra phản ứng được gọi là phản ứng trao đổi đồng vị ôxy.

C OCH3

CH3

CCH3

CH3

O*H

OH

C O*CH3

CH3

C OCH3

CH3

H2O*

H2O*+

+ H2O

Aceton cho phản ứng trao đổi đồng vị O18 rất chậm, tuy nhiên phản ứng xảy ra nhanh hơn nhiều nếu có xúc tác baz hoặc acid. Xúc tác baz: Dưới tác dụng của hidroxid kim loại kiềm, ion hidroxid có tính thân hạch mạnh hơn nước, phản ứng với nhóm carbonil nhanh hơn nước.

(chaäm)C

CH3

CH3

OH

OH-HO

H2OC

CH3

CH3

O

OHOHC O

CH3

CH3

Xúc tác acid: proton làm tăng hoạt nhóm carbonil, làm phản ứng xảy ra nhanh hơn.

(chaäm)C

CH3

CH3

OH

OH

-HC

CH3

CH3

OH

OH2HOH

HC O

CH3

CH3

HC OCH3

CH3 Các aldehid cộng nước không cần xúc tác. Các nhóm rút điện tử làm phản ứng xảy ra nhanh hơn và gem-diol nhận được bền hơn. Cloral là chất dạng dầu, khi cho nước nước vào, phản ứng xảy ra nhanh chóng cho sản phẩm hidrat là chất kết tinh. Trong cấu tạo sản phẩm hidrat cloral có liên kết hidro nội phân tử làm sản phẩm bền. Tương tự, PhCOCOCOPh cũng cho phản ứng cộng nước nhanh và sản phẩm hidrat bền.

HOCH

OH

Cl

Cl

ClH O

CC

O

C

H

PhPh

OO

1.1.1.2. Cộng alcol. Cũng như nước, alcol là chất thân hạch yếu nên phản ứng cộng thân hạch alcol xảy ra khó khăn và thuận nghịch. 1/ Cộng alcol vào aldehid. Alcol cộng vào aldehid cho sản phẩm hemiacetal và acetal. Xét phản ứng của acetaldehid và metanol.

4

CH3

O

H+ CH3OH C

CH3

H

OH

OCH3

CCH3

H

OCH3

OCH3

R'OH

hemiacetal acetal – Hemiacetal. Aldehid cộng 1 phân tử alcol cho ra hemiacetal, là cơ cấu không bền, thường không thể tách ra khỏi hỗn hợp do sản phẩm nằm trong cân bằng với chất đầu. Cơ cấu aldehid ảnh hưởng đến tính bền của sản phẩm hemiacetal tương tự như trong phản ứng cộng nước, hằng số cân bằng thấp hơn so với phản ứng cộng nước. Xúc tác baz hoặc acid làm tăng vận tốc phản ứng. Trong dung dịch baz, ion alcoxid được tạo ra, là chất thân hạch mạnh hơn nhiều so với alcol, nên sự cộng xảy ra nhanh hơn.

(chaäm)

-OH

H2OC

CH3

H

OH

OCH3C

CH3

H

O

OCH3O

CH3

HO CH3+

CH3O + H2OCH3OH + HO

Trong dung dịch acid, proton hoạt hóa nhóm carbonil làm vận tốc phản ứng tăng.

C O + HCH3

HC O

CH3

HH C

CH3

HO H

C OCH3

HH + CH3OH C

CH3

H

OH

O CH3

H

CCH3

H

OH

OCH3

+ H

Nếu nồng độ proton cao, alcol có thể bị proton hóa thành ion oxonium làm mất tính thân hạch, khi đấy vận tốc phản ứng giảm. Các hemiacetal có nhóm rút điện tử hoặc có cấu tạo vòng là những hemiacetal bền, như hemiacetal của cloral. Đường glucoz là hemiacetal vòng bền, có thể chuyển đổi giữa dạng và ngang qua dạng mạch hở – Acetal. Trong môi trường acid mạnh (HCl khí, CaCl2, NH4Cl, HBr, TsOH...) hoặc trên nhựa trao đổi ion H, hemiacetal phản ứng với 1 phân tử alcol cho ra acetal. Hemiacetal bị proton hóa thành ion hidroxonium, ion này mất 1 phân tử nước thành ion metiloxonium. Ion này bền do cộng hưởng với O và đây là ion chìa khóa trong điều chế acetal. Sự cộng 1 phân tử alcol vào ion metiloxonium cho acid liên hợp của acetal. Để cân bằng chuyển dịch sang phải người ta dùng lượng thừa lớn alcol hoặc cất loại nước ra khỏi hỗn hợp phản ứng.

ion metiloxonium

CCH3

H

OCH3

OCH3

HC

CH3

H

OCH3

OCH3

H

CH3OH+CH3CH=OCH3

(chaäm)

-H2OCH3CH-O-CH3CH3CH=OCH3C

CH3

H

OH2

OCH3

HC

CH3

H

OH

OCH3

Các acetal là hợp chất bền, có thể cô lập sau khi trung hòa hỗn hợp phản ứng, và tinh chế. Acetal dễ dàng bị thủy phân bằng dung dịch acid loãng thành aldehid ban đầu. Cơ chế sự thủy phân bằng dung dịch acid tương đương với cơ chế tạo acetal nhưng với thứ tự ngược lại.

5

2/ Cộng alcol vào ceton. Ceton cho phản ứng cộng alcol tạo sản phẩm hemicetal và cetal. Do ceton có hoạt tính với tác kích thân hạch kém hơn aldehid nên sự cộng alcol khó khăn hơn nhiều. Cetal có thể điều chế bằng phản ứng của ceton với ortoester của acid formic (ortoformiat alkil), thêm vài giọt acid sulfuric đậm đặc.

C OR2

R1+ H C OR3

OR3

OR3

CR2

OR3

OR3

R1+ HCOOR3

H2SO4

Cetal có thể dễ dàng bị thủy phân bằng dung dịch acid loãng thành ceton ban đầu, cơ chế sự thủy phân cetal tương tự thủy phân acetal. 3/ Ứng dụng. Acetal và cetal bền trong môi trường baz, khi đung với dung dịch acid loãng cho trở lại hợp chất carbonil ban đầu. Người ta ứng dụng đặc điểm này để bảo vệ nhóm carbonil Các aldehid và ceton có mang nhóm rút điện tử dễ dàng cho ra hemiacetal và hemicetal, nhưng tất khó khăn tạo thành acetal và cetal. 1.1.1.3. Cộng tiol Tiol có tính thân hạch cao hơn alcol do S có bán kính nguyên tử lớn hơn và tính âm điện nhỏ hơn, do đó khả năng cho điện tử lớn hơn O. Tiol acid hơn alcol nên đễ dàng cho ion tiolat RS① bền hơn, do đó phản ứng cộng tiol xảy ra dễ dàng hơn và nhanh hơn phản ứng cộng alcol. Aldehid và ceton cộng dễ dàng tiol cho ra hemitioacetal và hemitiocetal, nếu có mặt acid thì phản ứng tiếp đến tioacetal và tiocetal.

OR

H+ R'SH C

OH

H

R

SR'

HC

SR'

H

R

SR'R'SH

R'SH CSR'

R2

R1

SR'

HC

OH

R2

R1

SR'R'SH+O

R1

R2 Tioacetal và tiocetal bền hơn acetal và cetal trong acid, nên người ta không dùng tioacetal và tiocetal để bảo vệ nhóm carbonil. Để thủy phân tioacetal và tiocetal thành aldehid và ceton người ta dùng dung dịch HgCl2, ion Hg2 loại phân tử tiol tạo thành để không cho tạo trở lại tioacetal và tiocetal.

CSR'

R2

R1

SR'+ H2O HgCl2 O

R1

R2

+ Hg(SR')2 + 2HCl+

Tioacetal và tiocetal được dùng trong tổng hợp hữu cơ để chuyển aldehid và ceton thành hidrocarbon.

OR1

R2

+ HSCH2CH2SHBF3

-H2O CS

R2

R1

S

H2Ni Raney CH2

R1

R2 1.1.1.4. Cộng bisulfit natri Các aldehid, metilceton và các ceton vòng không bị chướng ngại lập thể dễ dàng cho phản ứng với dung dịch bisulfit natri. Ion bisulfit là tác nhân thân hạch tốt, đễ dàng cộng vào liên kết đôi C=O. Sản phẩm là hợp chất cộng bisulfit không tan trong lượng thừa dung dịch bão hòa bisulfit, có thể lọc và kết tinh dễ dàng.

OCH3

CH3

+ SO

OO H

Na CCH3

CH3

O

SO3H

NaC

CH3

CH3

OH

SO3Na

6

Hợp chất cộng bisulfit bị thủy phân dễ dàng trong môi trường acid hoặc baz, cho trở lại hợp chất carbonil ban đầu. Thường aldehid được tái tạo trong môi trường acid, ceton trong môi trường baz. Những aldehid, metilceton và vài ceton vòng cho phản ứng dễ dàng; aldehid, ceton chướng ngại lập thể, ceton thơm không cho phản ứng này. 1.1.1.5. Cộng acid cianhidric HCN cộng vào liên kết đôi C=O cho sản phẩm cianohidrin.

+ CN CNH

CCH3

CH3

OH

CNC

CH3

CH3

O

CN

(chaäm)CNO

R1

R2

+

Phản ứng xảy ra rất chậm vì HCN là acid yếu, trong dung dịch phân li rất ít ra ion cianur. Khi thêm lượng nhỏ baz vận tốc phản ứng tăng mạnh, vì nồng độ CN① tăng mạnh. Để hoàn tất phản ứng cần có mặt proton. Do đó phản ứng thường được thực hiện với lượng dư muối ciarur kim loại kiềm trong sự có mặt của vết acid mạnh. Phản ứng xảy ra hoàn toàn với aldehid thấp, với ceton đơn giản và ceton vòng cho hiệu suất trung bình, ceton thơm béo cho hiệu suất thấp, ceton thơm không cho phản ứng, benzaldehid cho phản ứng cạnh tranh với ngưng tụ benzoin, aldehid tiếp cách cạnh tranh với phản ứng cộng 1,4. Bài tập 1. So sánh hoạt tính với tác chất thân hạch của các aldehid và ceton sau. a/ CH3COCH3 và CH3COCCl3 b/ CH3COCH3 và CH3COOCH3 c/ CH3COCH3 và CH3COC(CH3)3 d/ Ciclohexanon, ciclopentanon và ciclobutanon e/ CH3COCH3 và (CH3)3CCOCH3 f/ Aceton, acetophenon, benzaldehid và benzophenon 2. Hằng số cân bằng của phản ứng cộng nước của formaldehid, cloral và ciclopropanon có giá trị rất lớn. Giải thích. 3. So sánh vận tốc phản ứng trao đổi đồng vị ôxy của các hợp chất sau.

a/

O OF

F b/ C CH3

O

C H

O

c/ CH3CH2CHO, (CH3)2CHCHO, (CH3)3CCHO d/ PhCOCH3, PhCOCF3, PhCOCOCH3

e/ HCHO, CH3CHO, CH3CH2CHO f/ CH3COCH3, FCH2COCH3, F2CHCOCH3, F3CCOCH3

4. Cloral phản ứng rất nhanh với metanol để cho sản phẩm hemiacetal, nhưng rất khó cho sản phẩm acetal với metanol. Giải thích. 5. Viết sản phẩm các phản ứng sau.

6. So sánh phản ứng với HCN của HCHO, CH3CHO, (CH3)2CO, PhCHO, PhCOCF3.

7

Buổi thứ hai

1.1.2. Phản ứng cộng phức tạp. Sự cộng chất thân hạch vào nhóm carbonil kèm theo sự tách loại 1 phân tử (thường là nước) gọi là phản ứng cộng phức tạp. 1.1.2.1. Cộng dẫn xuất amoniac Amoniac và dẫn xuất thế 1 nguyên tử H của amoniac cộng vào nhóm carbonil tạo liên kết đôi C=N.

C OR2

R1+ H2N–Z C N

R2

R1 Z+ H2O

với Z=H (amoniac), R (amin bậc 1), OH (hidroxilamin), NH2 (hidrazin), NHPh (phenilhidrazin), NHCONH2 (semicarbazid). Amoniac cho sản phẩm không bền và thường bị polimer hóa. Các amin bậc 1 và 2 cho phản ứng cộng vào nhóm carbonil của aldehid và ceton tạo ra các sản phẩm imin và enamin. Amin bậc 1 cộng vào aldehid và ceton cho ra sản phẩm chứa nối đôi C=N gọi là imin (aldimin, cetimin) hay còn gọi là baz Schiff. Phản ứng xảy ra trong sự có mặt của vết acid. Trong môi trường có pH thấp hoặc cao, phản ứng xảy ra với hiệu suất không cao. Phản ứng thuận lợi nhất trong vùng pH khoảng 4-5.

HC N

R2

R1

R3

C NR2

R1 H

R3

H2OC

R2

R1 NH–R3

OH2

H

CR2

R1 NH–R3

OHC

R2

R1 NH2–R3

O(chaäm)H2N–R3

+C OR2

R1

Amin cộng thân hạch vào nhóm carbonil cho trung gian tứ diện lưỡng ion. Sự trao đổi proton nội phân tử cho aninoalcol. Trong môi trường phản ứng có proton xảy ra sự proton hóa nhóm OH của aminoalcol thành nhóm xuất tốt H2O.Tách loại 1 phân tử nước cho ion iminium, loại 1 proton cho sản phẩm imin có cấu hình E hoặc Z. Imin dãy béo không bền, nếu có hệ thơm cộng hưởng với liên kết đôi C=N thì imin bền.

Phản ứng xảy ra trong sự có mặt H, nhưng nếu nồng độ H cao thì có sự proton hóa amin thành ion aminium không có tính thân hạch. Nếu nồng độ H thấp, aminoalcol không thể tách OH để thành ion iminium. Có thể dùng acid yếu như acid acetic. Amin bậc 2 cộng thân hạch vào nhóm carbonil cho trung gian là aminoalcol (hemiaminal). Nếu hợp chất carbonil ban đầu không có nguyên tử thì trong môi trường acid có sự tách loại nhóm OH dưới dạng 1 phân tử nước cho ion iminium. 1 phân tử amin cộng vào ion iminium cho ra aminal.

8

aminal

CR"

R' NR2

NR2

HNR2C NR2

R"

R' H2OC

R"

R' NR2

OH2

H

C OR"

R'+ HNR2

hemiaminal

CR"

R' NR2

OHC

R"

R' NHR2

O

Nếu hợp chất carbonil ban đầu có chứa nguyên tử H thì hemiaminal loại 1 phân tử nước trong môi trường acid cùng với sự tham gia của H này thành enamin.

enamin

CR"CH

R'NR2

-H3OC

R"CH

R' NR2

OH2

H

HC

R"CH2

R' NR2

OHhemiaminal

Amin bậc 3 cộng thân hạch vào nhóm carbonil cho muối hidroxiamonium.

C OR"

R'

+NR3 C

R"

R' O

NR3

HClC

R"

R' OH

NR3

Cl

1.1.2.2. Cộng hidrur

Hidrur là nguyên tử hidro giàu điện tử hoặc ion hidrur. Ion hidrur H① có thể được coi như là anion của acid H2, mà acid H2 được coi là acid cực kỳ yếu, nên ion H① là baz rất mạnh, đồng thời đây cũng là chất thân hạch rất mạnh. Các phản ứng cộng hidrur vào nhóm carbonil là những phản ứng hầu như 1 chiều. Hidrur phản ứng dưới dạng ion hidrur hoặc dịch chuyển hidrur liên phân tử hoặc nội phân tử. 1/ Phản ứng khử bằng hidrur kim loại. Hidrur kim loại là nguồn cung cấp ion hidrur. Muối hidrur đơn giản (NaH, LiH, BH3, AlH3...) không bền nên người ta thường dùng muối phức (NaBH4, LiAlH4...). Độ phản ứng của các hidrur kim loại khác nhau. LiAlH4 có hoạt tính khử mạnh, có thể khử các aldehid và ceton, acid carboxilic và chuyển hóa chất. Ngoài ra LiAlH4 còn khử cả H hoạt động, nên phản ứng với LiAlH4 phải thực hiện trong dung môi trơ và khan (dietil eter, THF, dioxan...). NaBH4 có tính khử yếu, chỉ khử aldehid và ceton, có thể thực hiện phản ứng trong dung môi có nhóm OH (nước, alcol...) – LiAlH4 khử fornaldehid thành metanol, aldehid và ceton thành alcol bậc 1 và 2. Trong dung môi trơ và khan, LiAlH4 phân ly thành Li và AlH4

①. AlH4① cho C carbonil 1 ion H①,

còn AlH3 tạo liên kết với O carbonil. Tiếp theo các ion hidrur của AlH3 cộng vào 3 nhóm carbonil khác cho phức tetraalcoxid nhôm. Sau phản ứng cho thêm nước hoặc alcol để hoàn tất phản ứng. Như vậy trong sản phẩm alcol tạo thành có 1 nguyên tử H từ AlH4

①, 1 nguyên tử H còn lại từ nước hoặc alcol thêm vào sau phản ứng.

R2C OAlH4

H AlH3

R2C OAlH3

H

3R2C=OR2C

H

O4Al H2O

(R'OH)R2C

H

OH

LiAlH4 khử acid carboxilic và các chuyển hóa chất (ester, anhidrid acid, halogenur acid) thành alcol bậc 1. Với acid carboxilic, 1 lượng LiAlH4 chuyển acid thành muối carboxilat.

9

Sự khử ion carboxilat cho trung gian aldehid, trong môi trường phản ứng bị khử tiếp đến alcol bậc 1.

CO

ROH

LiAlH4C

OR

O Li+ H2 + AlH3

AlH3

H AlH2

C OR

O Li

CR

O Li

H

O AlH2C

OR

H+

AlH2O + Li

Với các chuyển hóa chất của acid carboxilic (X=OR, OCOR, halogen), ban đầu chất thân hạch AlH4

① tác kích nhóm carbonil cho trung gian chứa O① . Do nhóm X① là nhóm xuất tốt nên tương tác đẩy của O① làm tách loại X①, cho trung gian tiếp theo là 1 aldehid. Trong môi trường phản ứng có LiAlH4, aldehid bị khử, sau khi thêm nước hoặc alcol chuyển thành alcol bậc 1.

RCHH

OH(R'OH)H2O-X

RC O

H

X

H AlH3

AlH4RC OX

RC=O

H

LiAlH4

Với amid và nitril, sự khử bằng LiNaH4 cho ra amin bậc 1. Trong sự khử amid, do nhóm NR2 là nhóm xuất kém nên tại trung gian carbon tứ diện không có sự tạo trung gian aldehid như các chuyển hóa chất khác, mà có sự tách loại O để tạo sản phẩm là amin bậc 1 (hoặc bậc 2 hoặc 3 nếu amid thế).

R=H

R'CH2NR2H-AlH2O

R'C NR2

HR'C OAlH2

H

NR2AlH3R'C O

NR2

H AlH2

hoaëc nhoùm alkil Nitril bị khử tại 2 liên kết , cho ra amin bậc 1.

RC N

H AlH3

AlH4RC N

H

AlH3AlH4

H AlH3

RCH2 NAlH3

AlH3

H2ORCH2NH2

–NaBH4 là chất khử yếu nên chỉ khử aldehid và ceton thành alcol. Đây là chất khử chọn lọc được dùng để khử các nhóm carbonil cô lập trong sự có mặt các nhóm có liên kết khác. Có thể dùng xúc tác acid Lewis. 2/ Phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley. Phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley là sự khử aldehid và ceton bằng muối nhôm của alcol bậc 1 hoặc 2. Muối nhôm của alcol bậc 1 hoặc bậc 2 có thể làm nguồn cung cấp hidrur để cộng thân hạch vào nhóm carbonil. Ta xét sự khử ceton bằng muối nhôm isopropoxid.

10

iPr OH+AlCl3+CHR

R'OH

HCl

+

CH3C CH3

O

CR

R'

O

H

AlOPri

OPriAl

O

OPri

OPri

HC

H3C CH3

COR

R'Al(OPri)3+C OR

R'

Nhôm tương tác với O của nhóm carbonil như 1 acid Lewis, làm tăng hoạt nhóm carbonil, đồng thời sự đẩy điện tử của O làm H của nhóm isopropoxil giàu điện tử và có thể đóng vai trò hidrur. Tại trạng thái chuyển tiếp có sự dịch chuyển hidrur sang C carbonil, nhóm carbonil bị khử thành nhóm alcoxid. Thủy phân muối nhôm bằng dung dịch acid loãng cho sản phẩm alcol. Nếu thực hiện phản ứng trong dung môi là alcol isopropil, alcoxid tạo thành phản ứng với alcol isopropil cho ra alcol sản phẩm và nhôm isopropoxid ban đầu.

CHR

R'OH + Al(OPri)3

iPr OHC

R

R'

O

H

AlOPri

OPri

Như vậy có thể coi trong phản ứng này hidrur dịch chuyển từ alcol isopropil và nhôm isopropoxid là xúc tác. Thực tế người ta tiến hành phản ứng trong lượng thừa alcol isopropil làm dung môi và lượng nhỏ nhôm isopropoxid. Phản ứng xảy ra thuận nghịch, để dịch chuyển cân bằng sang bên phải người ta cất loại aceton ra khỏi hỗn hợp phản ứng.

Al(OPri)3C O

R

R'+ iPrOH C

R

R'

OH

H+ C O

H3C

H3C Sự dịch chuyển hidrur xảy ra tại trạng thái chuyển tiếp vòng. Điều này được khẳng định bằng phản ứng với (Me2CDO)3Al có sự tạo thành sản phẩm R2CDOH. Alcoxid nhôm là hợp chất cộng hóa trị nên hidrur dịch chuyển đến nhóm carbonil mà không đến bất cứ nhóm nào khác như trong trường hợp phản ứng của ion hidrur. Bằng phản ứng này người ta có thể khử chọn lọc nhóm carbonil cô lập trong sự có mặt của các nhóm dễ bị hidro hóa khác. Nếu ceton có nhóm thế cồng kềnh và nhôm alcoxid có các nhóm kích thước khác nhau thì Al tạo liên kết với O từ phía ít chướng ngại lập thể hơn. Do đó phản ứng có tính chọn lọc lập thể. Ta xem thí dụ dưới đây.

C CH3

O

+ CH

O

Al(OR)2

PriCH3

C

O

H3C

O

CH

AlRO OR

PriH3C

C

O

CH3

O

CH

AlRO OR

PriH3C

_MeCOPri

MeCOPri_

CH

O

Al(OR)2

H3C CH

OH

H3C

CH

OH

H3C

CH

O

Al(OR)2

H3C

(S)

1 2 3

45 6

(R)

(S)

11

Muối nhôm của (S)-(+)-metilisopropilcarbinol phản ứng với meticiclohexilceton cho hỗn hợp 2 đối phân không bằng nhau. Trạng thái chuyển tiếp 4 thuận lợi hơn 1 do tương tác nhóm lớn ít hơn, do đó sản phẩm 6 được tạo thành nhiều hơn. Thực nghiệm cho thấy % dư đối phân phản ứng này là 22%. 3/ Phản ứng Cannizzaro.

Dưới tác dụng của baz mạnh, các aldehid không có H cho phản ứng oxid hóa – khử thành alcol và acid carboxilic với lượng bằng nhau.

Phản ứng bắt đầu bằng sự cộng thuận ngịch chất thân hạch HO① vào nhóm carbonil, cho trung gian có H giàu điện tử làm chất cung cấp hidrur. Dịch chuyển hidrur đến nhóm carbonil của aldehid thứ 2 xảy ra trong giai đoạn chậm, cho ra 2 trung gian mà tiếp theo là sự trao đổi proton cho sản phẩm phản ứng.

(chaäm)

CPhO

O

C OHH

Ph+CPh

O

OH

C OH

PhCH

Ph OH

O

OHC O

H

Ph

C OHHH

Ph+

Trong phản ứng này 1 aldehid nhận tác kích của HO① và trở thành chất khử, bị oxid hóa thành acid carboxilic, 1 aldehid bị khử thành alcol. Khi thực hiện phản ứng trong dung dịch baz trong D2O, trong nhóm metilen không chứa D. Điều này cho thấy sự dịch chuyển hidrur xảy ra trực tiếp giữa 2 phân tử aldehid chứ không thông qua dung môi. Khi sử dụng chất đầu là PhCDO, người ta thấy kH/kD = 1,8. Điều này chứng tỏ phản ứng có hiệu ứng đồng vị, nghĩa là giai đoạn xác định vận tốc phản ứng là giai đoạn dịch chuyển hidrur. Vận tốc phản ứng phụ thuộc bậc 2 vào nồng độ aldehid và bậc 1 vào nồng độ baz. Các nhóm rút điện tử trong aldehid làm phản ứng nhanh hơn, các nhóm đẩy điện tử làm phản ứng chậm hơn. Phản ứng Cannizzaro giữa 2 aldehid khác nhau gọi là phản ứng Cannizzaro tréo, có 4 đôi sản phẩn tạo thành. Nếu các aldehid có độ phản ứng khác nhau chỉ có 1 đôi sản phẩm tạo thành, aldehid có hoạt tính cao hơn đóng vai trò chất khử và bị oxid hóa thành acid, aldehid có hoạt tính thấp làm chất oxid hóa và bị khử thành alcol. Với hợp chất dicarbonil cho phản ứng Cannizzaro nội phân tử. 4/ Phản ứng Tishenko. Phản ứng Tishenko là phản ứng oxid hóa – khử 2 phân tử aldehid dưới tác dụng của alcoxid nhôm trong điều kiện không dung môi hoặc dùng dung môi trơ và khan, cho sản phẩm là ester của acid và alcol tương ứng. Với aldehid thơm có thể dùng alcoxid natri.

2 CH3CHOAl(OPri)3 CH3COOCH2CH3

2 PhCHO PhONa PhCOOCH2Ph Ta xét phản ứng với isopropoxid nhôm.

C OR

H Al(OPri)3C

R

HO Al(OPri)3

O CR

H CR

H O

O

CR

HAl(OPri)3

Al(OPri)3 R COCH2R

O

12

Phản ứng bắt đầu bằng tương tác của nhôm như 1 tâm acid Lewis với O của nhóm carbonil, làm tăng hoạt nhóm carbonil. Khi đó nhóm carbonil của phân tử aldehid thứ 2 với nguyên tử O giàu điện tử có thể tác kích như 1 chất thân hạch vào C tăng hoạt. Trung gian là cơ cấu có 1 nguyên tử H giàu điện tử, có thể tác kích như 1 chất thân hạch vào C tăng hoạt của nhóm carbonil ban đầu trong aldehid thứ 2. Tương tác này xảy ra giữa 2 tâm phản ứng trong cùng 1 cơ cấu, mặc dù 2 tâm này trước đó nằm trên 2 phân tử. Với 2 aldehid khác nhau ta có phản ứng Tishenko tréo, có 4 sản phẩm tạo thành. 1.1.2.3. Phản ứng với kim loại. Nguyên tử các kim loại mạnh trong điều kiện thích hợp có thể cho điện tử solvat hóa. Điện tử có thể tham gia phản ứng như chất thân hạch, tác kích vào nhóm carbonil cho ra gốc anion. Nhóm carbonil trong aldehid và ceton và trong ester phản ứng với kim loại mạnh trong dung môi trơ và khan, hoặc trong alcol, cho các phản ứng khác nhau. 1/ Phản ứng khử pinacol. Ceton phản ứng với kim loại mạnh trong dung môi trơ và khan cho 1,2-glicol đối xứng gọi là pinacol. Kim loại thường dùng là Mg, Mg+I2, Mg/Hg, Zn, Zn/Hg, Na, Al/Hg...

C OCH3

CH3

C OCH3

CH3

Mg/Hgbenzen

CCH3

CH3O

CCH3

CH3O

Mg2 Mg2

CCH3

CH3O

CCH3

CH3O

CCH3

CH3OH

CCH3

CH3OH

pinacol Điện tử tác kích vào nhóm carbonil cho ion – gốc tự do (ion cetil). Khi nồng độ ion – gốc tự do đủ cao thì xảy ra phản ứng kết hợp gốc tự do thành dianion là muối của 1,2-glicol. Acid hóa hỗn hợp phản ứng nhận được 1,2-glicol đối xứng là pinacol. Phản ứng xảy ra tốt với ceton thơm, kém với ceton béo, riêng aceton phản ứng tốt. Phản ứng ít áp dụng cho aldehid do có sản phẩm phụ. 2/ Phản ứng aciloin.

Ester được khử bằng Na trong dung môi trơ khan thành -cetol gọi là aciloin.

R C OEtO

R C OEt

O

2Naeter R C OEt

O

R C OEt

OR C OEt

O

R C OEt

Odianion

2EtOC

CR

R O

O

-diceton

2Na

C

CR

R O

OC

CR

R O

Oendiolat

C

CR

R OH

OH

CR O

CHR OHaciloin

Tương tự phản ứng trên, Na cho 1 điện tử cộng thân hạch vào nhóm carbonil của ester, tạo ra ion – gốc tự do, 2 ion – gốc tự do kết hợp cho dianion. Khác với phản ứng trên, dianion tạo thành có nhóm xuất tốt là alcoxil, do đó tiếp theo là sự tách loại alcoxil thành -diceton. Trong môi trường phản ứng có Na, -diceton cho tác kích thân hạch của điện tử thành endiolat, acid hóa hỗn hợp phản ứng thành endiol, hỗ biến thành aciloin.

13

Đây là phản ứng thuận lợi để điều chế các hidroxceton vòng lớn từ diester. Từ EtOOC(CH2)nCOOEt với n=8-18 người ta điều chế các hidroxiceton vòng 8-18 cạnh, hiệu suất khoảng 60 – 95%. 3/ Phản ứng của ceton với Na trong alcol Ceton bị khử bằng Na trong alcol thành alcol bậc 2. Điện tử cộng thân hạch vào nhóm carbonil cho trung gian anion – gốc tự do. Khác với sự khử pinacol, trong môi trường có H linh động trong dung môi (alcol), anion là baz mạnh tương tác acid – baz với alcol cho gốc tự do. Nhận thêm 1 điện tử, gốc tự do chuyển thành ion alcoxid.

C OR'

RNa C

R'

RO C

R'

RO

OEtH

EtONaC

R'

RO

H

CR'

RO

HCH

R'

ROH

Na

Na

H3O

Ngoài ra phản ứng có thể thực hiện với kim loại mạnh trong môi trường hidro đang sinh, như Fe/CH3COOH, Zn/NaOH và dung dịch alcol. 4/ Phản ứng khử Bouveault - Blanc Phản ứng khử Bouveault – Blanc là sự khử ester bằng Na trong alcol thành alcol bậc 1. Phản ứng tương tự với phản ứng của ceton với Na trong alcol, sự khác biệt ở chỗ nhóm alcoxil là nhóm xuất tốt nên anion tạo thành tách loại ion alcoxid thành aldehid. Trong môi trường phản ứng, aldehid bị khử thành alcol.

CO

ROEt

Na CROEt

OCR

OEt

O

Na

OEtHEtONa R C OEt

O

H

Na

R C OEt

O

H

R CH

O

NaEtOH

RCH2OHNa

EtONa

Bài tập 1. Xếp các hợp chất sau theo chiều tăng dần vận tốc phản ứng tạo imin:

CH3NH2, CH3CH2NH2, CH3CH2CH2NH2, (CH3)2CHNH2, PhCH2NH2, CF3CH2NH2, CH3OCH2CH2NH2

2. Xếp thứ tự tăng dần tính bền các hợp chất có công thức chung là R2C=N-Z với Z là H, alkil, OH. Giải thích. 3. Khi khử các chuyển hóa chất của acid carboxilic bằng LiAlH4 nhận được alcol bậc 1, nhưng amid và nitril thì nhận được amin bậc 1?

14

4. Tại sao trong phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley trong dung môi là alcol tương ứng với nhôm alcoxid, dung môi được coi là chất phản ứng, còn nhôm alcoxid được coi là xúc tác? 5. Viết cấu tạo trạng thái chuyển tiếp trong phản ứng (dung môi là Me2CDOH)

R2C=O + (Me2CDO)3Al R2CDOH để khẳng định cơ chế phản ứng. 6. Tại sao nói phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley thường có tính chọn lọc lập thể? 7. Khi khử PhCHO bằng Al(OEt)3/EtOD người ta thấy alcol tạo thành không chứa D. Điều này cho biết thông tin gì về cơ chế phản ứng? 8.Tại sao muối nhôm alcoxid của alcol bậc 3 không cho phản ứng Meerwein-Pondorf-Verley? 9. Phản ứng Cannizzaro tréo với formaldehid luôn nhận được acid formic. Giải thích. Formaldehid đóng vai trò là chất oxid hóa hay chất khử? 10. Thực nghiệm cho thấy trong phản ứng Cannizzaro, trong cùng nồng độ, các hidroxid kim loại khác nhau cho vận tốc phản ứng giảm dần: Ca(OH)2 > Ba(OH)2 > LiOH > NaOH > KOH > Me4NOH. Mặt khác khi pha loãng dung dịch bằng nước thì vận tốc phản ứng giảm nhanh, khi thêm muối hidrosulfat của cùng kim loại thì vận tốc tăng lên. Có nhận xét gì về phản ứng Cannizzaro.

15

Buổi thứ ba 1.1.2.4. Phản ứng cộng hợp chất hữu cơ kim loại 1/ Phản ứng Grignard. Phản ứng với hợp chất alkil(hay aril)halogenur magnesium RMgX (với R=alkil hay aril) gọi là phản ứng Grignard. Alkil(hay aril)halogenur magnesium gọi là tác chất Grignard. Tác chất Grignard có hoạt tính hóa học cao do liên kết C-Mg phân cực mạnh về C, do đó tác chất Grignard là chất thân hạch mạnh. Phản ứng Grignard thường xảy ra 1 chiều. Ngoài ra tác chất Grignard còn là baz mạnh, có thể phản ứng với H linh động trong nhóm OH, NH, SH. Do đó phản ứng Grignard phải tiến hành trong điều kiện khan và trơ. - Phản ứng với aldehid và ceton. Phản ứng Grignard được sử dụng rất nhiều, nhưng những hiểu biết thuyết phục về cơ chế lại không nhiều. Thông thường phản ứng Grignard với formaldehid cho ra alcol bậc 1, với aldehid cho alcol bậc 2, với ceton cho alcol bậc 3 (trong phản ứng dưới đây R, R’ = H, alkil, aril).

C OR

R'R" MgX C

R'

R

R"

OMgX+ C

R'

R

R"

OH

H2O

Người ta nhận thấy nếu tác chất Grignard được sử dụng nhiều gấp đôi thì hiệu suất sản phẩm alcol tăng đáng kể, nếu tác chất Grignard có chứa R kích thước lớn và có H thì có sự khử nhóm C=O thành alcol, còn bản thân tác chất Grignard chuyển thành alken. Mặt khác nếu hợp chất carbonil có H và có nhóm thế cồng kềnh thì có sự tạo thành enol, còn tác chất Grignard chuyển thành alcan. Người ta cũng biết rằng phản ứng bắt đầu bằng tương tác của Mg như 1 acid Lewis với O của carbonil, qua đó làm tăng hoạt nhóm carbonil. Sau đó là tương tác của C giàu điện tử của nhóm R trong tác chất như 1 chất thân hạch. Như vậy tham gia phản ứng có 2 phân tử tác chất, 1 phân tử đóng vai trò như xúc tác, 1 phân tử đóng vai trò chất thân hạch. Người ta đề xuất cơ chế phản ứng ngang qua trạng thái chuyển tiếp vòng.

MgX

RRMgX

CO

RMgX

CO

MgX

RC

OMgX

R- RMgX H2OC

R

OH

Với tác chất Grignard có chứa R kích thước lớn và có H và/hoặc hợp chất carbonil có nhóm thế lớn thì có sự dịch chuyển H dưới dạng hidrur, ta có sự khử nhóm carbonil thành alcol, còn tác chất Grignard chuyển thành alken.

CO

HCR'2

MgX

CR2 HCR'2

CO

MgX

CR2C

OMgX

H- CR'2=CR2 H2OC

H

OH

Trong phản ứng này ta thấy dẫn đến trạng thái chuyển tiếp chỉ có sự tương tác của 1 phân tử hợp chất carbonil và 1 phân tử tác chất Grignard. Tương tác này thuận lợi hơn tương tác của 1 phân tử hợp chất carbohil và 2 phân tử tác chất Grignard để cho ra sản phẩm alcol thông thường. Với các chất phản ứng có nhóm cồng kềnh, nếu cần nhận sản phẩm alcol thông thường của phản ứng Grignard cũng như giảm hiệu suất sản phẩm khử, người ra thêm vào phản ứng dương lượng halogenur magnesium khan. Do Mg trong Br2Mg thiếu điện tử hơn Mg trong tác chất (có 2 nhóm rút điện tử mạnh) nên tương tác với O của nhóm carbonil nhanh hơn tác chất, làm ngăn cản H dịch chuyển dưới dạng hidrur .

16

CO

R2CMgBrCR2

H

MgBr

Br

Nếu hợp chất carbonil có H và có nhóm thế cồng kềnh, tác chất Grignard không có H và gốc hidrocarbon có kích thước lớn, thì tác chất Grignard đóng vai trò baz, tách lấy H linh động, tạo thành enolat. Khi thêm nước vào hỗn hợp phản ứng, enol được tạo thành và hỗ biến thành ceton ban đầu. Enolat trong môi trường phản ứng có thể biến đổi thành những chất khác. Phản ứng tạo enolat thường xảy ra với tác chất Grignard có gốc thơm và hợp chất carbonil có nhóm thế lớn.

CO

R

CH

R'H

MgX

R"H

C

CO

MgX

R"

R

R'H

CO

MgX

C

R

R'H

- RH H2OR'

R

H

OH

R'

R O

H H

Như vậy, sản phẩm alcol thông thường của phản ứng Grignard nhận được hiệu suất cao khi các nhóm hidrocarbon của cả hợp chất carbonil và cả tác chất Grignard đều tương đối không lớn và không phân nhánh. - Phản ứng với chuyển hóa chất của acid carboxilic. Tương tự aldehid và ceton, nhóm carbonil trong các chuyển hóa chất của acid carboxilic (RCOX) cho phản ứng cộng thân hạch với tác chất Grignard. Hoạt tính các chuyển hóa chất giảm dần theo dãy:

RCOHal > (RCO)2O > RCOOR’ > RCOOM (Hal=Halogen, M=Kim loại) Do có nhóm X là nhóm xuất tốt tiềm năng nên phản ứng xảy ra theo kiểu cộng – tách qua trung gian là carbon tứ diện. Với chuyển hóa chất của acid carboxilic, phản ứng cho sản phẩm là alcol bậc 3. Sự cộng thân hạch của tác chất Grignard vào nhóm carbonil của RCOX và tiếp theo là sự tách X① cho trung gian là ceton, trong điều kiện phản ứng ceton bị cộng thân hạch tiếp, sau khi thêm nước vào hỗn hợp sản phẩm nhận được alcol bậc 3.

MgBr

R'R'MgBr

CO

RX

RMgBr

CO

RX

MgBr

R'C

XR

OMgBr

R'- R'MgBrC

R

R'O'

OHRR'

R'-

XMgBr

X = halogen, RCOO, RO, kim loại 2/ Phản ứng Reformatsky.

Phản ứng Reformatsky là phản ứng của aldehid và ceton ngưng tụ với -bromoester trong sự có mặt của kẽm và dung môi eter hoặc benzen, cho sản phẩm là -hidroxiester.

H2OC

CH3

CH3 OH

CH2COOEtCH2 COOEt

ZnBr

OCH3

CH3Zn

O

CCH2

C

O

H3CCH3

OEt

BreterZn

BrZnCH2COOEtBr CH2COOEt

-Bromoester trong sự có mặt của kẽm cho ra dẫn xuất hữu cơ cơ kẽm, tương tự như tác chất Grinard, có tính thân hạch nên có thể cộng thân hạch vào ceton. Sản phẩm được bền hóa nhờ có liên kết hidro nội phân tử. Sau khi thêm dung dịch acid loãng nhận được sản phẩm -hidroxiester.

17

Dẫn xuất hữu cơ cơ kẽm không bền, độ phản ứng thấp hơn dẫn xuất hữu cơ cơ magnesium nên phản ứng chỉ xảy ra với aldehid và ceton trống trải. Chỉ có -haloester cho phản ứng vì với vị trí halogen xa hơn không có sự tạo thành liên kết hidro nội phân tử trong sản phẩm phản ứng. Chướng ngại lập thể ảnh hưởng mạnh hơn nên phản ứng có tính chọn lọc lập thể hơn phản ứng Grignard. 1.1.3. Hoá học lập thể của phản ứng cộng vào nối đôi C=O Trong phân tử aldehid, mặt phẳng nhóm carbonil chia phân tử thành 2 phần. Chất thân hạch tác kích từ 2 phía của mặt phẳng cho ra 2 sản phẩm là 2 chất đối phân. Do đó người ta nói mặt phẳng C=O có tính đối phân.

C OR

H 1/ Nu

2/ HC

H

Nu

RH C

H

NuRH+

Nếu aldehid chứa C bất đối xứng, từ 2 hướng tác kích của chất thân hạch ta được 2 sản phẩm là xuyên lập thể phân, do đó người ta nói mặt phẳng liên kết đôi C=O có tính xuyên lập thể phân.

Trong hợp chất carbonil có chứa C bất đối xứng, mặt phẳng nhóm C=O chia phân tử thành 2 phần không đều, sự tác kích của chất thân hạch từ 2 phía bị cản trở khác nhau, do đó 2 đồng phân được tạo thành không bằng nhau. Phản ứng có chọn lọc lập thể. Để xác định sản phẩm ưu đãi hơn, người ta dùng qui tắc Cram, sau này được bổ sung bằng Felkin và cải tiến bằng Nguyen Trong Anh (gọi là qui tắc Felkin – Anh) và tiếp tục được hoàn thiện bằng nhiều tác giả khác.

Các nhóm thế khác nhau trên C bất đối xứng có kích thước khác nhau, ta đặt ký hiệu L, T, N để chỉ nhóm lớn, trung bình, nhỏ. Tại thời điểm phản ứng, hợp chất carbonil có cấu trạng bền là cấu trạng các nhóm có tương tác nhỏ nhất. Chất thân hạch tác kích vào nhóm carbonil ưu đãi hơn từ hướng bị cản trở ít hơn. Theo Cram, cấu trạng phản ứng của hợp chất carbonil là cấu trạng có nhóm L ở vị trí đối lệch với nhóm C=O. Do đó Cram đưa ra qui tắc: Tại thời điểm phản ứng, hợp chất carbonil có cấu trạng nhóm lớn ở vị trí đối lệch với nhóm C=O, sản phẩm chính tạo thành từ sự tác kích từ hướng ít cản trở hơn (xem thêm giáo trình GS Lê Văn Thới).

L

N T

O

RR'MgX

L

N T

(a) (b)

OH

R' R R'R

OH

L

N T

1.

2.H3O

A B Trong phản ứng trên, tại cấu trạng phản ứng, hướng tác kích ưu đãi là hướng (a) do bị cản trở bởi nhóm nhỏ, cho sản phẩm ưu đãi là sản phẩm A. Trong mô hình này, nhóm R không được xem xét. Felkin đã xem xét tương tác của R với nhóm L và cho rằng có tương tác của 2 nhóm này, do đó cấu trạng phản ứng bị xoay đi 1 góc 90O. Có 2 trường hợp như hình dưới đây, trong đó tương tác của R là quan trọng. Trong trường hợp (a), R tương tác với nhóm trung bình T không thuận lợi, cấu trạng kém bền hơn trường hợp (b) có tương tác của R với nhóm nhỏ N. Do đó sản phẩn B là sản phẩm chính.

18

R

L

N T

TN

L

Nu

Nu

(b)

(a)

O R

R

OL

NT

Nu

L

N T

O

L

N T

Nu

RHO

Nu

OHR

A

B

Theo giáo trình của D.A. Evans, các mô hình giải thích sự tạo thành sản phẩm cộng vào hợp chất carbonil có C bất đối xứng như sau.

Trong trường hợp C bất đối xứng có chứa dị nguyên tử có đôi điện tử tự do (OH, OR, NH2, SH...) trong phản ứng với hợp chất hữu cơ kim loại, ta có mô hình vòng. Ban đầu kim loại như 1 acid Lewis tương tác với O của nhóm carbonil, tạo liên kết cho nhận với dị nguyên tử, cho 1 phức có cơ cấu cồng kềnh che 1 bên mặt phẳng nhóm C=O. Chất thân hạch alkil tác kích ưu tiên từ phía trống trải, không phụ thuộc vào kích thước các nhóm T và N.

L

N OHO

HRMgX

H

OMg

R X

L

N OH

L

N OHOH

HRL

N OHHO H

R

Các yếu tố tác chất, chất nền, dung môi đều ảnh hưởng đến tỷ lệ sản phẩm. Bảng dưới đây cho thấy các mối liên hệ.

19

C CO

RPh

MeA

R'M OH

Ph R

MeR'

A A OH

Ph R'

MeR

A B

R’M Dung môi

Tỷ lệ A:B

R=Me, R’=Ph R=Ph, R’=Me

A=OH A=OCH3 A=OH A=OCH3

R’Li Pentan 5,0 - 3,4 -

nt Eter 7,0 9 11 2

R’2Mg Eter 1,8 7 3,5 1,7

nt THF 1,6 13 6 1,1

R’MgBr Eter 0,56 6 2,7 2

nt THF 1,4 19 10 1,2

Nếu C bất đối xứng chứa nhóm halogen, trong phản ứng với chất hữu cơ kim loại hay chất khử là phức hidur kim loại, ta có mô hình lưỡng cực. Halogen có mật độ điện tử cao, O của nhóm C=O cũng có mật độ diện tử cao, 2 nhóm này có tương tác đẩy mạnh. Trong cấu trạng phản ứng, halogen luôn ở vị trí đối lệch với O của nhóm carbonil. Khi đấy kích thước các nhóm còn lại không ảnh hưởng đến cấu trạng phản ứng. Bảng số liệu dưới đây cho biết đặc điểm của phản ứng.

+

RR

BA

OH

Cl R"R

HOH

Cl RR"

HR"MR

C CO

R'Cl

H

R R’ R”M Tỷ lệ A:B

n-C4H9 H C2H5MgBr 70:30

C2H5 H n-C4H9MgBr Chủ yếu A

C6H5 CH3 LiAlH4 (-40OC) 40:60

C6H5 CH3 LiAlH4 (35OC) 43:57

CH3 C6H5 LiAlH4 75:25

CH3 C6H5 Al(OPri) 66:34

C6H5 C6H5 LiAlH4 50:50

20

Phản ứng của hợp chất carbonil có H

Do nhóm carbonil rút điện tử nên H tại vi trí có tính linh động hay có tính acid yếu. Giá trị pKa của một số hợp chất carbonil được dẫn trong bảng sau (trích từ tài liệu: Carey F. A., Sundberg R. J. (2007) Advanced Organic Chemistry, Part A: Structure and Mechanisms, 5th Edition, Prenum Press, New York, p. 593)

Do có tính linh động nên hợp chất carbonil có H trong môi trường acid cho enol, trong môi trường baz dễ dàng cho carbanion hay enolat và có thể chuyển thành enol.

RCH2 CR'

O

+ H RCH CR'

H

OH

RCH CR'

OH

+ H

21

RCH2 CR'O B

-BHRCH CR'

ORCH CR'

ORCH CR'

OHBH

B Enol là dạng hỗ biến của ceton, thường không bền và nằm trong trạng thái cân bằng với ceton. Dưới đây là tỷ lệ % dạng enol của một số ceton.

CH3COCH3 0,00025 CH3COCOCH3 0,0056 (CH2)5CO 0,020 CH3COCH2COOEt 7,5 CH3COCH2COCH3 80 PhCOCH2COCH3 99 1,2-Ciclohexandion 100 1,2-Ciclopentadion (dung dịch nước, pKa 9,14) 100

Một số enol có liên kết hidro nội phân tử làm tăng tính bền của enol. 2,4-Ciclohexadienon chỉ tồn tại dưới dạng enol do có vòng thơm. 1.2.1. Sự tiêu triền hoá Do có sự tạo thành enol, 1 đồng phân quang học của hợp chất carbonil có carbon bất đối xứng tại vị trí bị tiêu triền hóa trong môi trường acid hoặc baz. Nếu cho (R)-(+)-sec-butilphenilceton vào dung dịch acid hoặc baz, sau 1 thời gian độ triền quang giảm dần và bằng không.

C Ph

OH5C2

HH3C

OH hay H3OC Ph

OH3C

HH5C2C Ph

OH5C2

HH3C +

(R)-(+)-sec-butilphenilceton (±)-sec-butilphenilceton

Trong môi trường acid hoặc baz, hợp chất carbonil quang hoạt chuyển thuận nghịch thành enol không quang hoạt, nhận H+ từ 2 phía cho ceton tiêu triền.

ceton tieâu trieànHO

OHH2OH2O O

HO

C

H

O

H3O

OH

OH

H

CH

O HH O H

H

+CH

Oceton tieâu trieàn

Nếu dùng dung dịch acid hay baz deuteri thì có sự deuteri hóa H của hợp chất carbonil. 1.2.2. Phản ứng halogen hoá 1/ Halogen hóa aldehid và ceton

H của aldehid và ceton có thể thay thế dễ dàng bằng halogen trong sự xúc tác acid hoặc baz

22

- Xúc tác baz.

Trong môi trường baz, tất cả H của 1 C bị thay thế bằng halogen. Phản ứng bắt đầu bằng sự tạo thành carbanion, sau đó brom tác kích nhanh vào carbanion, cho sản phẩm monobrom hóa.

NhanhB

ChaämH3C C CH3

O

H3C C CH2

OBH

Br BrCH3CCH2Br

O+ Br

Giai đoạn xác định vận tốc phản ứng sự tách proton, proton tách càng nhanh nếu tính acid càng mạnh. Như vậy vận tốc phản ứng phụ thuộc vào tính acid của H. Khi thay thế 1 H bằng Br, do Br rút điện tử nên ở H còn lại tính acid tăng lên, vận tốc phản ứng brom hóa tăng lên. Do đó nguyên tử brom thứ hai thay thế H nhanh hơn. Tương tự, nguyên tử brom thứ 3 thay thế H còn nhanh hơn. Kết quả là khi phản ứng bắt đầu với sự thay thế 1 nguyên tử H của C nào thì tất cả H của carbon đó bị thế bằng brom. Nếu 1 mol aceton phản ứng với 1 mol brom thì thu được 1/3 mol sản phẩm.

H3C C CH3

O+ Br2 H3C C CBr3

O+ 3NaBrNaOH

Trong trường hợp metilceton (như aceton đang xét) thì phản ứng không dừng tại đây. Do có 3 nguyên tử Br rút điện tử mạnh nên nhóm carbonil tăng hoạt mạnh, có thể chịu tác kích của chất thân hạch HO①. Trung gian tạo thành có O① đẩy điện tử, làm nhóm xuất tốt là tribromometil bị tách ra cùng đôi điện tử liên kết, cho sản phẩm là acid carboxilic và bromoform. Phản ứng được gọi là phản ứng bromoform, hay nói chung là haloform.

H3C C CBr3O

OHH3C C Br3

O

OH

H3C COH

O+ CBr H3C C

O

O+ HCBr3

Trong trường hợp dùng iod, sản phẩm là iodoform là chất kết tủa màu vàng. Phản ứng iodoform là phản ứng định tính nhóm metilceton.

RCH2COCH3 + 3NaOI → RCH2COO Na + HCI3↓

Tủa màu vàng

- Xúc tác acid. Phản ứng halogen hóa xúc tác acid xảy ra chọn lọc, chỉ cho thế 1 lần.

HBr+H3C C CH2Br

O

Br+H3C C

O H

CH2BrBr Br

H3C C CH2

O H

HH3C C CH2

O H

HHH3C C CH3

O Chaäm

Trong sự có mặt của acid, hợp chất bị enol hóa chậm, brom cộng thân điện tử nhanh vào nối đôi C=C cho sản phẩm monobrom hóa. Vận tốc phản ứng phụ thuộc vào tính baz của O. Tại sản phẩm monobromoceton, brom rút điện tử làm mật độ điện tử trên O giảm, tính baz của O giảm làm vận tốc phản ứng thế H thứ 2 chậm hơn thế nguyên tử H thứ nhất. Phản ứng

23

dừng lại tại sản phẩm thế 1 lần. Ceton không đối xứng cho phản ứng tại C có enol bền hơn, nghĩa là C có nhiều nhóm thế alkil hơn. 2/ Halogen hóa acid carboxilic Dưới tác dụng của lượng nhỏ phosphor đỏ, acid carbixilic dây thẳng phản ứng với clor hay brom, cho sản phẩm acid -cloro- hay bromocarboxilic. Phản ứng này gọi là phản ứng Hell – Volhard – Zelinski. Phản ứng bắt đầu với tác dụng của phosphor đỏ với clor, cho PCl3. PCl3 làm xúc tác cho phản ứng thế H.

R CH2 COOH R CH COOH

Cl

+ Cl2PCl3

3Cl2 + 2P 2PCl3

Phản ứng ngang qua trung gian clorur acid và enol. Sự enol hóa xảy ra với clorur acid, acid không cho enol hóa. Giai đoạn enol hóa là giai đoạn chìa khóa. Clor cộng nhanh vào enol cho dẫn xuất clor của clorur acid, tác dụng với 1 phân tử acid carboxilic cho anhidrid acid hỗn tạp, mà khi thủy phân bằng HCl sinh ra trong phản ứng cho trở lại clorur acid. Như vậy clorur acid sinh ra ban đầu tham gia các vòng phản ứng cho sản phẩm là acid monoclorocarboxilic.

R CH2 C OHO

+ PCl3 R CH2 C ClO

POCl2HCl

H R CH C Cl

O H

Cl2Cl Cl

HCl R CH C Cl

O

Cl

RCH2COOHHCl

R CH C O C

O

CH2R

O

Cl ClHClR CH COOH

ClR CH2 COCl+

H Phản ứng chỉ dùng để clor và brom hóa acid carboxilic, không dùng cho F và I hóa. 1.2.3. Phản ứng alkil hoá 1/ Alkil hóa enolat. Dưới tác dụng của baz mạnh, ceton cho ra carbanion, được bền hóa bằng hỗ biến thành enolat. Enolat dễ dàng bị alkil hóa bằng các tác nhân alkil hóa như halogenur alkil, sulfonat alkil, tosilat alkil …

R C CH2

O

CH3CH3 I

R C CH2

OR C CH2

O

HBB+R C CH3

O - I

Baz mạnh thường dùng là amidur Na, t-butoxid Na… Nếu dùng ceton không đối xứng thì sự alkil hóa xảy ra nhanh hơn tại C có enolat bền hơn, tức là C có nhiều nhóm thế alkil hơn. Enolat có thể tham gia nhiều phản ứng, như ngưng tụ aldol với phân tử ceton khác, hay từ sản phẩm alkil hóa cho ra enolat mới với vận tốc nhanh hơn. Do đó đặc điểm của sự alkil hóa enolat là phản ứng phức tạp, thường kèm theo sự đa alkil hóa.

24

ORX

NaNH2

O

RO

R RO

R

R

OR R

R

OR R

RR

2/ Alkil hóa enamin Để tránh đa alkil hóa, người ta thường alkil hóa hợp chất carbonil gián tiếp qua enamin. Enamin được tạo thành khi cho amin bậc 2 tác dụng với ceton.

C C

NR2H2OC C

NR2

CH C

OH

NR2

R2NH+CH C

O Do N có đôi điện tử tự do nên N là tâm giàu điện tử, mặt khác đẩy điện tử theo hiệu ứng cộng hưởng nên C trở nên giàu điện tử. Sự alkil hóa có thể xảy ra cả ở trên C và trên N, nhưng phản ứngtrên C quan trọng hơn.

X R C CNR2

+ X + R C CNR2

R C C

OH2O

Sự N-alkil hóa có thể xảy ra. Khi đun nóng thì sản phẩm N-alkil hóa chuyển thành C-alkil hóa.

N

+ R CH2 X

NCH2R

CH2RN

+ X

X+

Amin thường dùng là piperidin, pirrolidin... Akil hóa bằng -haloester nhận được -cetoester. Bài tập 1. Viết cơ chế phản ứng sau (viết công thức lập thê)

C OMe

Me3CMe H

Et

CH2

MgCl

+ Me H

CMe3

OMgCl

+ CCH2

Et Me

(S) (S) 3. Viết cơ chế phản ứng sau (viết công thức lập thê)

25

O

PhPh

MeHPh

Ph

MeH

HHOLiAlH4

PhPh

MeH

OHH

+

80 : 20

80 : 20

+ EtPh

MeH

HHOEtMgBr

EtPh

MeH

OHHO

HPh

MeHa/

b/

4. Viết cấu tạo dạng enol các hợp chất sau. a/ PhCH2COCH3 b/ CH3CH2COCH3 c/ CH3COCH2COOEt

OO

f/

CH3

OO

d/ e/

h/g/ (dung dòch nöôùc)i/ O

O

O

OO

5. So sánh vận tốc enol hóa các hợp chất: CH3COCH3, CH3COCH2COCH3, CH3COCH2Cl, CH3COCH2COOEt 6. Tại sao phản ứng clor hóa và iod hóa acetophenon trong môi trường acid xảy ra cùng vận tốc? 7. Viết các phản ứng sau (viết công thức lập thể trong phản ứng b) :

C2H5 CH

CH3

CH2MgCl + C2H5COCH3a/

c/ PhCOCH3 I2/OH

d/ CH3COCH2COOCH3NaOBr

Ph C

Me

O Ph CH

Br

COOEt+

(S)

1. Zn/benzen

2. H3Ob/

8. Viết cơ chế phản ứng metil hóa ciclohexanon bằng iodur metil, xúc tác piperidin.

26

Buổi thứ tư 1.2.4. Phản ứng ngưng tụ aldol

Phản ứng ngưng tụ aldol là sự ngưng tụ 2 phân tử aldehid hay ceton có H dưới tác dụng của acid hay baz thành phân tử có số nguyên tử carbon nhiều gấp đôi có cơ cấu là -hidroxialdehid (hoặc ceton) gọi là aldol.

H3C CH2 C

O

H

H3C

H

H

C

O

H

+OH

CH3CH2C

OH

H

H

CH3

C

O

H( H )

1. Xúc tác baz. - Ngưng tụ 2 phân tử aldehid.

Dưới tác dụng của baz, aldehid bị tách 1 nguyên tử H thành carbanion.

C

H

C

O

H

HO

- H2OC C

O

H

C C

O

H Carbanion có dạng cộng hưởng là enolat, 2 dạng cộng hưởng khác nhau ở nguyên tử mang điện tích âm (nguyên tử C và O). Điện tích âm trên O thuận lợi hơn trên C nên dạng cộng hưởng enolat quan trọng hơn. Enolat là chất thân hạch, tác kích vào nhóm carbonil của phân tử aldehid thứ 2, cho trung gian là ion alcoxid, trong môi trường phản ứng ion này bị proton hóa bằng phân tử nước thành -hidroxialdehid do ion alcoxid có tính baz mạnh hơn nước. Trong phản ứng này do aldehid có nhóm carbonil hoạt tính mạnh với tác kích thân hạnh và có chất thân hạch tốt là ion enolat nên giai đoạn cộng thân hạch xảy ra nhah hơn giai đoạn deproton hóa

CH3CH

H

C

O

H

HO

- H2Ocham

CH3CH C

O

H

CH3CH C

H

OCH3CH2 C

O

HCH3CH2CH

O

CHCHO

CH2

H2O - HO

CH3CH2CH

OH

CHCHO

CH3 - Ngưng tụ 2 phân tử ceton. Nhóm carbonil của ceton cho phản ứng cộng thân hạch kém hơn nhiều so với của aldehid. Sự cộng ion enolat vào nhóm carbonil xảy ra chậm hơn giai đoạn deproton hóa. Ta xét phản ứng ngưng tụ của aceton.

27

CH3CCH3HO

- H2OCH3C

OO

CH2 CH3C

O

CH2

C

CH3 CH3

O

Cham

C

CH3

CH3

CH2C

O

CH3

O- HO

H2OC

CH3

CH3

CH2C

OH

CH3

O Aceton cho phản ứng ngưng tụ khó khăn hơn nhiều so với aldehid. Hiệu suất sản phẩm diacetonalcol khoảng 2%. - Ngưng tụ 2 phân tử hợp chất carbonil khác nhau. Khi có 2 hợp chất carbonil ngưng tụ với nhau, ta có sự ngưng tụ aldol tréo. Nếu 2 hợp chất này đều có H và tính acid của chúng tương đương nhau thì các chất lần lượt đóng vai trò chất carbonil và cất thân hạch (carbanion hay enolat), ta có 4 sản phẩn với lượng gần bằng nhau. Nếu 1 chất không có H ngưng tụ với chất có H thì hầu như ta thu được 1 sản phẩm với chất carbonil là hợp chất không có H và carbanion là hợp chất có H. Nếu ngưng tụ aldehid và ceton thì ta được sản phẩm chính là từ sự ngưng tụ của carbanion của ceton với chất carbonil là aldehid. Nếu phân tử chứa 2 nhóm carboni thì ta có sự ngưng tụ aldol nội phân tử, cho sản phẩm vòng. Phản ứng chỉ xảy ra nếu sản phẩm là vòng 5 hoặc 6. - Hóa học lập thể.

Trong môi trường baz, hợp chất carbonil có H biến đổi thuận nghịch thành ion enolat. Khi dùng baz mạnh như các amidur Li, enolat được tạo thành hoàn toàn. Với baz như alcoxid, hidroxid Na, K, chỉ một phần enolat được tạo thành. Với ceton không đối xứng có thể tạo thành 2 ion enolat tương ứng với 2 vị trí . H tại C có ít nhóm thế alkil hơn có tính linh động cao hơn (acid hơn) bị tách nhanh chóng hơn và cho enolat nhiều hơn. Enolat này gọi là enolat động học (được kiểm soát bằng động học). Enolat tại C có nhiều nhóm thế alkil hơn thì bền hơn, mặc dù vận tốc tạo thành chậm hơn. Enolat này gọi là enolat nhiệt động (kiểm soát bằng nhiệt động). Trong phản ứng ngưng tụ aldol, bình thường enolat được kiểm soát động học. Phản ứng ngưng tụ aldol thường tạo ra sản phẩm có carbon bất đối xứng, bình thường có 2 C*, nghĩa là có 4 đồng phân quang học (2 đôi tiêu triền). Các đồng phân quang học tạo thành được xác định bằng cấu hình của trung gian enolat. Với ceton có nhóm thế cồng kềnh, phản ứng có chọn lọc lập thể cao, sản phẩm được tạo ra nhiều là 1 đôi tiêu triền, với các nhóm thế nhỏ chọn lọc lập thể giảm đến bằng 0. Tùy thuộc cấu hình trung gian enolat là Z hay E mà sản phẩm chính nhận được là syn hay anti. Từ Z-enolat nhận được sản phẩm là syn, từ E-enolat sản phẩm là anti là các sản phẩm chính. Tính chọn lọc lập thể cao được giải thích bằng cấu tạo trạng thái chuyển tiếp. Tại vị trí phản ứng, 2 nguyên tử O có tương tác với Li nên bị kéo lại gần nhau, sự cộng thân hạch của ion enolat ngang qua trạng thái chuyển tiếp vòng 6 cấu trạng ghế. Trạng thái chuyển tiếp vòng 6 dạng ghế cũng giải thích sự chọn lọc lập thể của phản ứng, sản phẩm nhận được chủ yếu là hỗn hợp tiêu triền của 1 loại đồng phân syn hoặc anti.

28

R

O

(i-Pr)2NLi R

O

O

R

+

Z-enolat E-enolat

R = t-Bu

R =

Me

Me

Me 100% 0%

8% 92%

PhCHO PhCHO

Ph R Ph R

OH

Me Me

OHO O

Syn Anti

R = t-Bu

R =

Me

Me

Me 100% 0%

8% 92%

O OLiPh

H

Me

H R

OOLi

Ph

HH

MeO

OLiPh

HH

Me

R R

Me

HH

Ph O

R

O

Li

Z-enolat

Ph R

OH

Me

O

Syn

H3O

O OLiPh

H

H

Me R

OOLi

Ph

HMe

HO

OLiPh

HMe

H

R R

H

MeH

Ph O

R

O

Li

E-enolat

Ph R

Me

OH O

Anti

H3O

- Sự tách nước.

Sản phẩn -hidroxialdehid (hoặc ceton) dễ dàng mất 1 phân tử nước khi đun nóng hỗn hợp phản ứng. Sản phẩm là hệ liên hợp nên bền, nếu sự ngưng tụ kèm theo tách nước thì sự tách

29

nước kéo các trạng thái cân bằng sang bên phải. Sự tách nước làm cho phản ứng được gọi là ngưng tụ thực thụ, do đo ta có thể coi sự tạo thành sản phẩm aldol là phản ứng cộng aldol.

C

CH3

CH3

HC

OH H

C

O

CH3

OH

- H2OC

CH3

CH3

CH

OH

C

O

CH3

- OH

C

H3C

H3CCH

C

O

CH3

2. Xúc tác acid. Trong môi trường acid, 1 phân tử hợp chất carbonil biến đổi thành enol, phân tử thứ 2 được hoạt hóa, phản ứng cộng xảy ra giữa chất thân hạch enol với nhóm carbonil proton hóa. Ta xem thí dụ trên aceton.

CH3C CH3

O

H ClCH3C CH2

O

H

H

Cl+ CH3C

OH

CH2

CH3CCH3

OH

CH3CCH3

OH

CH3CCH3

OH

CH3C CH2

O

+ CCH3

CH3

OH

HH2O- H3O

CH3C CH2C

O CH3

CH3

OH

HCl

CH3CHC

O

H

C

CH3

CH3

OH2

Cl

- H2O- HCl

CH3CCH

O

C CH3

CH3

Sản phẩm aldol trong môi trường acid dễ dàng tách nước ngay nhiệt độ phòng, cho ra sản phẩm ngưng tụ là hợp chất carbonil tiếp cách. Sự tách nước xảy ra không thuận nghịch, cho sản phẩm bền do cộng hưởng, nên làm trạng thái cân bằng các giai đoạn trước bị kéo sang phải. Hiệu suất ngưng tụ aldol trong acid thấp hơn trong baz. Với ceton không đối xứng, enol tại C có nhiều nhóm thế alkil hơn bền hơn nên tạo thành nhiều hơn, cho sản phẩm ngưng tụ nhiều hơn tại vị trí này. Ngưng tụ aldol được nghiên cứu nhiều và sử dụng cho nhiều nhóm chất. Ta xem xét các trường hợp của ngưng tụ aldol. 1.2.5. Phản ứng Claisen-Schmidt

Phản ứng Claisen-Schmidt là sự ngưng tụ aldehid thơm với aldehid hoặc ceton có H. Cơ chế phản ứng tương tự ngưng tụ aldol tréo với aldehid không có H. Phản ứng có thể được xúc tác bằng baz hoặc acid. Phản ứng luôn kèm tách nước cho sản phẩm ceton tiếp cách thơm.

30

ArCHO + RCH2COR'

H

Ar R

O

R'

+ H2OArCHCHCR'

OH

R

O

baz

(acid)

Với metilceton luôn nhận được sản phẩm trans. Chọn lọc lập thể xảy ra tại giai đoạn tách nước trung gian aldol. Trong môi trường acid sự cộng aldol xảy ra tại vi trí C có nhiều nhóm thế alkil hơn. Tuy nhiên phản ứng của aldehid thơm với MeCOCHRR' xúc tác acid lại cho sản phẩm ngưng tụ tại nhóm metil. Tại sao? (bài tập tự giải).

1.2.6. Phản ứng Perkin Phản ứng Perkin là sự ngưng tụ aldehid thơm với anhidrid acid dây thẳng, xúc tác baz yếu là muối carboxilat ứng với anhidrid acid, dưới nhiệt độ cao 150-200OC, cho sản phẩm là acid -arilacrilic.

ArCHO + Ac2OAcONa

150OC

H2OArCH CHCOOH + CH3COOH

Anhidrid acid dưới nhiệt độ cao và dưới tác dụng của baz mất 1 H linh động thành enolat. Enolat cộng thân hạch vào aldehid thơm, cho anion alcoxid của trung gian aldol. Sự tương tác acil nội phân tử cho trung gian vòng 6, mở vòng cho anion carboxilat. Ion này tương tác với anhidrid acid, tiếp theo tách 1 phân tử acid acetic cho anhidrid hỗn tạp của acid cinamic. Thêm nước vào hỗn hợp phản ứng làm anhidrid này thủy phân thành acid cinamic và acid acetic.

H3C O CH2

H

O O

AcOH3C O CH2

OOAr C

O

HArO

OO

CH3

O

OO

CH3HO

ArOArO

O CH3

O

O

O

O

O

Ar

O CH3

O

O

OH3C

O

- AcO

H

H3C O Ar

O O

- AcOH

H2OArCH CHCOOH + AcOH

Trong phản ứng này thường nhận được sản phẩm phụ là ArCH=CH2, trong một số trường hợp đây là sản phẩm chính. Theo cơ chế này, sản phẩm phụ tạo thành do anion carboxilat bị phân hủy theo kiểu decarboxil hóa và tách loại ion acetat.

31

ArO

O CH3

O

O

ArCH CH2 + CO2 + AcO

1.2.7. Phản ứng Claisen Phản ứng Claisen là sự ngưng tụ trong môi trường baz 2 phân tử ester của acid carboxilic có H linh động, cho sản phẩm là ester của -cetoacid (-cetoester).

2 CH3COOEtEtONa

EtOHHCl

CH3COCH2COOH

Trong ester, H có tính linh động giống trong aldehid và ceton. Trong môi trường baz mạnh, 1 phân tử ester bị tách H dưới dạng H thành ion enolat. Enolat như chất thân hạch tương tác cộng vào nhóm carbonil của phân tử ester thứ hai. Các phản ứng này là cân bằng và cân bằng nằm bên trái. Do đặc trưng của cộng acil, trung gian O① đẩy điện tử kèm theo tách nhóm etoxil, cho -cetoester. Tuy nhiên đây chưa phải là sản phẩm của phản ứng. Do trong -cetoester tạo thành có H linh động hơn H trong ester ban đầu (pKa của etil acetat là 25, pKa của -cetoester là 20), nên trong môi trường baz có sự tách H thành ion carbanion. Ion carbanion là baz liên hợp của acid mạnh, lại có cộng hưởng nên bền và tạo thành nhiều. Do cân bằng giai đoàn này nằm bên phải nên trạng thái cân bằng của các phản ứng trước bị kéo sang phải. Sau khi acid hóa hỗn hợp phản ứng thu được sản phẩm -cetoester.

CH3C OEt

O

EtO

- EtOH

CH2C OEt

O

CH3C OEt

O

H3C C

OEt

O

CH2

- OEt

H3C C CH2

O

EtO

- EtOHCl C

HC C OEt

OO

CH3COCH2COOEtH3O

CEtO

O

CH2C

O

OEt

C

O

OEt

Sau khi phản ứng kết thúc không nhận được sản phẩm etil acetoacetat mà là muối Na của nó. Sự tạo thành muối làm phản ứng xảy ra, do đó điều kiện để phản ứng ngưng tụ Claisen xảy ra là trong sản phẩm phải có ít nhất 1 nguyên tử H ở vị trí đối với nhóm ester (nghĩa là ít nhất có 2 H tại vị trí trong ester ban đầu).

2 CH3CH2COOEtEtONa CH3CH2C

O

C

CH3

COOEtH3O

CH3CH2C

O

HC

CH3

COOEt

CHCH2OOEt

H3C

H3C

EtONa

32

Nếu ester ban đầu có 1 H, phản ứng không xảy ra với baz không đủ mạnh như EtONa. Nếu dùng baz mạnh hơn như Na triphenilmetil, phản ứng xảy ra. Có thể giai đoạn deproton hóa thành enolat xảy ra hoàn toàn nên đẩy cân bằng sang phải, hơn nữa baz mạnh đủ tạo carbanion tại H của nhóm ceton.

CHCH2OOEt

H3C

H3C

Ph3C Na

Et2OC

H3C

H3C

C

O

C

CH3

CH3

C

O

OEtH3O

CHCOCCOOEt

H3C

H3CCH3

CH3

Như vậy có sự khác nhau giữa ngưng tụ Claisen và ngưng tụ aldol: O① trong ngưng tụ Claisen tạo liên kết với C do có tách loại 1 nhóm alcoxil, còn trong ngưng tụ aldol nhận proton của môi trường để thành OH. Ngưng tụ Claisen có thể xảy ra giữa các ester khác nhau, gọi là ngưng tụ Claisen tréo. Bình thường nếu 2 ester có các nguyên tử H linh động tương tự nhau, 4 sản phẩm nhận được. Nếu 1 ester không có H ở trong dung dịch baz, ester thứ hai có H được đổ chậm vào và khuấy đều, ta nhận được 1 sản phẩm ngưng tụ.

PhCOOEt + CH3COOEt EtONa PhCOCH2COOEtH3O + EtOH

có sẵn cho chậm

Nếu 1 ester không có H và có nhóm carbonil hoạt tính mạnh thì phản ứng cho 1 sản phẩm.

HCOOEt + CH3COOEt EtONa H3O HCOCH2COOEt + EtOH 1.2.8. Phản ứng Dieckman Phản ứng Dieckman là phản ứng ngưng tụ Claisen nội phân tử của 1,6- hoặc 1,7-diester, cho sản phẩm là -cetoester vòng 5 hoặc 6. Cơ chế phản ứng tương tự ngưng tụ Claisen. Phản ứng có những đặc điểm tương tự ngưng tụ Claisen.

H2C

C

O

OEt

C

O

OEt HC

C

O

OEt

C

O

OEt

C

C

O OEt

C

O

OEtEtO

- EtOH

O

COOEt

- OEt

EtO

- EtOH

O

COOEtH3O

O

COOEt

1.2.9. Phản ứng Stobbe Phản ứng Stobbe là ngưng tụ aldol của aldehid và ceton với enolat tạo thành từ dialkil succinat, cho monoester của acid -alkiliden- hay -arilidensuccinic.

O

R

R'

COOEt

COOEt

+1. ButO

2. H3O

R

R'

COOEt

COOH

33

Dưới tác dụng của baz, dialkil succinat loại 1 proton thành enolat. Cộng aldol ion enolat vào nhóm carbonil của aldehid hoặc ceton cho trung gian là ion alcoxid, đóng vòng cho lacton. Sự đóng vòng lacton làm cân bằng dịch chuyển sang chiều thuận. Mở vòng lacton dưới tác dụng của baz và acid hóa cho sản phẩm là dẫn xuất monoester của acid succinic.

COOEt

O

OEt

HtBuO

COOEt

O

OEt- t-BuOH

t-BuO

O

R

R' RR'CO

O

CH2

C

OEt

R

R'

COOEt

O

O

R

R'

O

OEt

COOEt

- EtO

O

R

R'O

COOEt

EtO

- t-BuOHO

R

R'O

COOEt

R

COOEt

O O

R'

HR

R'

COOEt

COOH

Các ceton có nhóm thế lớn không cho phản ứng ngưng tụ aldol khác, nhưng có thể cho ngưng tụ theo Stobbe. Điều này giải thích sự ưu tiên tạo thành ion carboxilat từ lacton. 1.2.10. Phản ứng Darzens Phản ứng Darzen là sự ngưng tụ aldehid hay ceton với enolat từ hợp chất có nhóm halometilen hoạt động, cho sản phẩm là -epoxiester hay ester glicidic.

O

R1

R2

X

COOEt

R3

+EtO

- EtOH

O

R2

R1

COOEt

R3

Baz thường dùng là alcoxid kim loại, dung dịch kiềm... Dưới tác dụng của baz, hợp chất halometilen hoạt động tách 1 proton, cho enolat. Enolat cộng thân hạch vào aldehid hay ceton, trung gian cộng aldol có phản ứng thế thân hạch nội phân tử tại C mang X. Kết quả là có sự đóng vòng epoxid.

O R3

H

X

EtOOEt

O R3

XEtO OR1

R2R1

R2

R3

COOEt

O

X

O

R2

R1

COOEt

R3- X

Phản ứng có 2 giai đoạn là ngưng tụ aldol và thế thân hạch nội phân tử đóng vòng. Hóa học lập thể của sản phẩm được quy định bằng tương quan vận tốc 2 giai đoạn này. Nếu giai đoạn

34

2 là giai đoạn chậm, trung gian cộng aldol nằm trong trạng thái cân bằng với chất đầu. Khi đó trung gian cộng aldol nào bền hơn sẽ nhiều hơn, sản phẩm từ trung gian này nhiều hơn. Ta xét phản ứng của benzaldehid với etil 2-cloro-2-phenilacetat. Trung gian bền hơn là trung gian có các nhóm lớn ở vị trí đối lệch.

PhCHO + PhCHCOOEt

Cl

ButO

O

ClHPh

COOEtPh

O

ClPh

H

COOEtPh

O OH COOEt Ph COOEt

H PhPh Ph

75% 25% Những yếu tố làm giảm vận tốc giai đoạn 1 (nhóm thế lớn, dung môi không phân cực), làm giai đoạn 1 là giai đoạn chậm, khi đó thành phần sản phẩm được xác định bằng vận tốc tạo thành các trung gian aldol.

Phản ứng ngưng tụ Darzens có ứng dụng rộng rãi, ngoài -haloester còn sử dụng cho nhiều hợp chất như -halogennitril, -halogentioeter, -halolacton...

1.2.11. Phản ứng Knoevenagel Phản ứng Knoevenagel là sự ngưng tụ của aldehid hay ceton với hợp chất có nhóm metilen

tăng hoạt như ester malonic, -cetoester, ester cianoacetic..., trong sự có mặt của baz hữu cơ yếu, thường là amin bậc 2, hay amoniac và muối amonium, vết acid, cho sản phẩm là dẫn xuất -không no.

O

R'

R

H2C

X

Y

X

YR'

R

+ baz

X và Y là nhóm CN, COR, COAr, COOH, COOR, CONHR, CONHAr

Ta xét phản ứng với xúc tác amin bậc 2. Dưới tác dụng của tính baz, amin bậc 2 tách 1 H của nhóm metilen tăng hoạt, cho ra carbanion (enolat). Mặt khác, amin bậc 2 tương tác với aldehid hoặc ceton trong sự có mặt của vết acid cho ra ion iminium. Carbanion cộng thân hạch vào iminium, tách amin bậc 2 ra, cho sản phẩm không no.

35

O

H3C

H3C

H2C

COOEt

COOEt

+

H3C

H3C COOEt

COOEt

H2C

COOEt

COOEt

+ NH HC

COOEt

COOEt

+ NH2

NHO

CH3

H3C

CH3

H3CO

HN

CH3

H3COH

N N

H3C

H3C

ion iminium

N

H3C

H3C

HC

COOEt

COOEt

+

H3C

H3C

N

COOEt

COOEt

H

H3C

H3C COOEt

COOEt

NH+

NH

H

- H3O

Đây là phản ứng ngưng tụ aldol đặc biệt với hợp chất có nhóm metilen hoạt động. Do H của nhóm metilen có tính acid cao nên baz dùng cho phản ứng yếu hơn nhiều so với các ngưng tụ aldol khác. Sự cộng aldol xảy ra giữa enolat với iminium, chứ không phải với nhóm carbonil. Ion iminium có hoạt tính với chất thân hạch cao hơn nhóm carbonil. Sản phẩm có cơ cấu cộng hưởng toàn phân tử nên bền, kéo các cân bằng về bên phải. Hợp chất có nhóm metilen tăng hoạt mạnh như với X và Y là CN, COOR... có thể phản ứng với aldehid và ceton dây thẳng, các hợp chất có nhóm metilen ít hoạt động hươn như ceton, hợp chất nitro... chỉ có thể phản ứng với aldehid thơm.

PhCHO + CH3CH2NO2RNH2 / EtOH

PhCH

NO2

CH3 Nếu phản ứng tiến hành trong piridin, sự ngưng tụ aldehid hay ceton với dẫn xuất acid malonic kèm theo sự tách nhóm carboxil, cho sản phẩm giống ngưng tụ Perkin, nhưng hiệu suất thường cao hơn. Phản ứng này gọi là phản ứng Doebner. Với aldehid dây thẳng, phản ứng Doebner trong piridin cho sản phẩm là -không no, trong trietanolamincho sản phẩm là -không no.

Ở 100OC decarboxil hóa xảy ra trong sự liên hợp với sự tách nhóm xuất piperidinium.

NH COOH

H

O

O

COOH

H

+ NH + CO2100OC

36

1.2.12. Phản ứng Mannich Phản ứng Mannich là phản ứng của hợp chất carbonil có thể enol hóa trong môi trường acid với aldehid (thường dùng formaldehid) và amin bậc 1 hay 2 hay amoniac (thường dùng amin bậc 2), xúc tác bằng vết acid HCl, cho sản phẩm là -dialkilaminoalkilceton (thường là-dialkilaminometilceton), thường gọi là baz Mannich.

CH3COCH3 + HCHO + (C2H5)2NH

HClCH3COCH2CH2N

C2H5

C2H5baz Mannich

NHC2H5

C2H5

OHH

H

NH

C2H5

C2H5

H

H

OH N

C2H5

C2H5

H

H

OH2 N

C2H5

C2H5 H

H

H3C

O

CH3 H3C

O

CH2

H

H2C NEt2 H3C

O

CH2 CH2 NEt2HCl

Ceton không đối xứng phản ứng dưới dạng enol bền, là enol có nhiều nhóm thế alkil hơn.

O

CH3 HCHO Me2NH+ +1. HCl

2. OH

O

CH3

CH2 NMe2 Tuy nhiên các amin có nhóm thế cồng kềnh trong dung môi không proton cho phản ứng vào C trống trải.

CH3CH2CCH3 + (i-Pr)2NH2 Cl + HCHOMeCN

CH3CH2CCH2CH2N

Pri

Pri

O O Phản ứng Mannich thuận lợi khi cần đưa thêm 1C vào mạch mà phản ứng khác cho hỗn hợp phức tạp (như aldol tréo với formaldehid luôn cho phản ứng nhiều lần và kết thúc bằng phản ứng Cannizzaro). 1.2.13. Phản ứng Wittig Phản ứng Wittig là phản ứng của aldehid và ceton với ilur phosphor, cho sản phẩm là alcen.

C O

R2

R1

C P

R3

R4 Ph

Ph

Ph+

R2

R1 R3

R4

+ Ph3PO

Ilur phosphor, hợp chất có chứa C①, tác kích thân hạch lên nhóm carbonil, cho trung gian betain là lưỡng ion, cho vòng 4, mở vòng cho alcen. Thường nhận được đồng phân trans nhiều hơn.

37

C P

R4

R3 Ph

OH

Ph C P

R4

R3 Ph

Ph

Ph

OR2

R1

P

O

R3

R4

R2

R1

Ph

PhPh P

O

R3

R4

R2

R1

Ph

PhPh

R2

R1 R3

R4

+O P PhPh

Ph

Betain

Ilur phosphor được điều chế từ halogenur alkil và triphenilphosphin cho muối phosphonium, sau đó loại proton bằng baz mạnh.

CH X

R1

R2

+ P Ph

Ph

Ph

CH P

R1

R2

Ph

Ph

Ph

Xbaz

C P

R1

R2

Ph

Ph

Ph Bài tập 1. Cho 4-metil-4-hidroxi-2-pentanon vào dung dịch kiềm, sau một thời gian thấy có aceton. Giải thích. 2. Viết phản ứng ngưng tụ aldol xúc tác baz các chất dưới đây, trường hợp nào nhận được sản phẩm cộng aldol?

a/ 2-Metilpropanal c/ Ciclopentanon b/ Acetophenon d/ (R)-2-Metilbutanal

3. Khi ngưng tụ aldol dung dịch acetaldehid nồng độ cao trong D2O/OD① nhận được sản phẩm chứa ít liên kết C-D. Nếu dùng dung dịch acetaldehid loãng trong D2O/OD① thì số liên kết C-D tăng đáng kể. Mặt khác nếu ngưng tụ aldol dung dịch aceton trong D2O/OD① cùng nồng độ như trên thì thấy rằng sản phẩm chứa nhiều D hơn so với trường hợp acetaldehid, ngoài ra D tham gia vào aceton nhanh hơn phản ứng ngưng tụ. Giải thích các trường hợp trên. 4. Phản ứng Claisen – Schmidt thường cho sản phẩm trans-alcen. Sản phẩm được xác định tại cấu trạng giai đoạn tách nước. Viết cấu trạng giai đoạn tách nước trong phản ứng của benzaldehid với isobutilmetilceton xúc tác baz. 5. Tại sao có thể nói: "Trạng thái chuyển tiếp vòng 6 dạng ghế giải thích sự chọn lọc lập thể của phản ứng, sản phẩm nhận được chủ yếu là hỗn hợp tiêu triền của 1 loại đồng phân syn hoặc anti". Hãy vẽ các vị trí phản ứng để thấy rõ trạng thái chuyển tiếp nào bền và loại đồng phân nào được tạo thành nhiều hơn. 6. Tại sao trong phản ứng dưới đây sản phẩm anti tạo thành nhiều hơn?

38

O Li

+ PhCHO

O

Ph

O

Ph

OH OHHH

+

16% 84% 7. Phản ứng Perkin luôn sử dụng xúc tác là muối carboxilat của anhidrid tương ứng. Nếu sử dụng muối của acid khác với anhidrid acid phản ứng xảy ra thế nào? 8. Phản ứng Mannich thường tiến hành với formaldehid và amin bậc 2 vì với amin bậc 1 và amoniac phản ứng thường phức tạp. Hãy giải thích việc sử dụng amin bậc 1 trong phản ứng sau.

CHO

CHO

+ NH2CH3 C

CH2COOMe

CH2COOMe

O+

N

Me

COOMe

MeOOCO

9. Phản ứng Wittig thuận lợi trong việc tạo liên kết mới C=C. Nhưng tác chất Wittig trong một số trường hợp không thể tương tác với hợp chất carbonil, như hợp chất 1 không phản ứng với ceton, còn hợp chất 2 không phản ứng với ngay cả aldehid. Giải thích.

Ph3P CH C

O

H

Ph3P C

Ph

Ph

1 2 10. Viết các phản ứng sau.

a/ 2 CH3CH2COCH3EtONa

b/ 2 CH3CH2COCH3HCl

c/ HCHO + CH3CH2CHONaOH

d/ HCHO + CH3COCH3

KOH

e/ CH3COCH3+ CH3COOEt

EtONa H3O

f/ EtOOC(CH2)5CH(CH3)COOEtEtONa H3O

g/ HCOOCH3+ CH3CH2CH2COOCH3

MeONa H3O

h/ CH3COCH2CH2CH2CH2COCH3EtONa H3O

39

Buổi thứ năm 1.2.14. Phản ứng ngưng tụ benzoin Phản ứng ngưng tụ benzoin là sự ngưng tụ của 2 mol aldehid thơm hoặc dị vòng trong sự có mặt ion cianur, cho sản phẩm là -hidroxiceton thơm, gọi là benzoin.

2 PHCHOKCN

EtOHPh C

O

CH

OH

Ph

bezoin Người ta nhận thấy sự tạo thành cianohidrin nhanh hơn sự ngưng tụ.Vận tốc phản ứng phụ thuộc bậc 2 vào nồng độ aldehid và bậc 1 vào nồng độ ion cianur. Phản ứng bắt đầu bằng cộng thân hạch ion cianur vào aldehid, trao đổi proton nội phân tử cho carbanion là chất thân hạch mạnh. Carbanion cộng thân hạch vào nhóm carbonil phân tử aldehid thứ 2 cho trung gian là ion alcoxid, O① đẩy điện tử làm nhóm xuất CN ra đi, cho sản phẩm benzoin.

Ph C + CN

H

O Ph C

C

H

O

N

Ph C

C

OH

N

Ph C

CN

O

H

C

H

O

PhPh C

CN

O

C

H

OH

PhPh C

O

HC

OH

Ph

Ph C

H

O

- CN

cham

1 2

3

5 4

Xúc tác cianur phù hợp cho phản ứng này vì đáp ứng được các yêu cầu của phản ứng. Đó là chất thân hạch tốt để phản ứng 1 xảy ra dễ dàng, là nhóm rút điện tử tốt để làm linh động H cho phản ứng 2 xảy ra và làm bền ion carbanion tạo thành, là nhóm xuất tốt để phản ứng 5 xảy ra. Về sau người ta tìm được xúc tác khác tốt cho phản ứng này là ion tiazolium.

N

S

R Me

CH2CH2OHH

XR = PhCH2, Alkil 12C

X = Cl, Br, I

Tiazolium dưới tác dụng của baz nhẹ mất H cho carbanion, cộng thân hạch vào C=O của aldehid. Trung gian tạo thành trao đổi proton nội phân tử, cho carbanion được bền hóa do cộng hưởng với vòng tiazol. Sự cộng thân hạch carbanion vào phân tử aldehid thứ 2, tiếp theo là tách tiazolium cho sản phẩm ngưng tụ. Xúc tác tiazolium tỏ ra tốt hơn cianur do có thể xúc tác cho cả phản ứng với aldehid dây thẳng. R thường dùng là gốc dodecil để ion tiazolium có thể tan được trong dung môi hữu cơ. H tại C giữa N và S có tính linh động cao (pKa ~ 10) nên trong môi trường baz nhẹ như amin bậc 3 dễ dàng tách ra dưới dạng proton, cho carbanion bền. Sự cộng thân hạch vào

40

aldehid thứ 2 cho trung gian có H rất linh động (pKa ~ 10), dễ dàng cho carbonium bền. Phản ứng thực hiện không cần đun, có thể dùng điều kiện xúc tác chuyển pha.

N S

H

R'

Me CH2CH2OH

N SR'

Me CH2CH2OH

RCH O N SR'

Me CH2CH2OH

CHR

O

N SR'

Me CH2CH2OH

CR

OH

RCHON S

R'

Me CH2CH2OH

CR

OH

CHR

O

R'N S

Me CH2CH2OH

RCOCHR

OH+

baz

-H

Ngưng tụ các aldehid khác nhau gọi là ngưng tụ benzoin tréo, cho 4 sản phẩm. Trong ngưng tụ benzoin với xúc tác cianur, các aldehid thơm có nhóm đẩy điện tử như 4-(dimethylamino)benzaldehid không cho phản ứng. Nếu thêm aldehid thơm khác như benzaldehid, sự ngưng tụ benzoin tréo xảy ra.

N CHO

Me

Me

+ CHOCN

N C

Me

Me

CH

OHO

(86%) Đúng ra phản ứng cho sản phẩm 1, chất thân hạch CN① tác kích vào nhóm carbonil của benzaldehid (chứ không phải 4-(dimethylamino)benzaldehid, tại sao?) và bắt đầu phản ứng. Sản phẩm 1 được tạo thành. Sự hỗ biến qua endiol 3 làm xuất hiện sản phẩm 2. Sản phẩm 1 và 2 trong trạng thái cân bằng, trong đó sản phẩm 2 bền hơn (tại sao?), do đó sản phẩm 1 chuyển gần như hoàn toàn sang sản phẩm 2.

N C

Me

Me

CH

OHO

C C

OH OH

CCH

OH O

N

Me

Me

1 2

3 1.3. Phản ứng của nhóm carbonil tiếp cách,

1.3.1. Đại cương Các hợp chất chứa cả hai nối đôi C=C và C=O thường có tính chất đặc trưng của 2 nhóm. Tại nối đôi C=C đặc trưng là phản ứng cộng thân điện tử của acid, halogen, hidrogen hóa,

41

hidroxil hóa... Tại nối đôi C=O là phản ứng cộng thân hạch. Với hợp chất carbonil tiếp cách có thể chờ đợi cả 2 loại phản ứng này. Tuy nhiên tính chất của nhóm hợp chất này có sự khác biệt so với các nối C=C và C=O cô lập. Điều này giải thích bằng sự cộng hưởng của nhóm carbonil tiếp cách.

C C C O C C C O

Trên công thức cộng hưởng ta thấy tâm chịu tác kích thân điện tử nằm trên O, tâm chịu tác kích thân hạch nằm trên C. Như vậy nhóm carbonil tiếp cách có thể cho phản ứng cộng cả thân điện tử lẫn thân hạch. Nhưng do sự cộng vào hệ cộng hưởng nên đặc trưng là cộng 1,4. 1. Phản ứng cộng thân điện tử Nhóm C=O rút điện tử làm giảm mật độ điện tử nhóm C=C, làm giảm độ phản ứng, đồng thời định hướng sự cộng tác chất thân điện tử: H tác kích vào C, nhóm điện tích âm tác kích vào C. Phản ứng bắt đầu bằng tác kích của H vào O, lấy 1 điện tử của hệ, làm phần còn lại của hệ mang 1 điện tích dương. Phần điện tích âm tác kích vào C bìa của hệ cho sản phẩm là enol, hỗ biến thành ceton. Sản phẩm nhận được dường như là của sự cộng vào nối đôi C=C, nhưng cơ chế phản ứng cho thấy xảy ra cộng 1,4. Sự cộng HCl, HBr, H2O/H, CH3OH/H... theo kiểu 1,4.

C C C OH

C C C OHZ

C C C OH

Z

C C C O

Z H Phân tử Cl2, Br2 trong CCl4 cộng vào nhóm carbonil theo kiểu 1,2 vào nối đôi C=C. 2. Cộng thân hạch.

Công thức cộng hưởng cho thấy tâm chịu tác kích thân hạch của nhóm carbonil tại C. Tác chất thân hạch tác kích vào hệ tiếp cách tại C, cho hệ 1 điện tử, làm phần còn lại của hệ mang 1 điện tích âm. Proton tác kích vào hệ mang điện tích âm tại nguyên tử bìa là O (chứ không phải là C, tại sao?), cho enol, hỗ biến thành ceton. Cũng giống như sự cộng thân điện tử, sự cộng là theo kiểu 1,4.

C C C O C C C O C C C OH

Z

C C C O

Z H

Z

Z H

Ta thấy cộng vào nhóm carbonil tiếp cách bằng tác chất thân điện tử hay thân hạch đều xảy ra theo kiểu cộng 1,4 cho sản phẩm giống như cộng vào nhóm C=C. Phản ứng qua 2 giai

42

đoạn, giai đoạn chậm là sự tạo thành anion hoặc cation trung gian. Sản phẩm phản ứng được quy định bằng trạng thái chuyển tiếp: trạng thái chuyển tiếp phân tán điện tích tốt hơn thì bền hơn và cho ra sản phẩm. Như vậy sự cộng vào nhóm carbonil tiếp cách xảy ra theo kiểu 1,4 cho ra enol, hỗ biến cho ceton với cơ cấu giống như sự cộng vào nối đôi C=C. Tuy nhiên trong một số trường hợp cộng thân hạch, sự cộng xảy ra theo kiểu 1,2 vào nhóm C=O. Với chất thân hạch mạnh như tác chất Grignard, hợp chất cơ kim, hidrur kim loại... và chất nền là nhóm carbonil hoạt tính cao là aldehid, sự cộng xảy ra theo kiểu 1,2. Ceton cho cộng cả 1,2 và 1,4. Một số thí dụ.

CH3CH CH CHO KCN

CH3COOH/CH3OHCH3CH CH CH

CN

OH

PhCH CH COPhKCN

CH3COOH/CH3OHPhCH CH2 COPh

CN

CH3CH CH CHO1. CH3MgBr

2. H3OCH3CH CH CHCH3

OH

CH3CH CH COCH3

1. CH3MgBr

2. H3OCH3CH CH C(CH3)2

OH

+ CH3CH CH2 COCH3

CH3(72%) (28%)

PhCH CH COEt1. EtMgBr

2. H3OPhCH CH CEt2

OH

PhCH CH2 COEt

Et(30%) (70%)

+

PhCH CH COCMe3

1. EtMgBr

2. H3OPhCH CH2 COCMe3

Et

O1. MeLi/eter

2. H3O

OH

Me

O1. LiAlH4/eter, -10OC

2. H3O, 0OC

OH

H

(65%)

(97%)

1.3.2. Phản ứng cộng Michael Phản ứng Michel là sự cộng thân hạch của enolat tạo thành từ hợp chất có nhóm metilen tăng hoạt dưới tác dụng của xúc tác baz vào hợp chất carbonil tiếp cách. Nhóm metilen tăng hoạt thường trong các hợp chất dialkilmalonat, -diceton, alkil cianoacetat, nitroalcan, alkil -nitroalcanoat, -cetoester... Baz thường là amin bậc 2,3, alcoxid kim loại...

+ Ph CHCH2(COOEt)2

CH(COOEt)2

CH2 C Ph

O

HC CH CPh

O

Ph1. EtONa

2. H3O

43

Hợp chất có nhóm metilen tăng hoạt trong môi trường baz dưới dạng carbanion (enolat) tác kích thân hạch vào C của hợp chất carbonil tiếp cách, cho sản phẩm enolat, acid hóa hỗn hợp phản ứng thành enol, hỗ biến thành ceton.

HC

EtOOC

EtOOC

Na CH CH CPh

O

Ph+ CH CH

CPh

O

Ph

(EtOOC)2CH Na

H3O

CHH2C CPh

O

Ph

(EtOOC)2CH Sản phẩm cộng Michael có thể cho tiếp phản ứng ngưng tụ aldol.

C CH

H3C

H3C

C

O

CH3 CH2

COOEt

COOEt

+EtONa C

CHCOOEt

CH3

C

H2CH3C

H3C

EtOOC

O

- EtO

C

CHC

CH2

C

H2CH3C

H3C

EtOOC

O

O

H3O

O

O

H3C

H3C

- CO2

oxit mesitil

dimedon

Cộng Michael có thể từ dạng enol bền.

44

1.3.3. Phản ứng Diels - Alder

Phản ứng Diel – Alder là sự đóng vòng theo kiểu (4 + 2) của dien và chất thân dien, cho sản phẩm là dẫn xuất ciclohexen. Hợp chất dien là dien tiếp cách, hoạt tính càng cao nếu có nhóm đẩy điện tử. Hợp chất thân dien có nhóm C=C, hoạt tính càng cao nếu có nhóm rút điện tử. Hợp chất carbonil tiếp cách có nhóm C=C gắn với nhóm rút điện tử C=O nên có thể đóng vai trò chất thân dien. Xét phản ứng Diels – Alder của but-3-en-2-on với dien có nhóm A đẩy điện tử. Trong chất thân dien, nhóm C=O rút điện tử làm nối đôi C=C phân cực về phía C5. Trong chất dien, nhóm A đẩy điện tử làm hệ tiếp cách phân cực về phía C4. Tương tác của các tâm giàu điện tử và tâm nghèo điện tử tạo liên kết mới giữa C1-C5 và C4-C6. Giữa C2-C3 là nối đôi. Có thể dùng xúc tác là acid Lewis. Phản ứng Diels – Alder có thể được coi là sự cộng thân điện tử theo kiểu 1,2 vào nhóm C=C của hợp chất carbonil tiếp cách.

C

O

CH3

C

O

CH3

A

12

3

4

5

6

A

Đặc điểm phản ứng Diels – Alder: hợp chất dien phản ứng ở cấu trạng s-cis; sự đóng vòng xảy ta từ 1 hướng (cộng cis); sản phẩm endo ưu đãi hơn exo. Một số thí dụ.

COOEt COOEt

NN

+

O

O

O

C

C

O

O

O

H

H+

45

Bài tập: 1. Tại sao ngưng tụ benzoin xúc tác cianur chỉ dùng cho aldehid thơm? Tại sao tiazolium có thể xúc tác cho phản ứng với aldehid dây thẳng? Tạo sao aldehid thơm có nhóm thế đẩy điện tử không cho ngưng tụ benzoin? 2. Chất thân hạch cộng vào nhóm carbonil tiếp cách theo kiểu 1,4 nhưng chất thân hạch mạnh và carbonil hoạt tính cho phản ứng theo kiểu cộng 1,2. Có thể có sự kiểm soát động học hay nhiệt động của phản ứng không? 3. Trong phản ứng Diels – Alder, các nhóm thế rút và đẩy điện tử trong chất dien và thân dien quy định đồng phân ưu đãi. Xét phản ứng sau.

A B

tOC Điều kiện phản ứng Tỷ lệ A : B 150 không xúc tác 59 :41 25 xúc tác SnCl4.5H2O 96 : 4

Xúc tác làm tăng tính ưu đãi của sản phẩm chính. Giải thích. 4. Phản ứng Diels – Alder cho sản phẩm ưu đãi là endo, mặc dù sản phẩm exo thuận lợi hơn về mặt lập thể. Có thể có kiểm soát động học hay nhiệt động của phản ứng không? 5. Viết cơ chế phản ứng

CH3

O

H2C CHCOCH3

1. EtONa / EtOH

2. KOH, tO

O

CH3

O

+ CH3CH2COCH CH2MeONaMeOH

H3C

O

OCH3

OCH3

a/

b/

6. Viết các phản ứng sau.

46

O

O

O

+ 50 - 70OC

OCH3

CHO+

CH3O

O

CH3

CH3O

160OC

benzen100OC1 : 1

Cl + CH2 CHNO2

eter

25OC

O

CH3

O

+ CH2 CHCOCH2CH3EtONa

140OC

+

a/

b/

c/

d/

e/

C CHCOOEt

H3C

H3C

H2C

COOEt

COOEt

+EtONaEtOH

CH3CCH2CCH3 + 2 CH2 CHCN

25OC

Et3N

EtOHO O

f/

g/