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Cocci Gram positives : états de la résistance.
Prof Gérard LINA
INSERM U1111, équipe Pathogénie des staphylocoques UFR Médecine Lyon- Est, Université Lyon 1
Centre National de Référence des Staphylocoques E-mail : [email protected]
Origine ancienne de la résistance aux antibiotiques
Ere des antibiotiques
Pléistocène, détection des gènes - bla - tetR - vanA - …
D’Costa et al. Nature 2011,447,457
Bhullar K et al. PLoS ONE 2004;7: e34953.
Origine ancienne de la résistance aux antibiotiques
- 4 millons d’années
Cocci Gram positif d’intérêt médicale Cocci
Gram + Gram -
Amas Chaînette
Catalase + Catalase -
Staphylococcus Streptococcus Enterococcus S. aureus S. pneumoniae E. faecium
Streptococcus pneumoniae
• Colonisation rhinopharynx
• Infections suppuratives – Infections ORL – pneumonies – bactériémies – méningites – …
Incidence des infections invasives à pneumocoque par âge, France, 2012
0
20
40
60
80
100
120
Nom
bre
de c
as /
100
000
hab
.
Age (ans)
28
121
11,2
Institut de veille sanitaire, réseau EPIBAC, http://www.invs.sante.fr
Incidence pour 100 000 hab., redressée pour la couverture et corrigée pour l’exhaustivité
Population générale
• Le pneumocoque est (QCM à choix multiple): A. un cocci Gram positif B. un commensal du rhino-pharynx C. très sensible aux aminosides D. toujours sensible à l’érythromycine E. toujours sensible à la pénicilline G
Sensibilité de S. pneumoniae à la péni G
• Le pneumocoque est (QCM à choix multiple): A. un cocci Gram positif B. un commensal du rhino-pharynx C. très sensible aux aminosides D. toujours sensible à l’érythromycine E. toujours sensible à la pénicilline G
Sensibilité de S. pneumoniae à la péni G
1984-1997 : P. Geslin; 2001-2012 : CNRP-ORP, E. Varon, L. Gutmann 1http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/34_01.htm
2Vaccin conjugué pneumococcique (PCV)
Impact de la résistance sur la mortalité des pneumonies à S. pneumoniae
Tleyjeh et al. CID 2006;42:788.
• Le pneumocoque est (QCM à choix multiple): A. un cocci Gram positif B. un commensal du rhino-pharynx C. très sensible aux aminosides D. toujours sensible à l’érythromycine E. toujours sensible à la pénicilline G
Sensibilité de S. pneumoniae à la péni G
1984-1997 : P. Geslin; 2001-2012 : CNRP-ORP, E. Varon, L. Gutmann 1http://www.sante.gouv.fr/htm/actu/34_01.htm
2Vaccin conjugué pneumococcique (PCV)
Sensibilité à la pénicilline des souches invasives de pneumocoque en fonction du sérotype
CNRP-ORP, données non publiées, 2013
2001-2002 (n=2603) PSDP = 47,2%
PCV13 79.3% PCV7
53.8%
Sensibilité à la pénicilline des souches invasives de pneumocoque en fonction du sérotype
CNRP-ORP, données non publiées, 2013
2001-2002 (n=2603) PSDP = 47,2%
2011-2012 (n=2419)
PSDP= 22,8%
PCV13 79.3% PCV7
53.8%
PCV13 44.4% PCV7
7.8%
Vaccin Conjugué 7 valences
Evolution de la résistance aux bêta-lactamines des souches invasives depuis l’utilisation de vaccin conjugué
Enfants
Adultes
Varon et al., Rapport d’activité CNRP 2013
Incidence des infections invasives à pneumocoque par sérotypes, en fonction de l’âge, France
Taux d’incidence : EPIBAC-INVS, http://www.invs.sante.fr Varon et al., Rapport d’activité CNRP 2013
PCV7 : 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F et 23F 6+PCV13 : 1, 3, 5, 6A, 7F, 19A
Diminution globale de l’incidence depuis l’utilisation du vaccin conjugué des méningites : de 1,0 à 0,8 cas / 100 000 (-17 %, p = 0 ,002) des bactériémies : de 10,2 à 8,3 cas / 100 000 ( -18 %, p < 10-4).
Enterococcus
• Colonisation digestive • Deux espèces pathogènes pour l’homme
• Infections – Infections urinaires – Infections abdominales – Bactériémies et endocardites infectieuses
1990 2005 2010 E. faecalis 90 % 80 % 73 % E. faecium 10 % 20 % 27 %
Entérocoques résistant à la pénicilline
Emergence d’entérocoques résistant à la pénicilline
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Pandémie d’ERP
Première utilisation de la pénicilline Découverte de la pénicilline
Chibebe Jr et al. PlosOne 2013 8:e55926
Entérocoques résistant haut niveau aux aminosides
• Résistance naturelle bas niveau (chaîne respiratoire incomplète)
• Enzyme naturelle chez E. faecium, AAC(6’)-Ii, inactive tous les aminosides sauf streptomycine et gentamicine
• Résistance acquise la plus fréquente : AAC(6’)-APH(2”), exprimée par >90 % des souches d’entérocoques HNR à la gentamicine
Bismuth, Antibiogramme 2ème éd. 2006
Entérocoques résistant aux glycopeptides
Découverte de la pénicilline Première utilisation de la péni
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Pandémie d’ERP
Emergence d’entérocoques RV
Première utilisation de vancomycine
Utilisation de vanco per os pour C. difficile
Emergence d’entérocoques RP
Pandémie d’ERV
Source : NNIS system, CDC
1st National Guidelines (CDC/HICPAC)
1st Assessment
0
5
10
15
20
25
30
1989
1990
1991
1992
1993
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2003
ICU Non ICU
Vanc
omyc
in re
sist
ance
(%)
Mécanisme d’action des glycopeptides
Courvalin Clin Infect Dis 2006;42:S25
Inhibition of peptidoglycan
synthesis
Entérocoques résistant aux glycopeptides
Efm: E. faecium; Efs: E. faecalis; Ega: E. gallinarum; Eca: E. caseiflavus; P: plasmidique; C: chromosomique
Impact de la résistance aux glycopeptides
Mortalité lors de bactériémie
DiazGranados et al. CID 2005;41:327
Staphylococcus aureus
• Colonisation nasale
• Infections suppuratives – Infections cutanées – Infections profondes : endocardites,
infections osté-articulaires, pneumonies…
• Toxémies – Intoxications alimentaires – Chocs toxiques – Maladies exfoliantes
Découverte de la pénicilline Première utilisation de la pénicilline
Emergence de S. aureus résistant à la pénicilline
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Pandémie de SARP
Emergence des S. aureus résistant à la péni G
http://smccd.edu/accounts/case/antibiotics.html
S. aureus
Penicillium
Photo©CLCase
75-90%
https://depts.washington.edu
Découverte de la pénicilline Première utilisation de la pénicilline
Emergence de S. aureus résistant à la pénicilline
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Pandémie de SARP
Emergence des S. aureus résistant à la péni G
http://smccd.edu/accounts/case/antibiotics.html
S. aureus
Penicillium
Photo©CLCase
75-90%
https://depts.washington.edu
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Emergence des SARM hospitaliés
Pandémie de SARP
Pandémie de SARM hospitaliés
Emergence des S. aureus résistant à la méticilline dans les hôpitaux
Première utilisation de la méticilline
2001
eCDC https://depts.washington.edu
2014
Diversité des SCCmec éléments
J3 J2 J1 SCCmec structure
mec complex ccr complex
Katayama Y et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2001;45:1955-1963
Résistance hétérogène à l’oxacilline
http://www.geniebio.ac-aix-marseille.fr Arêde P et al. PLoS Pathog. 2012;8:e1002816
SCCmec et multi-résistance
J3 J2 J1 SCCmec structure
mec complex ccr complex
• J pour « joining-region » • Présence possible de transposons et/ou plasmides
– Génes de résistances aux antibiotiques • ermA : R Ery +/- Linco • aph(3’)IIIa : R Km • ant(4’)Ia : R Km, Tm • aac(6’)Ie-aph(2’’)Ia : R Km, Tm, Gm ….
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Emergence des SARM hospitaliés
Pandémie de SARP
Pandémie de SARM hospitaliés
Pandémie de SARM communautaires
Emergence des SARM communautaires Première utilisation de la méticilline
Emergence des SARM communautaires
Vandenesch et al. EID 2003;9: 978
SARM communautaires
Tracy et al. Emerg Infect Dis 2011 17:441 Nordic Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases
Augmentation de l’incidence lié aux SARM-communautaires
Atteinte de pays réputés sans SARM
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Emergence des SARM communautaires Emergence des SARM hospitaliés
Pandémie de SARP
Pandémie de SARM hospitaliés
Pandémie de SARM communautaires
Pandémie de SARM dans les élevages
Les SARM d’élevage Première utilisation de la méticilline
Emergence des SARM dans les élevages
SARM mecC
• Souches de S. aureus bovines : – oxacilline + cefoxitine R mais PCR mecA négative
– Fin du dogme SARM = mecA – Exceptionnelle en France; 2% des MRSA au Danemark ..
Garcia-Alvares et al. Lancet 2011.
Nouvelles céphalosporines anti-MRSA
• Cible la PBP2a : – Ceftaroline – Ceftobiprole
Otero L. et al. PNAS 2013;110:16808-16813
SARM résistant aux glycopeptides
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Emergence d’entérocoques RV Première utilisation de teicoplanine
Appelbaum. Clin Infec Dis 2007 45;Suppl3: S165 Perichon et al Antimicro. Agents Chemother 2009;53:4580
Emergence des SARM Emergence de GISA
Première utilisation de vanco
Implication clinique des GISA ?
Corrélation entre la CMI vancomycine et le pronostic des infections à SARM
Soriano A., CID, 2008
Détection difficile des GISA GISA
Population homogène La majorité de la population est de
sensibilité diminuée
•Antibiogramme : S •CMI
– Microméthode : S/I – Bouillon 1 mL : I – Etest® : I
hGISA Population hétérogène Une fraction de la population (10-6 à
10-9) exprime la résistance
•Antibiogramme et CMI : S • Test de détection additionnel
–Test Téico 5 –Test macro-bandelette
•Analyse de population
SARM résistant aux glycopeptides
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Emergence d’entérocoques RV Première utilisation de teicoplanine
Pandémie d’ERV
Emergence de SARV
SARV
Appelbaum. Clin Infec Dis 2007 45;Suppl3: S165 Perichon et al Antimicro. Agents Chemother 2009;53:4580
Emergence des SARM Emergence de GISA
Première utilisation de vanco
Pour le transfert: • Entérocoques avec plasmide Inc-18-like vanA • SARM avec plasmide psk41-like
Virulence liée au fond génétiques du SARM….
De l’ERV au SARM-RV
Perichon et al Antimicro. Agents Chemother 2009;53:4580
Lipopeptides: daptomycin • Fixation sur les lipides membrane bactérienne
(phosphatidylglycerole) • Oligomérisation (Ca2+ dépendant) • Formation canaux ionique : • Libération de K+, dépolarisation membranaire, mort cellulaire
Humphries et al, Clinical Microbiology Reviews 2013
Comment tester la susceptibilité à la daptomycin ?
Cation-adjusted Mueller-Hinton broth (50 mg/L) Agar methods not valid Breakpoint of 1 mg/L
DAP activity in biofilm
• Bodipy DAP diffuse rapidement dans les biofilms
Stewart et al, Antimicrob. Agents Chemother 2009
Smith et al, Int J Antimicrob Agents 2009
• Antibiofilmogramme : 12 souches de SARM incubatées avec 64mg/L de chaque antibiotique
Résistance à la daptomycin (1) • Emergence de résistance décrite dès le premier essai clinique • Mécanismes par altération de la structure de la mb cytoplasmique
• Variation de la fluidité membranaire / modification charge mb (+) • Mutation gènes mprF, mais aussi cls2, pgsA ->
Fowler VG et al. N Engl J Med 2006 Bayer et al, Antimicrob. Agents Chemother 2015
mprF
Résistance à la daptomycin (2) • Mécanismes par épaississement de la parois
Cui et al, Antimicrob. Agents Chemother 2005
SARM résistant aux oxazolidinones
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Emergence de SALR
Première utilisation du linezolid
http://www.antibiotics-info.org Gu et al. JAC 2013;68/4
MACROLIDE
LINEZILIDE
Mécanisme de résistant aux oxazolidinones
http://www.antibiotics-info.org Gu et al. JAC 2013;68/4
LINEZILIDE Resistance mechanism to linezolid
23S RNA mutations
(63%)
cfr gene acquisition
(33%)
L3 and L4 mutations
(5%)
Tedozolide Se Linezolide R
Tedozolide R Linezolide R
Tedozolide R Linezolide R
Multi-résistance chez Gram positif
• Résistance bactérienne antérieur à l’utilisation médicale
• Préoccupante pour les SARM et entérocoques • Vagues épidémiques
– Nouvelles niches écologiques – Echanges de gènes – Nouvelles souches, virulences
• Risque d’émergence de souches hautement résistantes et virulentes
• Place de la vaccination dans la prévention de la résistance; exemple du pneunocoque