T.C.

ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ

TIP FAKÜLTESĠ

ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI

ANABĠLĠM DALI

ÇOCUKLUK ÇAĞINDA DEMĠR METABOLĠZMASI

VE HEPSĠDĠN

Dr. Almıla Elif SEMERCĠOĞLU

UZMANLIK TEZĠ

TEZ DANIġMANI

Prof. Dr. Yurdanur KILINÇ

ADANA-2010

I

TEġEKKÜR

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Uzmanlık eğitimim süresince eğitimime katkıda

bulunan tüm hocalarıma, tezimi hazırlarken her aĢamada büyük katkısını ve desteğini

gördüğüm değerli hocam Prof. Dr. Yurdanur Kılınç‟a, Dr. Hüseyin A. Solgun‟a, Dr.

Salih Beyaz‟a, Çocuk Ġmmünoloji Laboratuvar ekibine bu zorlu eğitim sürecini keyifli

hale getiren asistan arkadaĢlarıma ve dostlarıma teĢekkür ederim.

Her zaman olduğu gibi asistanlık eğitimim süresince de yaĢamın karĢıma

çıkardığı zorluklarla baĢ edebilmem için bana destek veren aileme özellikle ablam

Selenga ve kız kardeĢim Sencer‟e teĢekkür ederim…

Dr. E. Almıla SEMERCĠOĞLU

II

ĠÇĠNDEKĠLER

Sayfa No:

TEġEKKÜR ..................................................................................................................... I

ĠÇĠNDEKĠLER .............................................................................................................. II

TABLO LĠSTESĠ .......................................................................................................... IV

ġEKĠL LĠSTESĠ ............................................................................................................. V

ÖZET ve ANAHTAR KELĠMELER ........................................................................... VI

ABSTRACT and KEY WORDS ................................................................................ VII

KISALTMALAR LĠSTESĠ ....................................................................................... VIII

1. GĠRĠġ ve AMAÇ ........................................................................................................ 1

2. GENEL BĠLGĠLER .................................................................................................... 2

2.1. Demir ve Demir Metabolizması .......................................................................... 3

2.1.1. Demirin Vücutta Dağılımı ........................................................................... 4

2.1.2. Demir Emilimi ............................................................................................. 5

2.1.3. Hücre Ġçi ve Hücre DıĢı Demir Konsantrasyonunun Düzenlenmesi ........... 9

2.1.4. Demir ve Konak Savunması ...................................................................... 10

2.2. Hepsidinin KeĢfi ................................................................................................ 11

2.2.1. Hepsidinin Yapısı ...................................................................................... 11

2.2.2. Hepsidinin Biyolojik ĠĢlevleri .................................................................... 12

2.2.2.1. Antimikrobiyal ĠĢlev ...................................................................... 12

2.2.2.2. Demir - Düzenleyici ĠĢlev .............................................................. 12

2.2.3. Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi ........................................................... 12

2.2.3.1. Demir ile Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi ............................... 12

2.2.3.2. Anemi ve Hipoksi ile Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi ............ 13

2.2.3.3. Ġnflamasyon ile Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi ..................... 14

2.2.4. Hepsidinin Etki Mekanizmaları ................................................................. 15

2.2.4.1. Ferroportin ..................................................................................... 15

2.2.4.2. Hepsidinle Demirin Hücresel DıĢa TaĢınmasının Düzenlenmesi .. 15

2.2.4.3. Hepsidinin Hipoferremiayı OluĢturması ........................................ 16

2.2.5. Demir Metabolizma Bozuklukları ve Hepsidinle Düzenlenmesi .............. 17

2.2.5.1. Herediter Hemokromatozis (HH) .................................................. 17

2.2.5.1.1. Hemojuvelin .................................................................... 17

2.2.5.2. Talasemi ......................................................................................... 19

2.2.5.3. Ġnflamasyon Anemisi ..................................................................... 19

2.2.5.4. Demir Eksikliği Anemisi ............................................................... 20

2.2.5.4.1. Demir Eksikliği Anemisinin Tarihçesi ........................... 21

2.2.5.4.2. Etyoloji ............................................................................ 23

2.2.5.4.3. Klinik Bulgular ............................................................... 27

2.2.5.4.3.1. Demir Eksikliği Anemisinin Büyüme –

GeliĢme Üzerine Etkisi ........................................ 28

2.2.5.4.3.2. Demir Eksikliği Anemisinin Psikomotor

GeliĢim, DavranıĢ ve Öğrenme Üzerine

Etkisi .................................................................... 29

2.2.5.4.3.3. Hayvan ÇalıĢmaları .......................................... 29

2.2.5.4.3.4. Ġnsan ÇalıĢmaları ............................................. 30

III

2.2.5.4.3.5. Demir Eksikliği Anemisinin Ġmmün

Sistem Fonksiyonlarına Etkisi ............................. 31

2.2.5.4.3.6. Demir Eksikliği ve Ġnfeksiyon ......................... 32

2.2.5.4.4. Demir Eksikliği Anemisinde Tanı .................................. 34

2.2.5.4.5. Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı ......................... 37

2.2.5.4.6. Demir Eksikliği Anemisi Tedavisi ................................. 39

2.2.5.4.6.1. Tedaviye Yanıt ................................................. 41

2.2.5.4.7. Demir Eksikliği Anemisinin Önlenmesi ......................... 42

3. GEREÇ ve YÖNTEM .............................................................................................. 43

3.1. ÇalıĢma Gruplarının Seçimi ............................................................................... 43

3.2. Araç-Gereçler ve Laboratuar Yöntemleri .......................................................... 45

3.3. Ġstatiksel Analiz ................................................................................................. 45

4. BULGULAR ............................................................................................................. 46

5. TARTIġMA .............................................................................................................. 54

6. SONUÇLAR ............................................................................................................. 59

KAYNAKLAR ............................................................................................................. 60

ÖZGEÇMĠġ .................................................................................................................. 66

EKLER .......................................................................................................................... 67

IV

TABLO LĠSTESĠ

Tablo No: Sayfa No:

Tablo 1. EriĢkinde Demir Dağılımı ....................................................................................................... 4 Tablo 2. Demir Emilimini Etkileyen Faktörler .................................................................................... 6 Tablo 3. Diyetteki Demir Kaynakları .................................................................................................... 6 Tablo 4. Demir Metabolizma Bozukluklarında Hepsidin Patogenezi .............................................. 20 Tablo 5. Demir Eksikliği Anemisi Nedenleri ...................................................................................... 24 Tablo 6. YaĢ ve Cinse Göre Demir Ġhtiyacı (WHO)........................................................................... 26 Tablo 7. Demir Eksikliği Anemisinde Görülen Klinik Bulgu ve Semptomlar ................................. 27 Tablo 8. Demir Eksikliği Anemisinin Evreleri ve Laboratuar DeğiĢiklikleri .................................. 34 Tablo 9. Demir Eksikliği Anemisi Tanısında FEP Değerinin Transferrin Satürasyonuna

Üstünlüğü ................................................................................................................................ 35 Tablo 10. Demir Metabolizması ile Ġlgili ÇeĢitli Bozukluklarda Plazma Hepsidini .......................... 36 Tablo 11. Çocuklarda Demir Eksikliği Anemisi Tanısında Sık Kullanılan Testler ve Sınır

Değerler................................................................................................................................... 37 Tablo 12. Farklı YaĢ ve Hastalıklarda Normal Değerler .................................................................... 37 Tablo 13. Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı ............................................................................... 38 Tablo 14. Mikrositer Anemide RBC Ġndeksi ve Biyokimyasal Markerler (↓ /veya N) . ................... 39 Tablo 15. Çocukluk YaĢ Grubunda Günlük Temel Besin Gereksinimleri ....................................... 44 Tablo 16. Sık Tüketilen Besinlerdeki Demir Miktarı

(104) .................................................................... 44

Tablo 17. Hasta ve Kontrol Grubunun YaĢ, Vücut Ağırlığı ve Boy Değerleri .................................. 46 Tablo 18. Hasta ve Kontrol Guruplarının Hematolojik Değerlerinin KarĢılaĢtırılması .................. 47 Tablo 19. Hasta ve Kontrol Grubunun Kan Demir Profili Değerleri ................................................ 47 Tablo 20. ÇalıĢmaya Dahil Edilen Hastaların GeliĢ Yakınmalarının Dağılımını (n=94) ................. 49

V

ġEKĠL LĠSTESĠ

ġekil No: Sayfa No:

ġekil 1. Duedonumdan demir emilimi. ..................................................................................................... 8 ġekil 2. Endostatik transferrin döngüsü. ................................................................................................. 8 ġekil 3. Plazma hepsidin düzeyinin demir düzeyi, anemi ve hipoksi ile düzenlenmesi ..................... 10 ġekil 4. Hepsidin salınımını etkileyen faktörler . .................................................................................. 13 ġekil 5. Hepsidin ve hemojuvelinle demir regülasyonu. ....................................................................... 18 ġekil 6. Hasta ve kontrol grubunda hepsidin dağılımı .......................................................................... 48 ġekil 7. 1-3 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmalar ................................................................................. 49 ġekil 8. 3,1-7 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmaları ............................................................................. 50 ġekil 9. 7.1-12 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmaları ........................................................................... 50 ġekil 10. 12.1 ile 16 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmaları ................................................................... 51 ġekil 11. YaĢ grubu ve baĢvuru Ģikayetleri arasındaki dağılım ........................................................... 51 ġekil 12. Serum hepsidin ve hemoglobin düzeyleri arasındaki iliĢki ................................................... 52 ġekil 13. Serum hepsidin ve ferritin düzeyleri arasındaki iliĢki .......................................................... 52 ġekil 14. Serum hepsidin ve demir düzeyleri arasındaki iliĢki............................................................. 53

VI

ÖZET

Çocukluk Çağında Demir Metabolizması ve Hepsidin

Amaç: Bu çalıĢmada demir eksikliği anemisi olmayan sağlıklı çocuklar ve

demir eksikliği anemisi olan çocuklarda hemoglobin, hematokrit, ortalama eritrosit

hacmi, demir bağlama kapasitesi, ferritin, transferin satürasyon indeksi ve hepsidin

düzeylerini değerlendirip, bu iki grupta hepsidin değerleri arasındaki farkı veya iliĢkiyi

ortaya koymayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem: Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve

Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Çocuk Polikliniği‟ne Aralık 2008 ve Eylül 2009 arasında

baĢvuran yaĢları bir ile onaltı arasında değiĢen, tam kan sayımında anemisi olan ve

demir, demir bağlama kapasitesi ve serum ferritin değerleri demir eksikliği anemisi ile

uyumlu, transferin satürasyonu < %16 ve C-Reaktif proteini (CRP) normal 94 demir

eksikliği anemili olgu ve yine yaĢları bir ile onaltı arasında değiĢen hemoglobin

elektroforezi normal olan 91 sağlıklı çocuk çalıĢmaya alındı. Hasta grubunun ortalama

yaĢı 6,1 ±3,8 , kontrol grubunun ortalama yaĢı 7,0 ±3,9 idi.

Ġki grubun tam kan sayımı, serum demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, CRP

ve hepsidin parametreleri için kan örnekleri alındı. Anne sütü alımı ve beslenmeleri

ayrıntılı olarak sorgulandı. GeliĢ yakınmaları kaydedildi. Elde edilen veriler istatistiksel

olarak karĢılaĢtırıldı.

Bulgular: Bir ile 3 yaĢ grubu arasındaki hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti

büyüme geriliği, kilo alamama, üç ile 7 yaĢ grubu arasındaki hastaların önde gelen

baĢvuru Ģikayeti büyüme geriliği, iĢtahsızlık ve kilo alamama idi. Yedi ile 12 yaĢ grubu

arasındaki hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti kilo alamama ve büyüme geriliği,

oniki ile 16 yaĢ grubu arasındaki hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti ise kilo

alamama ve büyüme geriliği idi.

Sonuçlar değerlendirildiğinde serum hepsidin düzeyleri ortalaması kontrol

grubunda 219,51± 70,72 ng/mL, hasta grubunun ise 141,44± 71,53 ng/mL olarak

bulundu. Ġki grup ortalama değerleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p<

0,05).

Serum hepsidin düzeyleri ile hem hasta hem de kontrol grubunda serum

hemoglobin, demir ve ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı korelasyon

saptanmadı. Hasta ve kontrol grubunda yeterli anne sütü alımı açısından fark yoktu.

Hasta grubunun 94‟ünün 70 (% 70,5)‟inde dengesiz beslenme mevcuttu.

Sonuç: Sonuç olarak hepsidinin gelecekte demir metabolizması bozuklukları

sonucu geliĢen hastalıkların ayırıcı tanı ve tedavisinde yer alacağı düĢünüldü.

Anahtar Kelimeler: Çocukluk yaĢ grubu, Demir eksikliği anemisi, Hepsidin.

VII

ABSTRACT

Iron Metobolism and the Hepcidin in Childhood

Objective: In this study; we evaluated the values of haemoglobin, hematocrit,

mean corpusculer volume, iron binding capacity, ferritin, transferrin saturation index

and hepcidin in children with or without iron deficiency. We aimed to find any

difference or relationship between the study and control groups for hepcidin levels.

Materail and Methods: 94 children were included in this sdtudy aged between

1-16 with iron deficiency and had anemia. The determinations were done on complete

blood cell count with cohorent serum iron, iron binding capacity and ferritin levels with

iron deficiency, transferrin saturation of < 16 % and normal C-reactive protein (CRP);

91 healthy children of aged 1-16 with normal haemoglobin electrophoresis those who

referred to Çukurova Üniversity Medicine Faculty Pediatric Department Outpatient

Clinic between december 2008- semptember 2009. The average age of patient group

and control group was 6.1±3.8 and 7.0±3.9 respectively.

Blood samples were taken to evaulate complete blood count; serum iron, iron

binding capacity, CRP and hepcidin parameters in both two groups. Feeding and breast

milk history questionered completely. The complaints at the initial admission were

recorded. The datas obtained were evaluated statistically.

Results: The major initial complaints of children aged 1-3, 3,1-7, 7,1-12, 12,1-

16 were growth reterdation, failure of weight gain; growth reterdation, appetite, failure

of weight gain; failure of weight gain, growth reterdation; failure of weight gain, growth

reterdation respectively.

The serum hepcidine level was 219.51±70.72 ng/mL for control group and

141.44±71.53 ng/mL for patient group by the evaluation of the results. The statisticall

difference was significant between two groups values (p<0.05 ).

No corralation established between hepcidine and serum hemoglobin, iron and

ferritin levels in both patient and control groups. No significant differences between two

groups of breast-feed babies. Feeding deficieny was found in 70 children of 94 (70.5%)

in patients group.

Conclusion: In conclusion; hepcidin may play the critical role on diagnose and

treatment of iron metobolism diseases in the future.

Key Words: Childhood, Iron deficieny anemia, Hepcidin.

VIII

KISALTMALAR LĠSTESĠ

BTT : Beta-Thalasemi Trait

Ca : Kalsiyum

CI : Kronik inflamasyon

CRP : C-Reaktif protein

Dcytb : Duodenal ferric redüktaz

DDA : Demir defisitli anemi

DEA : Demir eksikliği anemisi

DMT : Divalent metal transporter

Fe : Demir

FEP : Serbest protoporfirin

FPN : Ferroportin

GABA : Gama amino bütrikasit

GPI : Glilosilfosofotidilinositol

H : Ağır

Hb : Hemoglobin

Hct : Hematokrit

Heph : Hephaestin

HH : Herediter hemokromotositoz

HIF : Hipoksi ile indüklenen faktör

HJV : Hemojuvenil

IRE : Demir düzenleyici element

IRE-BP : Demir düzenleyici elementi bağlayan protein (Iron Responsive Elements Binding Protein)

ĠA : Ġnflamasyon anemisi

L : Hafif

LEAP : Liver-expressed antimicrobial peptide

MAO : Monoamin oksidaz

MCH : Ortalama eritrosit hemoglobini

MCHC : Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu

MCV : Ortalama eritrosit hacmi

RDW : Eritrosit dağılım geniĢliği

RE : Retiküloendotelyal

SA : Sideroblastik anemi

TDBK : Demir bağlama kapasitesi

Tfr : Transferrin reseptörü

WHO : Dünya sağlık örgütü

1

1. GĠRĠġ ve AMAÇ

Dünya Sağlık Örgütü (WHO)‟nün 2002 yılı sağlık raporuna göre dünya üzerinde

iki milyar kiĢi demir eksikliği anemisinden etkilenmiĢtir. Bu sayı dünya nüfusunun

dörtte biridir. Dünya Sağlık Örgütü‟nün verilerine göre anemi olmaksızın demir

eksikliği prevalansının % 30 olduğu tahmin edilmektedir. Bu rakamlar bilinen en

yaygın beslenme sorunu olan demir eksikliğinin son derece önemli bir halk sağlığı

sorunu oldugu gerçeğini ortaya koymaktadır. Ülkemiz gibi geliĢmekte olan ülkelerde ise

bu durum çok daha fazla önem kazanmaktadır.1

Demirin biyolojik önemi eski çağlardan beri bilinmektedir. Son yıllarda hücresel

düzeyde yeni proteinlerin keĢfi ile demir metabolizmasının moleküler kontrolü, emilimi,

depolanma ve organizmadaki demir döngüsünün moleküler yolları ile ilgili çok büyük

değiĢiklikler ve ilerlemeler olmuĢtur.2

Hepsidin son yıllarda keĢfedilen, demir metabolizmasını düzenleyen ana

hormondur. Hepsidin organizmada demir dengesini sağlayan, karaciğerde hepatositlerde

sentezlenen bir antimikrobial proteindir. Hepsidin, transmembran yerleĢimli bir protein

olan ferroportin ile etkileĢime geçerek hücresel demir salınımını düzenlemektedir.

Demir depoları yeterli ve yüksek olduğunda, karaciğer hepsidin üretimini arttırır.

Böylece ince barsakta demiri enterositten plazmaya taĢıyan yolu bloke eder. Hipoksi ve

demir depolarının düĢük olduğu anemide ise, hepsidin üretimi azalır.3

Hepsidin düzeyleri değiĢiminin tanısal amaçlı kullanımı yanı sıra gelecekte demir

metabolizması ile iliĢkili çeĢitli hastalıkların tedavisinde yer alacağı düĢünülmektedir.4

Bu nedenle biz de demir eksikliği anemisi olmayan sağlıklı çocuklar ile demir eksikliği

anemisi olan çocuklardaki hepsidin düzeyini ortaya koymak amacıyla bu çalıĢmayı

planladık.

2

2. GENEL BĠLGĠLER

Demir eksikliği anemisi (DEA) çoğunlukla bilinçsiz beslenme sonucu oluĢan,

emilim bozuklukları ve kayıpların da etken olabildiği, önlenebilir bir beslenme bozukluğu

sorunudur. Dünya sağlık Örgütü (WHO) sağlık raporuna göre 2002 yılında dünya üzerinde

iki milyar kiĢi demir eksikliği anemisinden etkilenmiĢtir.1 Bu sayı dünya nüfusunun dörtte

biridir. Yine WHO‟nun verilerine göre demir eksikliği prevalansının % 30 olduğu tahmin

edilmektedir. Bu rakamlar bilinen en yaygın beslenme bozukluğu olan demir eksikliğinin

son derece önemli bir halk sağlığı sorunu olduğu gerçeğini ortaya koymaktadır.5,6

Demir metabolizmasında depo demirinin bittiği henüz hematolojik

parametrelerin bozulmadığı demir eksikliği durumu iki yaĢından küçük çocukların %9

„unda, adölesan kızların % 9-11‟inde ve adölesan erkeklerin % 1‟inden görülür. Demir

eksikliği anemisi ise iki yaĢından küçük çocukların % 3‟ünde, adölesan kızların %

3‟ünden fazlasında ve adölesan erkelerin % 1‟inden azında görülmektedir.1

Ülkemizde demir eksikliği ve demir eksikliği anemisinin sıklığı ile ilgili kesin

veriler olmamasına rağmen, sıklığın diğer az geliĢmiĢ veya geliĢmekte olan

ülkelerdekine benzer Ģekilde çok yüksek olduğu tahmin edilmektedir.

Gürsoy ve Neyzi 1966‟da Ġstanbul Rami bölgesinde 0-14 yaĢ grubu çocuklarda

anemi sıklığını hemoglobin değerine göre araĢtırmıĢlar ve sadece 14 olguda serum

demir tayini yapabilmiĢlerdir.7 Gedikoğlu ve Koç 1977 yılında Marmara Bölgesi‟nde

yaptıkları çalıĢmada, 3 ay -12 yaĢ arasındaki 474 çocukta % 93 oranında demir eksikliği

ve % 79 oranında demir eksikliği anemisi saptamıĢlardır.8 1996 yılında Evliyaoğlu ve

arkadaĢları 9 aylık 124 süt çocuğunda % 78 oranında demir eksikliği % 62,5 oranında

demir eksikliği anemisi bildirmiĢlerdir.9 Çetin 1997 yılında Ġstanbul‟da yaĢayan, 6 ay -

19 yaĢ arasındaki 910 vakada yaptığı araĢtırmada anemi prevalansını % 44,3

bulmuĢtur.10

Aynı çalıĢmada en yüksek anemi prevalansı % 75,1 olarak 0.5-2 yaĢ

grubundaki çocuklarda saptanmıĢtır. Bu çalıĢmada mikrositik anemi saptanan

popülasyonda (% 18,3) Mentzer indeksine (MCV/Eritrosit sayısı) göre olası demir

eksikliği ve talasemi taĢıyıcısı vaka sayısı belirlenmiĢ, buna göre Ġstanbul‟daki olası

talasemi minör prevalansı % 1 olarak bulunmuĢtur.10

Diğer olgularda mikrositik anemi

DEA olarak kabul edilmiĢtir .

3

Anne sütünün yararları konusunda toplumun bilinçlenmesiyle ilk yaĢta anne sütü

ağırlıklı beslenmenin yaygınlaĢması, inek sütünün bu yaĢ gurubunda tamamen diyetten

çıkarılması ve anne sütünün yetersiz olduğu durumlarda demirle zenginleĢtirilmiĢ

mamaların kullanımı sonucunda, geliĢmiĢ ülkelerde son yirmi yılda demir eksikliği

anemisi sıklığında belirgin bir azalma görülmektedir. GeliĢmekte olan ülkelerde ise

demir alımının eksikliği, parazitik ve malaryal enfeksiyonların yol açtığı kronik

intestinal kan kaybı demir eksikliği anemisine yol açmaktadır.11

Demir eksikliğinin, anemi dıĢında sistemik fonksiyonlar üzerine de çok önemli

olumsuz etkileri vardır. Demir eksikliği anemisi olan çocuklarda çevresel ve hastanın

kendisine ait etmenler önemli olup düĢük mental ve motor skorlar anemiyi

arttırmaktadır.11

Demir eksikliği ile etkilenmiĢ gebelerde prematüre doğum ve düĢük

doğum ağırlıklı bebek doğurma gibi prenatal komplikasyonlar sıkça görülmektedir 1. Ġlk

bulgusunun anemi olması ve kolaylıkla tanınıp tedavi edilebilmesi nedeniyle bu

mikroelementin eksikliğinde karĢılaĢılan hematoloji dıĢı komplikasyonlar uzun süre

gözden kaçmıĢtır, oysa demir eksikliğinin hücresel fonksiyonlar, büyüme, motor

geliĢim, davranıĢ ve algılama fonksiyonlarında değiĢiklikler ile bağlantısını gösteren

çok sayıda deneysel ve klinik çalıĢma bulunmaktadır.6,11,12,13

2002‟de yapılmıĢ bir

çalıĢmada davranıĢsal sorunları olan ve öğrenme güçlüğü çeken çocuklarda DEA‟nin

daha Ģiddetli olduğu görülmüĢtür.11

DEA‟li bebeklerde demir tedavisinin uzun dönemde

geliĢime olan etkisi iki çift kör randomize klinik çalıĢma ile test edilmiĢtir. Bir çok yeni

çalıĢmada DEA‟li 12-18 aylık bebeklerde (Fe tedavisi 3 mg/kg/gün elementer Fe) tedavi

öncesinde ve sonrasında (4 ay arayla) yapılan Bayley MDI testlerinde 20 puanlık artıĢ

saptanmıĢtır.12

Üç ay içinde tedavi edilmeyen DEA kalıcı psikomotor bozuklulara sebep

olur. Bu yüzden profilaksinin önemi artmaktadır.6 Ayrıca demir eksikliğinin

infeksiyonlara karĢı bağıĢıklık mekanizmaları, fiziksel çalıĢma kapasitesi, metabolik

strese yanıt mekanizmasında azalmaya neden olmaktadır. Gastrointestinal sistem ve

diğer sistemler üzerine olan yan etkileri de gösterilmiĢtir .13

2.1. Demir ve Demir Metabolizması

Demirin biyolojik önemi eski çağlardan beri bilinmektedir. Son yıllarda hücresel

düzeyde yeni proteinlerin keĢfi ile moleküler kontrol, emilim, depolanma ve organizma

4

demir döngüsünün moleküler yolları ile ilgili demir metobolizmasında çok büyük

değiĢiklikler ve ilerlemeler olmuĢtur.(2)

2.1.1. Demirin Vücutta Dağılımı

Ġnsanda total vücut demiri miktarı ağırlık, hemoglobin konsantrasyonu, cins ve

yaĢa bağlı olarak değiĢir. Tam zamanlı doğan bir yenidoğanda 75 mg/kg olan vücut

demiri, bir yaĢında 40-50 mg/kg‟a kadar düĢer. Kimyasal karakteristikleri ve

fonksiyonları esas alınarak tanımlanan üç ana demir kompartmanı bulunmaktadır.14

(Tablo 1) ÇalıĢmalar göstermiĢtir ki; hücresel ve anatomik lokalizasyonu saptanamayan,

vücut demirinin %2,2 sini içeren labil havuz demiri adı verilen dördüncü bir

kompartman mevcuttur.15

Organizmada bulunan demirin % 60-70‟i hemoglobinde ve

dolaĢan eritrositlerde, % 10‟u miyoglobin, sitokromlar ve demir içeren enzimlerdedir.

Kalan % 20-30‟u gerektiğinde kullanılmak üzere baĢlıca karaciğer ve retiküloendotelial

sistem (RES) makrofajlarında olmak üzere depolanır.16

Tablo 1. EriĢkinde Demir Dağılımı

Fe konsantrasyonu (mg/kg)

Kompartmanlar Erkek Kadın

1- Fonksiyonel demir

- Hemoglobin 31 28

- Miyoglobin 5 4

- Hem enzimleri 1 1

- Non-hem enzimler 1 1

2- Transport demiri

- Transferrin <1(0,2) <1(0,2)

3- Depo demir

- Ferritin 8 4

- Hemosiderin 4 2

Ġnsanlarda demir, yaĢlanan eritrositlerden (yaklaĢık 20 mg/gün) ve diğer

kaynaklardan geri dönüĢüm ile sıkı bir Ģekilde korunmaktadır. Dengeli beslenme ile

gıdalarla ortalama olarak günde 20-25 mg demir alınmasına rağmen bunun 1-2 mg‟ı

absorbe edilir. YaĢam süresini tamamlamıĢ eritrositlerin yıkılması ile hergün yaklaĢık

20 mg kadar demir açığa çıkar ve 2,5 mg kadar demir tekrar hemoglobin yapısına girer.

5

Günlük demir kaybı ise, günde sadece 1-2 mg demirin absorbe olması ile karĢılanacak

kadar azdır.2,17

Demir elektron alıp verme özelliği nedeniyle oksijen taĢınması, enerji yapımı,

DNA, RNA ve protein sentezinde yer alır.2 Fenton reaksiyonu olarak isimlendirilen

reaksiyonlar demirin oksidan yıkımda rol aldığı reaksiyonlardır.18,19

Demir, reaktif

özelliğinden dolayı organizmada hasar oluĢturabildiğinden, canlılar esansiyel

fonksiyonları yerine getirecek ama hasar oluĢturmayacak kadar demirin sağlanabilmesi

için çeĢitli mekanizmalar geliĢtirmiĢtir. Ġnsanlarda demir yüklenmesi durumlarında

demir atılımını arttıran fizyolojik bir yol bulunmadığından, demir metabolizması sıkı bir

Ģekilde kontrol edilmektedir.2,20

Bu düzenleme mekanizması bozulursa veya dıĢarıdan

parenteral demir veya kan alınırsa fazla demir dokularda birikerek reaktif oksijen

radikallerinin oluĢmasına neden olur. Demir alımında veya ihtiyacında dalgalanmalar

olsa da plazma ve ekstraselüler sıvı demir konsantrasyonu dar bir aralıkta tutulur. Bu

demirin hücre içine veya dıĢına transportu, demir absorbsiyonu, depolanması ve geri

dönüĢümünün sıkı regülasyonu sayesinde sağlanır. 20

Diyetten demir emilimini sağlayan duodenal enterositler, temel demir deposu

olan hepatositler, eski eritrositlerdeki demir geri dönüĢümünü sağlayan makrofajlar ve

gebelikte anneden bebeğe demir transportunu sağlayan sinsityotrofoblastlar demirin

plasma konsantrasyonunu dengeleyen baĢlıca hücre ve dokulardır. Bu farklı hücre

tipleri demir alımı için farklı yollar kullanır; ancak plazmaya demir salınımı sadece

duodenal enterositler yoluyla olur.20

2.1.2. Demir Emilimi

Demir absorbsiyonu primer olarak duodenum ve proksimal jejunumda olur.

Demirin absorbe edilebilir formda olup olmaması, demirin diyetteki miktarı, diyetin

kompozisyonu ve gastrik sekresyon, intestinal motilite, cerrahi iĢlemler ve intestinal

hastalıklar gibi gastrointestinal faktörler demir absorbsiyon hızını etkiler. Diyetle alınan

demirin % 90 kadarı demir tuzları Ģeklinde olan non-hem demiridir.14,21,22

% 5 kadarı

emilirken bu oran hem demirine göre çok düĢüktür. GeliĢmemiĢ ve geliĢmekte olan

ülkelerde süt çocuklarında diyetle alınan demirin ana kaynağı non-hem demiridir. Non-

hem demir gıdalarda ferrik kompleksler Ģeklindedir ve absorbsiyonu diyetteki diğer

6

faktörlerden ve kiĢinin demir durumundan etkilenir. Fe+2

, Fe+3

„e göre daha kolay emilir.

Non-hem demirin absorbsiyonunu etkileyen faktörler Tablo 2‟de özetlenmiĢtir.22

Hem

demiri diyetle alınan demirin % 10 kadarını oluĢturur. Diyetteki demir kaynakları ve

emilim oranları Tablo 3‟de özetlenmiĢtir. 22

Tablo 2. Demir Emilimini Etkileyen Faktörler

1- Diyetle ilgili faktörler:

a- Emilimi arttıran faktörler;

- Askorbik asit (C vitamini), sitrat, aminoasitler

- Et. ( Kümes hayvanları, balık ve diğer deniz ürünleri.)

- DüĢük pH

b- Emilimi inhibe eden faktörler;

- Fitatlar - fosfat, kalsiyum

- Polifenoller (çaydaki tanin) - yumurta sarısı

- Oksalat (ıspanakta) - kepek

2- Konak faktörleri;

a- Demir durumu

b- Sağlık durumu (infeksiyonlar, malabsorbsiyon)

Tablo 3. Diyetteki Demir Kaynakları

1- Hem demiri : Et, balık, kümes hayvanları ve kan ürünlerinde bulunur. GeliĢmiĢ

ülkelerde diyetteki demirin % 10-15‟ini, geliĢmemiĢ ülkelerde ise %

10‟undan azını hem demiri oluĢturur. Emilimi % 20-30 oranındadır.

2- Non-hem demiri : Tahıllar, sebzeler ve bitkilerde bulunur. GeliĢmemiĢ ülkelerde

baĢlıca demir kaynağıdır. Emilimi çok değiĢkendir, gıdalardan

etkilenir ve % 10 civarındadır.

3- Kontamine demir : Toz, su ve toprak ile alınır. Bu yolla büyük miktarlarda demir

alınmasına rağmen emilimi son derece düĢüktür.

4- ZenginleĢtirilmiĢ demir : Bebek mamalarına katılan zenginleĢtirilmiĢ demirdir. Emilimi %4

oranındadır.

1990‟ların baĢında baĢlayan çalıĢmalar intestinal mukoza hücrelerinde demir

bağlayan mobil ferrin, müsin, integrin gibi yeni proteinlerin varlığını göstermiĢ ve

1993‟te demir absorbsiyon mekanizmasını açıklayan yepyeni bir model ortaya

konmuĢtur.23

Bu modele göre, birçok demir molekülünü bağlayabilme kapasitesi olan

7

“musin” adlı protein, demirle musin-demir kompleksini oluĢturmakta ve duodenumun

alkali ortamında bile absorbsiyonu için gerekli olan çözünebilir formda kalabilmektedir.

Böylece intestinal pH‟da absorbsiyon için uygun hale gelen demir, absorbtif hücrelerin

yüzeyinde bulunan “integrinler” aracılığı ile membrandan geçer ve sitoplazmik bir

demir bağlayıcı protein olan “mobilferrin” ile bağlanır. Her bir molekül mobilferrin bir

molekül demir bağlar ve bu bağlanma asit pH‟larda artar. Mobilferrin, demirin

plazmaya verileceği, hücrenin bazolateral yüzeyine taĢır.23

Mukozal demirin plazmaya geçiĢ mekanizması, hepsidinin keĢfine kadar

çözümsüz kalmıĢtır. Diyetle alınan Fe +3

, duodenumun fırçamsı kenarında duodenal

ferric redüktaz (Dcytb) ile Fe+2

‟ye indirgenmekte ve divalent metal transporter 1

(DMT1) aracılığı ile fırçamsı kenar membranından enterositlere alınmaktadır. Fe+2

hücrede ferritin olarak depolanıp, dökülen enterositlerle birlikte atılmakta ya da

ferroportin aracılığı ile basolateral membrandan plazmaya transfer olmaktadır. Fe+2

hephaestin (Heph) aracılığı ile Fe+3

olarak dolaĢıma salınmaktadır. Demirin, demir

transfer eden hücreler olan enterosit, hepatosit ve makrofajlardan çıkıĢını sağlayan tek

protein olan FPN aracılı salınımı, demir homeostazının önemli bir belirtecidir (ġekil 1).

DolaĢıma salınan demir transferine bağlanmakta, demir ihtiyacı olan hücrelerin

yüzeyinde bulunan transferrin reseptörü 1 (Tfr1) aracılığı ile hücrelere alınmaktadır.24

(ġekil 2) Tfr geni üç nolu kromozomun uzun kolunda yer alan bir transmembran

glikoproteinidir. Karaciğer ve RE makrofajlar temel demir depoları olarak iĢlev

görmektedir.25

RE makrofajlar demiri yüzey TfR aracılığı ile veya yaĢlanan

eritrositlerin fagositozu ile elde etmektedir. Hem oksijenaz ile açığa çıkan demir, ferritin

olarak depolanmakta ya da gerektiğinde plazmaya salınmaktadır.20

Moleküler ağırlığı

440 kd olan ve yirmidört subünitesi bulunan ferritin, vücudun ana depo demiridir. Her

bir ferritin molekülü iki bin demir atomu içerir. H (ağır) ve L (hafif) olmak üzere

baĢlıca iki ferritin subünit vardır. DeğiĢik hücreler biyokimyasal ve fizyolojik

özelliklerine göre değiĢik miktarda H ya da L izoferritini içerirler.14

8

Fırçamsıkenar

Bazolateralmembran

Hephaestin Ferroportin

Fe+3Fe+2

Fe+3 Fe+2

Ferritin

Ferrik redüktaz

DMTI(divalan metal taşıyıcı 1)

HOLO-TF (Diferrik transferrin)

Enterosit

ġekil 1. Duedonumdan demir emilimi.

Klatrin kaplıboşluk

DMTI(divalan metal taşıyıcı 1)

TFR

APO-TFHOLO-TF

(Diferrik transferrin)

Mitokondri

Eritroid olmayan hücreler

Hemosiderin

Asidifiyeendozom

Proton pompası

Ferritin

Fe+2

H+

H+

TFR

ġekil 2. Endostatik transferrin döngüsü.

9

Ferritin mRNA‟sı içinde yer alan ve “Demir Düzenleyici Element-Iron

Regulatory Elements-(IRE)‟‟ adı verilen bu kısım, ferritin molekülünün sentezinin

düzenlenmesini kontrol eder. IRE‟e bağlanarak ferritin translasyonunu inhibe eden

“Demir Düzenleyici Elementi Bağlayan Protein-Iron Regulatory Element Binding

Protein-(IRE-BP)‟‟ adı verilen proteinler tanımlanmıĢtır. Hücresel demir

konsantrasyonu düĢük olduğunda IRE –BP aktive olur ve ferritin sentezi azalır.20,24

2.1.3. Hücre Ġçi ve Hücre DıĢı Demir Konsantrasyonunun Düzenlenmesi

Hücre içi demir konsantrasyonu IRE-BP-1 ve IRE-BP-2 proteinleri tarafından

düzenlenir. Sitoplazmik demir düzeyi düĢtüğü zaman IRE-BP‟ler, IRE-BP‟lerin

mRNA‟sında sentezlenen IRE‟ ye bağlanır. IRE‟lerin pozisyonuna bağlı olarak (5‟ve 3‟

untranslated alan) IRE-BP bağlanması iki zıt etki gösterir; IRE-BP, 3‟IRE ye bağlanırsa

mRNA stabilize olur ve protein sentezi artar, 5‟IRE bağlanırsa mRNA translasyonu

tetiklenir ve protein sentezi azalır. IRE/IRE-BP bağımlı mRNA transferrin reseptörü,

ferritin, bir DMT-1 isotopu ve FNP içerir. Hücre dıĢı demir konsantrasyonu normal

aralıkta olduğu sürece sitoplazmik demir konsantrasyonuna bağlı olarak hücresel demir

konsantrasyonu, hücresel demir alımı, depolanması ve salınımını IRE-BP/IRE sistemi

tarafından düzenlenir.20,24

Demirin plazmaya salınması ise yaĢlı eritrositlerdeki Hb‟inin

makrofajlar tarafından geri dönüĢümü, hepatositlerden demirin salınımı, duodenal

eritrositler tarafından diyetten demirin absorbsiyonu, fetal geliĢim sırasında plasenta

yoluyla anneden bebeğe demir transportu sayesinde gerçekleĢir. Hepsidin, FNP

düzeyinin azalmasına ve demirin plazmaya akıĢının inhibe olmasına neden olur. Plazma

hepsidin düzeyi ise demir düzeyi, anemi ve hipoksi ile düzenlenir. Böylece bir döngü

tamamlanmıĢ olur.20

(ġekil 3)

10

ġekil 3. Plazma hepsidin düzeyinin demir düzeyi, anemi ve hipoksi ile düzenlenmesi.20

2.1.4. Demir ve Konak Savunması

Ġnfeksiyon sırasında infeksiyöz ajanlar solunumsal sitokrom gibi esansiyel

moleküllerini sentez etmek için demiri kullanırlar. Bazı durumlarda özelleĢmiĢ homolog

molekülleri, infeksiyöz ajanların demiri kullanmalarını önlemek amacıyla demir

transportunda ve dağılımında kullanılırlar. Beyaz küre ve epitelden üretilen laktoferrin

plasma demir taĢıyıcısı olan transferrinin homoloğu olarak görev yapar. Makrofajların

fagositik vakuolleri bir divalant metal taĢıyıcısı içerir. Nramp1 adı verilen bu taĢıyıcı

duodenal demir taĢıyıcısı olan DMT1 (Nramp2) homoloğudur. Nramp1‟in fagositik

vakuollerde bulunan sindirilmiĢ veya parazitik mikropların demirini boĢalttığı

düĢünülmektedir. Son zamanlarda bazı bakterilerde bulunan ve demir alımını sağlayan

siderofor adı verilen küçük organik moleküllerin nötrofiller ve bazı epitelyum hücreleri

tarafından üretilen lipokalin (siderokalin) tarafından bağlandığı gösterilmiĢtir.20

Bütün

bu lokal mekanizmalara ek olarak omurgalılar sistemik olarak da plasma demir

konsantrasyonunu düĢürerek de infeksiyona yanıt verirler (Ġnflamasyona bağlı

hipoferremia). Hemokromatozisli hastaların bazı tür infeksiyonlara daha yatkın olduğu

bilinmektedir. En son bulgular inflamatuvar hipoferreminin sitokin bağımlı olarak

11

hepsidin üretiminin azalması ile olduğunu göstermiĢtir. Hepsidinin azalması, makrofaj

ve duodenal FNP‟nin internalize edilerek azalmasına neden olur. Sonuç olarak

makrofajlar tarafından geri dönüĢtürülen ve duodenal enterositler tarafından absorbe

edilen demirin plazmaya salınımı bloke edilmiĢ olur. Böylece demir makrofajların ve

enterositlerin sitoplasmasında kalır. Plazma demirinin eritrosit üretiminde

kullanılmasına devam etmesi sonucunda kandaki transferrin bağlı demirin hızla

düĢmesine neden olur. Bu durum uzun sürerse plazma demirinin belli aralıkta tutulması

amacıyla Hb yapımı sınırlandırılır ve sonuçta inflamasyon anemisi geliĢir.20,26

2.2. Hepsidinin KeĢfi

Park ve ark. 2001 yılında çeĢitli insan vücut sıvılarının antimikrobiyal

özelliklerini incelerken, idrarda karaciğer kaynaklı (hep-) ve in vitro antibakteriyel

özelliklere (-cidin) sahip yeni bir peptid bulmuĢ ve onu hepcidin (hepatik bactericidal

protein) olarak adlandırmıĢtır.27

Krause ve ark. 2000‟de aynı peptidi plazma

ultrafiltratından izole etmiĢ ve karaciğerde çalıĢan antimicrobiyal peptide (liver-

expressed antimicrobial peptide- LEAP-1) olarak adlandırmıĢtır.28

Sistemik demir

homeostazındaki rolü diyetle demir yüklenen farelerin karaciğerlerinde hepsidin

mRNA‟sının aĢırı eksprese olduğunun gözlenmesi ile fark edilmiĢtir.29

Günümüzde

hepsidin, demir metabolizmasının düzenlenmesindeki temel hormon olarak kabul

edilmektedir.24

2.2.1. Hepsidinin Yapısı

19q13.1 kromozomunda yer alan insan hepsidin geni, 84 aminoasidlik (aa) öncü

protein pre-prohepsidini kodlar. Pre-prohepsidin, 64 aminoasitlik pro-hepsidin peptidi

olarak endoplazmik retikulum lümenine aktarılır. 39 aminoasitlik öncü peptidin

ayrılması sonucu, 25 aminoasitlik olgun biyoaktif hepsidin-25 oluĢur.30

Karaciğerde

sentezlenen, plazmada bulunan ve idrarla atılan hepsidinin 25 aminoasitlik formun yanı

sıra idrarda, muhtemelen 25 aminoasitlik formun yıkım ürünleri olan 20 ve 22

aminoasitlik formları da bulunur.25,31

12

2.2.2. Hepsidinin Biyolojik ĠĢlevleri

Hepsidinin vücutta bilinen en az iki farklı iĢlevi vardır.

2.2.2.1. Antimikrobiyal ĠĢlev

Ġnsan hepsidini in vitro olarak, 10-30 µM gibi çok yüksek konsantrasyonlarda

antibakteriyal ve antifungal özellikler göstermektedir. Ġdrar hepsidin konsantrasyonları

3-30 nM (10-100 ng/mL) aralığındadır ve infeksiyonlar sırasında 10 kata kadar

artabilmektedir. Bu yüzden hepsidinin idrarda antimikrobiyal etki göstermesi olası

değildir.32

2.2.2.2. Demir - Düzenleyici ĠĢlev

Diyetsel demir ile hepsidin sentezinin arttığının gözlenmesi, hepsidinin demir

metabolizmasında yer aldığını düĢündürmüĢ ve transgenik fare modellerinde hepsidin

eksikliği ve fazlalalığının etkileri incelendiğinde, yapılan çalıĢmaların sonucunda; fare

hepsidin düzeyinin, barsakta demir emiliminin, plasentadan demir taĢınmasının ve

makrofajlardan demir salımının negatif düzenleyicisi olduğunu göstermiĢtir.32

2.2.3. Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi

2.2.3.1. Demir ile Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi

Farelerde oral veya parenteral demir yüklemesi hepatik hepsidin mRNA

ekspresyonunu arttrır. Ġnsanlarda tek doz oral demir bile (65 mgr FeSO4) birkaç saat

içinde üriner hepsidin ekskresyonunu arttırır. ArtmıĢ plasma hepsidin düzeyi demirin

intestinal emilimini ve depolardan salımını inhibe eder. Ġn vitro primer fare veya insan

hepatositlerine veya insan hepatik hücre serilerine demir yüklemesi, hepatositlerin Fe-

transferrin veya demirin diğer formlarıyla yüklenmiĢ olması farketmeksizin hepsidin

mRNA‟sını arttırmaz. Hepsidin mRNA‟sı Fe-regülatör proteinleri bağlamak için gerekli

IRE içeren kök-döngü yapısından yoksundur. Hepsidinin demirle regülasyonuyla ilgili

en iyi fikir herediter hemokromatozis gen çalıĢmalarından elde edilir. Demir aĢırı

yüklenmesine rağmen homozigot HFE transferin reseptör-2 ve hemojuvelin (HJV)

13

mutasyonu olan hastalarda veya farelerde hepsidin oranı düĢük bulunur. Sonuç olarak

bu moleküllerin demir bağımlı olarak hepsidin sentezini düzenlediği gösterilmiĢtir.20,33

2.2.3.2. Anemi ve Hipoksi ile Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi

Diyetle alınan ve hemoglobinden açığa çıkan demir; kan kaybı veya hipoksi gibi

eritropoetik uyarıcıların ardından üretimi artan eritrositlere yönelir.32

Eritropoetik

uyarılar hepsidin üretimini azaltır. Hepsidin üretiminin azalması demir emilimi ve

makrofajlardan demir salınımı üzerine olan inhibitör etkisini de ortadan kaldırarak, daha

fazla demirin eritropoez için kullanılmasını sağlar (ġekil 4).

ġekil 4. Hepsidin salınımını etkileyen faktörler.34

Aneminin, hepsidini iki yolla regüle edebileceği düĢünülmektedir. Bunlar,

hepsidin gen ekspresyonunu düzenleyen muhtemel bir hipoksi ile indüklenen faktörün

(HIF) yer aldığı doku hipoksisi ve eritropoezi uyararak indirekt olarak hepsidin

sentezini baskılayan transferrin doygunluğunun azalmasıdır. Hangi yolla olursa olsun,

hepsidin sentezi talasemiler gibi inefektif eritropoezle giden hatsalıklara eĢlik eden

demir yüklenmesine rağmen azalmıĢ olarak bulunur. Bu durum hepsidin üretiminin

14

anemi ile baskılanmasının, hepsidin sentezinin demir yüklenmesi ile uyarılmasına

kıyasla daha güçlü bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir.35

Bu hastalardaki düĢük

hepsidin düzeyleri, demirin aĢırı emilimine ve organ hasarı ile sonuçlanan sistemik

demir yüklenmesine sebep olmaktadır. Talasseminin ciddi formlarında, tekrarlanan kan

transfüzyonları demir yükünü arttırır. Bu hastalarda göreceli hepsidin eksikliği, demiri

toksik olmayan makrofaj havuzundan, demir toksisitesine karĢı savunmanın daha az

etkin olduğu diğer hücre tiplerine ve dokulara dağıtarak, demir toksisitesini arttırır.31

2.2.3.3. Ġnflamasyon ile Hepsidin Sentezinin Düzenlenmesi

Ġnfeksiyon ve inflamasyonla hepsidin sentezinin belirgin olarak arttığı ve IL-

6‟nın bu artıĢtan sorumlu uyarıcı olduğu çeĢitli hayvan ve insan çalıĢmalarında

gösterilmiĢtir. IL-6 infüzyonu yapılan gönüllü kiĢilerde saatler içerisinde idrarda

hepsidin atılımının 7.5 kat arttığı, bu artıĢa serum demiri ve transferrin satürasyonunda

%30 azalmanın eĢlik ettiği görülmüĢtür.17,36

Nemeth ve ark.'nın 2003 yılında yaptığı bir

çalıĢmada, transfüzyona bağlı demir yüklenmesi, infeksiyonu ve inflamatuvar hastalığı

olan hastalarda idrarda hepsidin atılımının belirgin olarak arttığı, in vitro IL- 6 ile

hepsidin mRNA‟sının belirgin olarak indüklendiği gözlenmiĢtir.17,37

IL-1 ve tümör

nekrozis faktör-α (TNF-α) ile hepsidin mRNA‟sının indüklenmediği gözlenmiĢtir. Bu

çalıĢmadan elde edilen sonuçlardan biri de, insan hepsidinin bir tip 2 akut-faz proteini

olduğunu gösterilmiĢ olmasıdır. Kemna ve ark. 2005 yılında 10 sağlıklı gönüllüye

lipopolisakkarid (LPS) enjeksiyonu yaparak oluĢturdukları in vivo insan endotoksemi

modelinde, enjeksiyon sonrası 3. saatte IL- 6 düzeylerinin, 6. saatte idrar hepsidin

düzeylerinin arttığını, bunu takiben serum demir düzeylerinin belirgin olarak azaldığını

gözlemlemiĢtir.37

Ġnflamasyon sırasında artan hepsidin düzeyleri, makrofajlar,

hepatositler ve duodenal enterositlerde FNP‟nin hücre içine alınımını ve yıkımını

uyarmakta, böylece demirin bu hücrelerde tutulmasına ve plazmaya demir akıĢının

önlenmesine sebep olmaktadır. Saatler içerisinde, genç eritrositler tarafından demirin

sürekli kullanılması plazma demirini azaltarak, hipoferremiye yol açmaktadır.31

Bu

çalıĢmalardan elde edilen sonuçlar, IL–6- hepsidin aksının hipoferremik cevapta kritik

bir öneme sahip olduğu ve hepsidinin inflamasyonla ortaya çıkan hipoferremide rol alan

temel aracı olduğunu göstermektedir.

15

2.2.4. Hepsidinin Etki Mekanizmaları

2.2.4.1. Ferroportin

Hepsidinin etki mekanizmalarını tanımlayabilmek için, ilk kez 2000 yılında

tanımlanan transmembran yerleĢimli bir protein olan ferroportin (FNP)‟nin

fonksiyonunu anlamak gerekir.3 Hepsidin reseptörü olan FNP vertebralılarda bilinen tek

hücresel demir dağıtıcısıdır. FNP‟nin total kaybının yapılan çalıĢmalarda anneden

embriyoya demir transferinin yapılamamasına bağlı olarak embriyonik olarak öldürücü

olduğunu göstermiĢtir. Plasental trofoblastlara ek olarak duodenal enterositler,

makrofajlar ve hepatositler gibi dokularda da FNP bulunmaktadır. Maternal-fetal

yüzeyde FNP‟nin korunduğu selektif FNP eksikliğinde, yeni doğan fare diyetle demir

emilimi yapamadığı için hızla demir eksikliği geliĢir. Bu çalıĢmaya göre FNP,

dokulardan demir salımını sağlayan tek yapıdır.20

FNP, plazmaya demir salımında rol

alan temel hücreler olan enterositler, makrofajlar, hepatositler, plasental trofoblastlarin

yüzeyinde bulunur ve demirin bu hücrelerden atılımını sağlar. Hepsidin, FNP ile

etkileĢime geçerek hücresel demir salınımını düzenlemektedir.3 Nemeth ve ark.

yaptıkları çalıĢma ile, hepsidinin direkt olarak FNP‟ye bağlandığını, bu bağlanmanın

etkisiyle FNP‟nin internalize olarak yıkıldığını ve FNP‟nin hücre memranından

kaybının hücresel demir atılımını durdurduğunu göstermiĢlerdir.36

Demir depoları

yeterli veya yüksek olduğunda, karaciğer hepsidin üretimini arttırır. Hepsidin, ince

barsakta FNP‟i internalize ederek demiri enterositlerden plazmaya taĢıyan tek yolu

bloke eder. Demir depoları düĢük olduğunda ise, hepsidin üretimi azalır, FNP

molekülleri demiri enterosit sitoplazmasından plazma transferrinine aktarır. Benzer

Ģekilde hepsidin FNP etkileĢimi makrofajlardaki demir döngüsünün nasıl

düzenlendiğine açıklık getirir. Hepsidin varlığında ferroportin internalize olur ve demir

makrofajlar içerisinde hapis olur.17,32

2.2.4.2. Hepsidinle Demirin Hücresel DıĢa TaĢınmasının Düzenlenmesi

Hepsidin FNP‟ye bağlanarak demirin lizozomlarda yıkılmasına neden olur.

FNP‟nin doku dağılımı göz önüne alınınrsa hepsidin-FNP etkileĢimi demir

homeostazının efferent kolunu açıklar. Çünkü demirin duodenumdan emilimini kontrol

etmesinin yanında, makrofajlardan ve hepatositlerden demir salımını da kontrol eder.

16

Absorptif enterositlerin basolateral membranında yer alan FNP‟yi hedef alan hepsidin

demirin diyetten alınıp plasma transferrinine aktarılmasını engeller. Bir veya iki gün

içinde kısa ömürlü enterositler ince barsağa dökülür ve demir vücuttan atılır. Demir

depoları azaldığında hepsidin üretimi baskılanır ve FNP tarafından demir plasma

transferrinine aktarılır. Ġnflamasyonda hepsidin düzeyinin yükselmesine bağlı olarak

plazma demir düzeyinin düĢük olmasına rağmen demir içeren makrofajların bulunması

karakteristik olarak kabul edilmektedir. Ayrıca hem demir hem de inflamasyonun

hepsidinden bağımsız olarak da FNP mRNA ekspresyonunu baskıladığı rapor

edilmiĢtir.2,20

Hepsidin hücre içi demirin artmasına neden olur. Bu da FNP‟nin kendisiyle

beraber IRE içeren DMT-1 ve transferin reseptor geri alım mekanizmalarını etkiler.

Ancak hepsidin-FNP ve IRE/IRP sistemleri arasındaki bağlantının ayrıntısı halen tam

olarak anlaĢılamamıĢtır.2,20,38

2.2.4.3. Hepsidinin Hipoferremiayı OluĢturması

Hepsidin mRNA ekspresyonuna bağlı olarak terebentin enjeksiyonu da farelerde

belirgin hipoferremiaya (demir eksikliği) neden olur. Hepsidin eksikliği olan farelerde

yanıt ortadan kalkmıĢtır.39,40

Farelerde tek doz (50 mcgr) hepsidin enjeksiyonu 1 saat

içinde serum demirinde hızlı bir düĢüĢe neden olur.38

Ġnsanlarda IL-6 infüzyonu sonrası

hepsidin artıĢı infüzyondan sonra birkaç saat içinde serum demir ve transferrin

satürasyonunda % 30 düĢüĢe neden olur.39

Ġnsanlarda LPS enjeksiyonu da benzer yanıta

neden olur.37

Bu nedenle inflamasyona bağlı hipoferremide en azından akut olarak

hepsidin temel aracıdır ve IL-6-hepsidin aksı da bu yanıtta kritik öneme sahiptir.41

Demir eksikliği nasıl bu kadar hızlı geliĢir? Plazma tranferrin kompartmanı

sadece 3 mg demir içerir. Bu kompartmanda çoğunluğu eski eritrositlerden sağlanan

günlük yaklaĢık 20 mg demir akıĢı olur. Bu nedenle plazmanın tüm demir içeriği her 3-

4 saatte bir devir eder. Hepsidin demir dönüĢümünü tamamen bloke edebilirse 1 saat

içinde plazma demiri en az %25 oranında azalabilir.42,43

17

2.2.5. Demir Metabolizma Bozuklukları ve Hepsidinle Düzenlenmesi

2.2.5.1. Herediter Hemokromatozis (HH)

HH, aĢırı demir emilimi, transferrin, ferritin ve diğer demir bağlayıcı proteinlerin

satürasyonu bozuklukları ve vital organlarda demir birikimi ile karakterize bir grup

bozukluğu içermektedir. Serbest demir, reaktif oksijen türlerinin üretimini katalize

ettiğinden, toksik bir maddedir. Bu nedenle hemokromatozis, karaciğer yetmezliği,

kardiyomiyopati, endokrin bezlerin yıkımı ve eklem hasarına yol açabilmektedir.

Günümüzde HH‟den sorumlu spesifik genler belirlenmiĢtir.17,32

HH' de aĢırı demir yüklenmesine rağmen hepsidin eksikliği ile karakterizedir ve

HFE, TfR2 ve HJV‟nin homozigot bozukluğuna bağlı olarak oluĢur. Bu da bu

moleküllerin direkt veya indirekt olarak hepsidin regülasyonunda etkili olduğunu

göstermektedir. Bunlardan hepsidin regülasyonun da en etkilisi HJV‟dir. Çünkü

fenotipik dağılımı hepsidinin homozigot gen dağılımını tıpa tıp taklit eder ve her

ikisinin eksikliği de en ciddi HH olan juvenil hemokromatozisle sonuçlanır.30,44

Homozigot HFE gen bozukluğu olan insanlarda ve farelerde aĢırı demir

yüklenmesine karĢın hepatik hepsidin mRNA düzeyleri düĢüktür.45,46,47

Tedavi

edilmemiĢ HFE hastalarında yapılan üriner hepsidin ölçümleri, HFE hemokromatozis

hastalarındaki hepsidin eksiliğinin HJV veya TfR2 defektlerine bağlı geliĢen

hemokromatozisteki kadar fazla olmadığını göstermiĢtir. HFE mutasyonuna bağlı

hemokromatozis daha ılımlı ve daha az penetran bir hemokromatozis formudur. Bu

nedenle HFE hepsidinin esansiyel fonksiyon düzenleyicisinden çok demir reseptörü ve

sinyal düzenleyicisi olarak fonksiyon görüyor gibi görünmektedir. Aksine TfR2

homozigot bozukluğuna bağlı oluĢan hemokromatozis daha ciddidir ve üriner hepsidin

düzeyleri çok daha düĢüktür.47

2.2.5.1.1. Hemojuvelin

HJV son zamanlarda bulunan nöronal farklılaĢma, göç ve apopitozisle iliĢkili

olan Ġtici Rehber Moleküller (Repulsive Guidance Moleküller –RGM-) ailesine ait

glikosil fosfotidil inositol (GPI) bağlı bir proteindir.44

Ġn vitro hepsidin salımını

düzenler. Hep3B hücrelerindeki RNA‟sı tarafından HJV salımının baskılanması sonucu

hepsidin mRNA‟sının salımı azalır.48

Nöronal dokuda sentezlenen diğer RGM‟lerden

18

farklı olarak HJV esas olarak iskelet kaslarında, karaciğerde ve kalpte sentezlenir.

HJV‟nin membrana bağlı bir GPI-bağımlı (bağlı) formu vardır. Bu hücre iliĢkili formun

hücre bölünmesinde etkili olduğu ve hücre bölünmesi sonrasında çözünebilir HJV‟nin

ortama salındığı göserilmiĢtir.49

Rekombinant çözünebilir HJV doz bağımlı ve lineer bir

Ģekilde primer insan hepatositlerinde hepsidin mRNA‟sını baskılar.48

In vitro Ģartlarda

HJV bölünmesi demir tarafından inhibe edilir. ġöyle ki Fe+2

- Tf veya ferrik amonyum

sitrat düzeylerinin artması tedrici olarak çözünebilir HJV‟nin hücreden ortama

salınımını baskılar. Bu da HJV‟nin demir reseptör kompleksinin bir parçası

olabileceğini gösterir.48

(ġekil 5)

ġekil 5. Hepsidin ve hemojuvelinle demir regülasyonu.

Çözünebilir

HJV

Fe bağımlı

kırılma

Sinyal

dönüĢümü

reseptör

19

2.2.5.2. Talasemi

Talassemi sendromları, konjenital diseritropoetik anemi ve sideroblastik anemi

gibi hemoliz veya diseritropoeze bağlı kronik anemisi olan hastalarda aĢırı demir

yüklenmesi ve anormal demir dağılımı görülür. Bu hastalarda artmıĢ serum ferritini ile

gösterilen sistemik aĢırı demir yüklenmesine karĢın üriner hepsidin düzeylerinin aĢırı

derecede düĢük olduğunu gösterilmiĢtir. Düzenli transfüzyon yapılan talassemi

hastalarında bile hastaların demir yükünü yansıtan hepsidin oranları uygunsuz olarak

düĢüktür. Üriner hepsidinin serum ferritin oranının düĢük olması hepsidinin demir

yüküne uygunsuz cevabını yansıtan bir indeks olarak kullanılmaktadır. Talassemili bir

fare örneği de hepsidin mRNA ekspresyonunun düĢük olduğunu göstermektedir. Benzer

olarak farelerde Fe-dekstran enjekiyonu karaciğer ve serum demirini arttırır.50,51

Origa

ve arkadaĢları'nın yaptığı bir çalıĢmada, talassemi intermediyalı hastalarda talassemi

majörlü hastalara kıyasla daha düĢük hepsidin düzeyleri tespit edilmiĢtir ki bu durum,

artmıĢ eritropoezin hepsidin regülasyonunda dominant bir baskılayıcı etkisi olduğunu

göstermektedir.52

Bu nedenle anemi özellikle azalmıĢ ertropoeze bağlı ise demir aĢırı

yüklenmesinin hepsidin regülasyonu üzerindeki etkisini kuvvetlendirir ve bu da

hepsidin sentezinin inhibisyonuyla sonuçlanır. Herediter anemilerde hepsidin düzeyinin

düĢük olması sistemik demir aĢırı yüklenmesi ve ilgili organ hasarına neden olan artmıĢ

demir absorbsiyonu ve düzensiz dağılımından sorumlu olabilir.50,51

2.2.5.3. Ġnflamasyon Anemisi

Ġnflamasyon anemisi (ĠA) kronik hastalık anemisi olarak da bilinir, akut ve

kronik infeksiyon ve romatolojik hastalıklar, inflamatuar barsak hastalıkları ve

maligniteleri de içine alan hastalıklara bağlı oluĢur. ĠA azalmıĢ serum demir ve demir

bağlama kapasitesi, artmıĢ ferritin ve kemik iliği makofajlarında birikmiĢ demir ile

karakterizedir. Daha önceki bölümlerde de tartıĢıldığı üzere inflamatuvar hipoferremi ve

ĠA bakterilerin demiri kullanmasını önlemeye yönelik geliĢtirilmiĢ bir konak savunma

mekanizması olduğu düĢünülmektedir.42,53

ĠA azalmıĢ eritropoetin yanıtı ve azalmıĢ

kırmızı hücre ömrü ile karakterizedir.20

Önceki çalıĢmalar inflamasyonun hipoferremiaya ve sitokin bağımlı hepsidin

artıĢına bağlı ĠA geliĢmesine neden olduğunu göstermiĢtir. Ġnflamasyona bağlı anemisi

20

olan hastalarda normal insanlarla kıyaslandığında üriner hepsidin atılımı artmıĢtır.

Terebentin, LPS veya Freund adjuvanına bağlı inflamasyonu olan fare veya sıçanlarda

hepatik hepsidin-1 mRNA ekspresyonu hızla artar. AĢırı hepsidin üreten farelerde

artmıĢ karaciğer demir depolarına rağmen kontrol grubuyla karĢılaĢtırıldığında çok daha

ciddi anemi ve hipoferremi görülür.42

Yukarda da bahsedildiği gibi, hipoferremi demirin plazmaya salımının hepsidin

tarafından inhibe edilmesi sonucu geliĢir. Plasmadaki demirin çoğunluğu kemik iliğine

yönlendiği için hipoferremi eritrosit üretimi için gerekli olan demirin azalmasına neden

olur. Bu nedenle ĠA infeksiyon ve inflamasyona karĢı geliĢen hipoferrik yanıtın bir yan

etkisi olarak ortaya çıkar. Böylece inflamasyona bağlı anemi IL-6 dan hepsidine,

hepsidinden hipoferremiye ve anemiye doğru uzanan bir kaskadı içermektedir.54,55

Tablo 4‟de demir metabolizma bozuklukları ve hepsidin iliĢkisi özetlenmiĢtir.

Tablo 4. Demir Metabolizma Bozukluklarında Hepsidin Patogenezi.17

Hastalık Defekt Hepsidin Demir

Emilimi

Makrofaj

Demiri

Plazma

Demiri Ferritin

Herediter

Hemokromatoz

(O. Resesif)

Hepsidin geni

(seyrek), hepsidin

regulatörleri (sık)

Çok düĢük,

azalmıĢ veya yok ArtmıĢ

Geç evrelere

kadar, artmıĢ ArtmıĢ ArtmıĢ

Herediter

Hemokromatoz

(O.Dominant)

Bazı ferroportin

mutasyonları Yetersiz veri ArtmıĢ DeğiĢken ArtmıĢ ArtmıĢ

Ferroportin

bozuklukları

(O.Dominant)

Bazı ferroportin

mutasyonları

DeğiĢken,

mutasyon ve

yaĢa göre değiĢir

Geç

döneme

kadar N

ArtmıĢ

Hastalığın geç

dönemine

kadar normal

ArtmıĢ

Demir

birikimi ile

birlikte

olan

anemiler

ArtmıĢ

eritropoetik

düzenleyici,

geniĢlemiĢ

eritropoez

Sık transfüzyon

yapılmadıkça

azalmıĢ

ArtmıĢ

ArtmıĢ

(hemoliz

yüzünden)

ArtmıĢ ArtmıĢ

Ġnflamasyon

anemisi

ArtmıĢ IL6 ve

diğer sitokinler ArtmıĢ AzalmıĢ ArtmıĢ AzalmıĢ ArtmıĢ

Demir eksikliği

Anemisi AzalmıĢ ArtmıĢ AzalmıĢ AzalmıĢ AzalmıĢ

2.2.5.4. Demir Eksikliği Anemisi

Hemoglobin yapımında gerekli olan demirin eksikliğine bağlı, hemoglobin

değerlerinin fizyolojik sınırların altında olması durumuna demir eksikliği anemisi denir.

21

Hemoglobin değeri normal fizyolojik sınırlar içinde fakat vücut demirinin yetersiz

olduğu durumlarda demir eksikliğinden söz edilir. Demir eksikliği anemisi baĢta süt

çocukları olmak üzere tüm yaĢ gruplarındaki çocuklarda ve genç kadınlarda aneminin

en önemli sebebini oluĢturarak toplumun önde gelen bir sağlık sorunu olarak karĢımıza

çıkmaktadır.

2.2.5.4.1. Demir Eksikliği Anemisinin Tarihçesi

Demir eski Akdeniz uygarlıkları döneminden beri bilinen bir metaldir. Bilinen

en eski el yazması belge olan Mısır´ın Ebers papirusunda, Eski Latin uygarlıklarında

kullanılmaktaydı.56

Demirin beslenme ve metabolizmadaki yerini vurgulayan bilimsel çalıĢmaların

temeli Stockholm Karolinska Enstitüsü profesörü olan Berzelius tarafından ilk kez

1800´lü yılların baĢlarında atılmıĢtır. Berzelius 1806´da kanın kırmızı rengini veren

maddenin demir içeren organik bir bileĢik olduğunu göstermiĢ, daha sonra 1838´de bu

renkli maddenin yüksek miktarlarda oksijen taĢıyabildiğini ve doku solunumunda rol

oynadığını saptamıĢtır.21

Demir eksikliği anemisi ile ilgili ilk bilimsel veriler ise, 1832‟de Fransız doktor

Blaud´un “chlorosis” diye tanımlanan ve sıklıkla genç kadınlarda solukluk ve halsizlik

ile karakterize tabloyu baĢarıyla tedavi ettiğini bildirmesiyle elde edilmiĢtir.21

1880‟ler

de çeĢitli gıdalarda, feçeste, idrarda ve vücudun değiĢik organlarında sistematik demir

analizleri yapılmıĢtır.21

Bunge, ıspanağın ve yumurta sarısının zengin demir kaynakları

olduğuna inanıyordu.21

Ispanaktaki ve yumurta sarısındaki demirin bileĢikler halinde

olduğu, ince barsakta çözülemeden kaldığı ve insanda emilimin az olduğu, 1930´larda

baĢlayan demir dengesi ile ilgili çalıĢmalar ve son yirmi yılda yapılan izotopik demir

çalıĢmaları ile açıklığa kavuĢturulmuĢtur.21,57,58

Ġnorganik demirin hemoglobinin yapı

taĢı olma özelliği 1932´de Castle ve arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmalarla kesin olarak

ispatlanmıĢtır.21

Ferröz-sülfat gibi eriyebilir demir bileĢiklerinin kullanımının oral demir

tedavisinde öncelik kazanması da bu dönemde olmuĢtur.

Bunge, 1890´larda süt çocuklarındaki demir dengesinin dikkat çekici

özelliklerini ilk tanımlayan kiĢi olarak bilinir.21

Birçok memeli türünün yeni

doğanlarının karaciğerlerinde eriĢkinlerdekinden yüksek miktarlarda demire sahip

olduklarını belirtmiĢ, aynı zamanda sütün demirden fakir bir besin olduğunu ve bu

22

nedenle emzirme döneminde karaciğerdeki demir miktarının hızla düĢüĢ gösterdiğini

söylemiĢtir. Bunge, inek sütü ağırlıklı beslenen süt çocuklarında demir eksikliği

geliĢeceği hipotezini doğru olarak öne sürmüĢtür.21

1928´de Helen Mackay, düĢük sosyoekonomik düzeye sahip 434 süt çocuğunu

izlemiĢ ve doğumdan sonra baĢlayıp ikinci aya kadar süren hemoglobindeki ilk düĢme

ile beĢinci aydan sonra baĢlayan ikinci bir düĢme olduğunu ve sadece bu ikinci

düĢmenin demir tedavisine yanıt verdiğini göstermiĢtir.21

Mackay anne sütü ile beslenen

bebeklerde inek sütü ile beslenenlere oranla daha az demir eksikliği anemisi

görüldüğünü de gözlemlemiĢti.21

Yine 1937´de Stearns ve Stinger anne sütü ile inek sütünde yakın miktarda

demir bulunmasına rağmen, anne sütü alanlarda negatif bir demir dengesi olmadığını

saptamıĢlardır.21

1937´de Mc Cance ve Widdowson tarafından yayınlanan makalede demir

absorbsiyonunun barsakta düzenlendiği, bir kez absorbe olduktan sonra barsaktan demir

atılımının çok düĢük olduğunu bildirilmiĢtir.21

Daha sonraları Seattle´da Finch

Laboratuvarları, Göteborg´da Hallberg, Johannesburg´da Bothwell ve Kansas City´de

Cook demir emiliminde vücut demir depolarının miktarının ve diyetin içeriğinin de

etkili olduğunu göstermiĢlerdir.57,58

1960 sonları ile 1970 baĢlarında radyoaktif demir kullanılarak eriĢkinlerde demir

absorbsiyonu ile ilgili daha geniĢ bilgiler elde edilmiĢtir.57,58

Hububat ve baklagillerdeki

demirin % 1-7, et ve balıktaki demirin ise % 10-25 arasında emildiği gösterilmiĢtir.

Saarinen ve arkadaĢları 1977´de, anne sütündeki demirin % 49 oranında emildiğini, bu

oranın inek sütünde % 10, demirle zenginleĢtirilmiĢ mamalarda ise % 4 olduğunu

göstermiĢtir.59

Demir eksikliği ile infeksiyon sıklığı arasındaki iliĢkiyi inceleyen ilk

büyük kapsamlı çalıĢma 1928´de Mackay´ın yaptığı ve demir katkılı süt tozu ile tedavi

edilen grupta kontrol grubuna göre % 50 oranında düĢük solunum yolu ve

gastrointestinal sistem infeksiyonunu bildirdiği çalıĢmadır.21,6

1966´da Andelman ve

Sered binden fazla olguyu kapsayan çalıĢmalarında demirle tedavi edilen grupta daha

düĢük oranda solunum yolu infeksiyonu saptandığını bildirmiĢlerdir.61

Ġlk olarak

1973‟de Kochan tarafından, infeksiyondan sorumlu mikroorganizmaların geliĢmesini

sınırlamada demir eksikliğinin önemini vurgulamak için „‟nutrisyonel immünite‟‟

kavramı ortaya atılmıĢtır.62,63

23

Demir eksikliği ile beslenme Ģekli ve gastrointestinal sistem arasındaki iliĢki,

anne sütünün demir eksikliği anemisini önlemedeki rolü konusundaki incelemeler

devam ederken, 1970‟lerde araĢtırmalar demir eksikliğinin immün sistem üzerine

etkileri konusunda yoğunlaĢmıĢtır. 1980‟li yıllarda Oski‟nin demir eksikliği anemisi ile

motor-mental geliĢim arasındaki iliĢkiyi ortaya koymasından sonra, dikkatler demir

eksikliği ile kognitif fonksiyonlar ve merkezi sinir sistemi arasındaki iliĢkiye

yoğunlaĢmıĢtır.64

Dünya Sağlık Örgütü‟nün 1989 yılında yayınladığı bir rapora göre dünya

üzerindeki tüm insanların % 30 kadarında demir eksikliği anemisi olduğu, küçük

çocuklar ile gebe kadınlarda bu oranın sırasıyla % 43 ve % 51 gibi çok daha yüksek

oranlara vardığı bildirilmiĢtir.22

Örgüt verilerine göre okul çağındaki çocuklarda % 37,

gebe olmayan kadınlarda % 35 ve eriĢkin erkeklerde % 18 oranında demir eksikliğine

rastlanmaktadır. Aynı rapora göre geliĢmiĢ ülkelerde demir eksikliği anemisi sıklığı % 8

iken, bu oran geliĢmemiĢ ülkelerde % 36‟ ya varmaktadır.

GeliĢmiĢ ülkelerde son 10-15 yılda anne sütü alımının özendirilmesi, anne

sütünün verilemediği durumlarda demirle desteklenmiĢ mamaların kullanımı ve ilk bir

yılda inek sütü alımının kısıtlanması sonucunda demir eksikliği anemisi sıklığında

belirgin azalma gözlenmiĢtir.5,20,21

Yip ve arkadaĢları Amerika‟da 9-23 aylık çocuklarda

demir eksikliği anemisi sıklığının 1969 ile 1986 yılları arasında % 7,5 iken, 1982 ile

1986 yılları arasında %2,8‟e düĢtüğünü bildirmiĢtir.65

Demir eksikliği anemisinin sıklığı

diyet, sosyoekonomik düzey, gebelik yaĢı, annenin hamilelikteki demir durumu ile

yakından iliĢkilidir.

2.2.5.4.2. Etyoloji

Çocuklarda demir eksikliğine yol açan en sık nedenler hızlı büyümeye bağlı

demir gereksiniminin artması, yetersiz demir alımı, kan kayıplarıdır. Demir eksikliği

olgularının büyük çoğunluğunda bu üç nedenin birlikte oluĢu söz konusudur. Hızlı

büyüme ile diyetteki alım azlığı en sık görülen durumdur. Kan kaybı, çocukluk yaĢ

grubunda eriĢkin yaĢ grubuna göre daha az demir eksikiğine neden olmaktadır.

Çocukluk döneminde intestinal kan kaybı daha çok diffüz olarak görülmektedir.

Süt çocuklarında inek sütü verilmesi veya demir içermeyen mamalarla

beslenmeyi takiben sıklıkla demir eksikliği geliĢmektedir. Süt çocukluğu çağında

24

diyetteki inek sütünün demir eksikliğine yol açmasının nedeni yalnızca gastrointestinal

kanamaya neden olması değil, aynı zamanda demir içeriğinin de az olmasıdır. Ayrıca

prematüre bebekler anneden fetusa demir geçiĢinin son aylarda olması nedeniyle yüksek

oranda demir eksikliği riski taĢırlar. Demir eksikliği anemisi etyolojisi Tablo 5‟te

özetlenmiĢtir.66

Tablo 5. Demir Eksikliği Anemisi Nedenleri

I. Diyete bağlı yetersiz alım ;

II. Artmış demir ihtiyacı :

- Prematürelik

- DüĢük doğum ağırlıklı bebekler

- Ġkiz veya diğer çoğul gebelikler

- Adölesan devresi

- Gebelik

- Siyanotik konjenital kalp hastalıkları

III. Kan kaybı :

- Prenatal-perinatal kanamalar

1-Transplasental, retroplasental ve intraplasental kanamalar

2- Plasenta previa

3- Fetotefal kanama

4- Umbilical kord yırtığı

- Postnatal kanamalar

1-Gastrointestinal sistem

- Ġntestinal kanama

- Ġnek sütü hipersensitivitesi

-Anatomik barsak lezyonları (hiatus hernisi, ülser, ileit,

Meckel divertikülü, barsak duplikasyonu, herediter

telenjiektazi, polip, kolit, hemoroid) ve barsak

hastalıkları (alerjik gastroenteropati, intestinal

lenfanjiektaziye bağlı eksudatif enteropati )

-Ġlaç kullanımı (aspirin, steroidler, nonsteroid

antiinflamatuar ilaçlar)

- Ġntestinal parazitler (çengelli kurtlar)

- Henoch-Schönlein Purpurası

2- Safra kesesi

- Hemokolesistit

- Kolelityazis

3- Akciğerler

- Pulmoner hemosiderozis

- Good-Pasture Sendromu

-IgA eksikliği ile birlikte defektif demir mobilizasyonu

4- Burun kanamaları

5- Menstruel kanamalar

6- Kalpte miksoma, valvüler protez ve yamalar

7- Böbrekler

- Hematüri

- Nefrotik sendrom (üriner transferrin kaybı)

- Kronik intravasküler hemoliz

IV. Azalmış absorbsiyon :

-Malabsorbsiyon sendromları (Çölyak hastalığı, kronik diyareler, kronik inflamatuvar

barsak hastalıkları)

- Gastrektomi sonrası

25

Tam zamanlı bebeklerin doğumda karaciğer ve retiküloendotelyal sistem

hücrelerinde yer alan demir depoları ve yüksek hemoglobin konsantrasyonları

mevcuttur. Tam zamanlı bebeğin total vücut demiri 75 mg/kg kadardır.67

GeliĢme

sürecinde ilk aylarda bu yüksek hemoglobin konsantrasyonu düĢerken yıkılan

hemoglobinden açığa çıkan demir fizyolojik ihtiyaçlar için kullanılır. Demirin yeniden

dağılımı yoluyla dördüncü aya kadar total vücut demiri miktarı korunur. Bu aydan sonra

depolar azalır ve diyetle demir alımı önem kazanır.5 Demir eksikliğine bağlı aneminin

dördüncü aydan önce görülmesi alıĢılmıĢ değildir. Dördüncü aydan sonra büyüme

hızının artıĢıyla birlikte demir ihtiyacı artar. Bir yaĢındaki süt çocuğu ihtiyacı olan

demirin % 70 kadarını yıkılan eritrosit ve hemoglobinden açığa çıkan demirden, % 30

kadarını ise diyetten sağlar.68

Diyette alınan demirin yaklaĢık % 10‟u absorbe edilir. Bu

absorbsiyon karaciğerden demir depolarının durumuna göre salınan hepsidin hormonu

yardımıyla ince barsaklar tarafından gerçekleĢtirilir. IL - 6 infeksiyon ve inflamasyon

sırasında hepsidin salınımını indükler ve sinyal ileticilere bağlanan hepsidine

Transkripsyon 3‟ü (STAT3) aktive eder. Hepsidinin aktivasyonu barsaklardan demir

taĢıyıcısı olarak görev yapan FNP‟nin inaktivasyonuyla sonuçlanır. Hepsidin değerinin

düĢük olması FNP aracılığı ile kanda daha fazla demir bulunmasını sağlar. Hepsidin

hem absorbsiyonu hem de depolardan salımı azaltır. Demir depolarının artması ve

eritropoezin hızlanmasına bağlı olarak hepsidin salımı suprese olur.69

Anne sütü ve inek

sütünün içerdikleri demirin biyoyararlılığı arasında önemli ölçüde fark vardır. Anne

sütündeki demir % 50 oranında emilirken, inek sütünün içerdiği demir barsaktan % 10

oranında absorbe olur. Bir litrede oniki mg demir içeren mamalarda ise bu oran % 4

kadardır.70

Anne sütü demirinin biyoyararlanım oranının böylesine yüksek olmasının

nedeni açıklanamamıĢ olmakla birlikte, içerdiği yüksek oranda laktoferrinin demir

emilimini arttırdığı bilinmektedir. Ġnek sütünün yüksek oranlarda kalsiyum, fosfor ve

protein içeriğinin yanında sahip olduğu düĢük askorbik asit konsantrasyonu inek sütü

demirinin emiliminin azlığından sorumlu tutulmaktadır.21

Bu bilgiler ıĢığında süt

çocuğunu demir eksikliğinden koruma konusunda diyetle ilgili baĢlıca öneriler Ģöyle

özetlenmektedir.67

• Mümkünse ilk 6 ay anne sütü ile beslenme sağlanmalı, 6 aydan sonra da anne

sütü ile beslenmeye devam eden bebeklere 1 mg/kg/gün ek demir verilmelidir.

26

• Anne sütü almayan bebekler ilk 12 ay demirle güçlendirilmiĢ mamalar ile

beslenmelidir.

• Ek gıdalara geçildiğinde demirden zengin tahıllar diyete eklenmelidir.

• Gizli gastrointestinal kanamaya yol açabileceğinden hayatın ilk yılında inek

sütünün diyette yer almasından kaçınılmalıdır.

Diyare veya inek sütü ile beslenme gibi intestinal demir kaybının arttığı

durumlar haricinde, süt çocuğunda demir kaybı ortalama 2 mg/kg/gün gibi düĢük

düzeylerdedir ve bu kaybın 2/3‟ü intestinal mukoza, diğer 1/3‟ü ise deri ve üriner

sistemden dökülen epitelyal hücreler yoluyla olur. Büyüme için gerekli demirin

karĢılanması ve kayıpların yerine konabilmesi için doğumda varolan yaklaĢık 75 mg/kg

düzeyindeki vücut demiri düzeyini koruyacak Ģekilde demir alımı sağlanmalıdır. DüĢük

doğum tartılı süt çocuklarının demir ihtiyacı doğum sırasında demir depolarının az

olması, tam zamanlı bebeklere göre vücut ağırlığına oranla büyüme hızlarının daha

yüksek olması nedeniyle daha fazladır. Siimes ve arkadaĢları Helsinki‟de yaptıkları bir

çalıĢmada en düĢük doğum tartılı bebeklerin demire en fazla ihtiyaç duyan grup

olduğunu ve bu ihtiyacın demirle desteklenmiĢ mamalarla yerine konulamadığını

göstermiĢlerdir.71

1989 yılında WHO„nun yayınladığı rapora göre tüm yaĢ grupları için

gerekli demir ihtiyacı Tablo 6‟da belirtildiği Ģekilde belirlenmiĢtir.

Amerikan Pediatri Akademisi‟nin Beslenme Komitesi 1976 yılında yayınladığı

bir raporda zamanında doğmuĢ bebeklere dördüncü aydan geç olmamak üzere 1 mg/kg

(maksimum 15 mg/gün), düĢük doğum tartılı bebeklere ise ikinci aydan geç olmamak

üzere 2 mg/kg (maksimum 15 mg/gün) demir verilmeye baĢlanmasını ve üç yaĢa kadar

devamını önermiĢtir.21,72

Tablo 6. YaĢ ve Cinse Göre Demir Ġhtiyacı (WHO)

YaĢ/Cinsiyet Demir Ġhtiyacı

mg/kg/gün mg/gün

4-12 ay 120 0.96

13-24 ay 56 0.61

2-5 yaĢ 44 0.70

6-11 yaĢ 40 1.17

12-16 yaĢ 34 1.82

EriĢkin erkekler 18 1.14

Emziren anne 24 1.31

Doğurgan kadınlar 43 2.38

Postmenapozal kadınlar 18 0.96

Gebe kadınlar - 2.5-6.3

27

2.2.5.4.3. Klinik Bulgular

Demir eksikliği anemisinde tüm anemilerde görülen anemiye sekonder solukluk,

palpitasyon, taĢikardi, kardiyomegali, sistolik üfürüm, tinnitus, baĢ ağrısı, irritabilite,

çabuk yorulma, halsizlik, huzursuzluk, iĢtahsızlık gibi genel klinik bulgular olabileceği

gibi, hiçbir klinik bulgu olmaksızın rutin laboratuvar incelemeleri sırasında tesadüfen de

tanı konulabilir. Demir eksikliği anemisi klinik olarak birçok sistemle ilgili bulgu

verebilir. PĠKA, kaĢık tırnak ve mavi sklera gibi bulguların varlığı demir eksikliği

anemisini destekler. Kronik demir eksikliği anemisinde dokulardaki fonksiyonel

demirin azlığına bağlı gastrointestinal sistem bulguları olarak angülar stomatit, dil

papillalarında silinme, glossit, gastrik atrofi, özofageal striktür gibi bulgular daha çok

eriĢkinlerde görülür. Hepatosplenomegali % 10-15 olguda olabilir. Hücresel

immunitede azalma yanında infeksiyonlara eğilim, motor geliĢmede gecikme,

nöropsikolojik bozukluklar ve davranıĢ bozuklukları demir eksikliği anemisinde adı

geçen non-hematolojik bulgulardandır. Demir eksikliği anemisinde görülebilecek

sistemik bulgular Tablo 7‟de özetlenmiĢtir.73

Tablo 7. Demir Eksikliği Anemisinde Görülen Klinik Bulgu ve Semptomlar

1. Gastrointestinal sistem

- Anoreksi (büyüme geriliği)

- PĠKA

- Atrofik glossit, angülar stomatit

- Disfaji, özofagial darlıklar

- Gastrik asiditede azalma

-Eksudatif enteropati (Gastrointestinal protein, albumin, immunglobulin, bakır, kalsiyum ve

elektrolit kaybı)

- Malabsorbsiyon (Yalnız demir malabsorbsiyonu veya generalize malabsorbsiyon )

- Beetüri (pancar gibi gıdaların alımı ile pembe-kahverengi idrar yapılması)

- Sitokrom oksidaz ve süksinik dehidrogenaz aktivitesinde azlık

- Disakkaridazlarda azalma ve anormal laktoz tolerans testi

- Ġntestinal permeabilite indeksinde artıĢ

2. Merkezi sinir sistemi bulguları

- Ġrritabilite, yorgunluk

- Mental ve motor geliĢme testlerinde gerilik

- Ġletim bozuklukları

- Algılama fonksiyonlarında azalma

- Katılma nöbetleri

- Papilödem

3. Kardiyovasküler sistem

- Kardiyak debide ve kalp hızında artıĢ

- Kardiyak hipertrofi

- Plazma volümünde artıĢ

28

Tablo 7’nin devamı

- Kalp yetmezliği

4. Kas-Ġskelet sistemi

-Miyoglobin ve Sitokrom C‟de azalma

-Egzersiz intoleransı

-Fiziksel performansta azalma

-Radyolojik olarak diploe mesafelerinde geniĢleme

5. Ġmmunolojik sistem

- Ġnfeksiyonlara artmıĢ yatkınlık

- Lenfosit transformasyonunda azalma

- Lökosit öldürme fonksiyonlarında azalma

- Lökosit miyeloperoksidazında azalma

- Deride aĢırı duyarlılık reaksiyonunda azalma

6. Hücresel değiĢiklikler

A- Eritrositler:

-Ġnfektif eritropoez

-Eritrosit yarı ömründe azalma

-Otohemolizde artıĢ

-Eritrosit rijiditesinde artıĢ

-Sülfhidril inhibitörlerine artmıĢ hassasiyet

-HEM yapımında azalma

-Gama ve alfa globin sentezinde azalma

-Alfa globin monomerlerinin eritrosit membranında presipitasyonu

-Glutatyon peroksidaz ve katalaz aktivitesinde azalma

-Glikoliz hızında artıĢ

-NADH –methemoglobin redüktazda artıĢ

-Eritrosit glutamik oksaloasetik transaminazında artıĢ

-Serbest eritrosit protoporfirininde artıĢ

-Kemik iliği hücrelerinde DNA ve RNA sentezinde azalma

B-Diğer dokular:

-Hem içeren enzimlerde azalma (Sitokrom-C, sitokrom oksidaz)

-Demir içeren enzimlerde azalma (süksinik dehidrogenaz, akonitaz)

-Monoamin oksidazda azalma (MAO)

-Üriner norepinefrin çıkarılmasında artma

-Tirozin hidroksilasyonunda azalma

-Hücresel büyüme, DNA, RNA ve hücre proteinlerinde değiĢiklikler

-Plazma çinko düzeyinde değiĢiklikler

2.2.5.4.3.1. Demir Eksikliği Anemisinin Büyüme – GeliĢme Üzerine Etkisi

Judisch ve arkadaĢlarının1966‟da yaptıkları çalıĢmada demir eksikliği olan

çocuklardan elde edilen antropometrik ölçümlerin analizi, bu çocuklarda boya göre

tartının geri olduğunu göstermiĢtir. Aynı çalıĢmada büyüme hızı düĢmüĢ olan anemik

çocuklarda demir tedavisinin kilo alımında hızlanmaya yol açtığı bildirilmiĢtir.74

Daha

sonra 1986‟da Aukett ve arkadaĢları, yaĢları 17-19 ay arasında değiĢen 97 anemik

çocukta 2 aylık demir tedavisi süresince tartı alımını değerlendirmiĢler ve anemik

grupta kontrol grubuna göre anlamlı tartı artıĢı saptamıĢlardır.75

Bu deliller ıĢığında

büyümede demirin önemli etkisi olduğu söylenebilir. Demir eksikliği durumunda

29

görülen yavaĢlamıĢ tartı alımı ve büyüme hızı, bu durumun nükleotid biosentezi ve

mitotik aktivitede azalmaya, anoreksiye ve gastrointestinal fonksiyonlarda değiĢikliğe

yol açması ile açıklanabilir.13,76

2.2.5.4.3.2. Demir Eksikliği Anemisinin Psikomotor GeliĢim, DavranıĢ ve

Öğrenme Üzerine Etkisi

Demir eksikliğinin öğrenme ve davranıĢ üzerine etkileri konusundaki bilgiler

son yirmi yılda önemli ölçüde artmıĢtır. Bu konuda yapılan çalıĢmalar baĢlıca üç alanda

yoğunlaĢmıĢtır:

a) Laboratuvar hayvanlarında demir eksikliğinin merkezi sinir sisteminde

yarattığı biyokimyasal değiĢiklikleri araĢtıran çalıĢmalar,

b) Hayvanlarda algılama, davranıĢ ve öğrenme fonksiyonlarına demir

eksikliğinin etkisini araĢtıran fonksiyonel çalıĢmalar,

c) Süt çocukları ve çocuklarda demir tedavisi öncesi ve sonrası öğrenme ve

davranıĢları değerlendiren çalıĢmalar.77

2.2.5.4.3.3. Hayvan ÇalıĢmaları

Fare ve insan beynindeki demir dağılımının benzer olması bu alandaki

çalıĢmaların fareler üzerinde yoğunlaĢmasına yol açmıĢtır. Non-hem demirinin dağılım

alanı beynin ekstrapiramidal bölgeleridir.77

Demir eksikliği olan hayvanlarda dopamin,

serotonin ve gama amino bütrikasit (GABA) gibi merkezi sinir sistemi

nörotransmitterlerinde değiĢiklikler gözlenmiĢ ve sinir ileti fonksiyonlarının etkilendiği

saptanmıĢtır.78,79

Youdim ve arkadaĢları yaptıkları bir dizi çalıĢmada striatumda, D2

dopamin reseptörünün dansitesinde azalma olduğunu göstermiĢlerdir. Bu çalıĢmalarda

demir eksikliği olan farelerde, motor aktivitede azalma, uyku süresinde uzama gibi

davranıĢlar saptanmıĢtır.79

Demirin serotonin depolanmasında düzenleyici rol oynadığı

düĢünülmektedir.80

Demir eksikliği durumunda merkezi sinir sisteminde serotonin

aktivitesinde azalma olduğunu göstermektedir.79

Demir eksikliğinin GABA üzerine

etkileri konusunda çalıĢmalar devam etmekle birlikte, bu durumda GABA kullanımının

da etkilenmiĢ olabileceği düĢünülmektedir.80,81

30

2.2.5.4.3.4. Ġnsan ÇalıĢmaları

Ġnsanlar üzerinde yapılan bazı çalıĢmalarda da laboratuvar hayvanlarında

gözlenen davranıĢ değiĢikliklerine benzer davranıĢ formları tanımlanmıĢtır. Ġnsan

davranıĢını etkileyen genetik, çevresel, ekonomik ve sosyal faktörlerin toplumlara göre

çok çeĢitli olması nedeniyle demir eksikliğinin algılamayla ilgili fonksiyonlara etkisini

araĢtıran insan çalıĢmalarında standardizasyon açısından güçlüklerle karĢılaĢılmıĢtır.

Son dönemde yapılan çalıĢmalar sosyal çevre Ģartları göz önünde bulundurularak

planlanmıĢ ve bu tür çeĢitlilikler en aza indirilmeye çalıĢılmıĢtır. Ġnsan çalıĢmaları

demir eksikliğinin sık görüldüğü, aynı zamanda beyin geliĢimi ve eĢ zamanlı

psikomotor geliĢimin hızlı olduğu süt çocuğu ve genç eriĢkinler üzerinde

yoğunlaĢmıĢtır. Yapılan çok sayıda çalıĢmada demir eksikliğinin hangi döneminde

davranıĢı etkilediği, demir tedavisi ile davranıĢ ve algılamayla ilgili fonksiyon

değiĢikliklerinin tamamen normale dönmesinin mümkün olup olmadığı sorularına cevap

aranmıĢtır.

Ġlk kez 1978‟de Oski ve Hanig DEA olan çocukların Bayley skalasında elde

ettikleri geliĢimsel test skorlarının, anemik olmayanlara göre belirgin düĢüklük

gösterdiğini, bu değerlerin parenteral demir tedavisinden sonra düzeldiğini

bildirmiĢlerdir.64

Yine Oski, 1983‟te yaptığı çalıĢmada demir eksikliği olup, anemisi

olmayan 9-12 aylık süt çocuklarında da mental geliĢimsel testlerde gerilik olduğunu ve

demir tedavisi sonrası bulguların normale döndüğünü belirtmiĢtir.82

1982 yılında Lozoff

ve arkadaĢları Guatemala‟da 6-24 aylık çocuklarda DEA olanlarda, olmayanlara oranla

Bayley mental geliĢim skalasında belirgin düĢüklük olduğunu ve 10 günlük oral demir

tedavisi sonrası sonuçların değiĢmediğini bildirmiĢlerdir.82

Yine Lozoff 1987‟de Costa

Rica‟da yaptığı çalıĢmada demir eksikliği olmasına rağmen anemik olmayan çocuklarda

normal sonuçlar elde ederken, Hb < 10 g/dl olan orta derecede demir eksikliği anemisi

olan çocuklarda mental ve motor test skorlarında, Hb 10.1-10.5 g/dl olan hafif anemik

vakalarda yalnız motor test skorlarında düĢüklük saptamıĢ, 2-3 aylık oral demir tedavisi

sonrası anemi düzelse bile mental geliĢim testlerinde anlamlı yükselme olmadığını

bildirmiĢtir.79

Kronik demir eksikliği durumunun öğrenme potansiyeli üzerine etkisini

araĢtıran çalıĢmalarında Walter ve arkadaĢları, 9-12 aylar arasında anemik olan

çocukların, 12. ayda anemik olan, fakat daha önce normal hemoglobin düzeyine sahip

çocuklara göre öğrenme potansiyeli ile ilgili geliĢimsel test skorlarında anlamlı

31

düĢüklük bulmuĢlardır.84

Yine 1991 yılında Lozoff ve arkadaĢları süt çocukluğu

döneminde demir eksikliği anemisi olan Costa Rıca‟lı 191 çocuğun 163 tanesini 5 yıl

sonra mental-motor geliĢim ve davranıĢ açısından incelemiĢler ve süt çocukluğu

döneminde orta-ağır demir eksikliği anemisi olan çocuklarda 5 yıl sonra da motor

geliĢim ve davranıĢ açısından normale göre gerilik saptamıĢlardı.81

Bu sonuçlar merkezi

sinir sistemi ve periferik nöromuskuler mekanizmaların motor ve kognitif

fonksiyonların geliĢmesinde aldığı rolü aydınlatmada önemli rol oynamıĢlardır.64,85

Walter ve Oski aynı zamanda anemik çocuklarda çok ağlama, korku, yorgunluk,

dikkat toplama güçlüğü, test uyaranlara cevapta azalma gibi davranıĢ değiĢiklikleri

bildirmiĢlerdir.64,84,85

Bu tür davranıĢ değiĢikliklerinin geliĢimsel testlerin sonuçlarını da

etkilediği düĢünülmektedir. Aynı araĢtırmacılar bu değiĢikliklerin demir tedavisine

baĢladıktan sonra erken dönemde kaybolduğunu bildirmiĢlerdir.86

Yine 1993 yılında

Ġdjradinata ve Pollitt, Endonezya‟lı 12-18 aylık demir eksikliği anemisi olan çocuklarda

4 ay süreli oral demir tedavisi sonrası aneminin yanında mental geliĢimsel test

sonuçlarında da düzelme olduğunu bildirmiĢlerdir. Bu sonuçlar demir eksikliğinin

algılama ile ilgili fonksiyonlar üzerine etkilerinin geri dönüĢümsüz olduğunu bildiren

diğer araĢtırmacıların görüĢleriyle çeliĢmektedir.86

Demir tedavisi ile anemi düzelse bile

algılama ile ilgili fonksiyon değiĢikliklerinin geri dönmesinin mümkün olup olmadığı

konusu bugün hala tartıĢmaya açıktır ve bu konuda daha fazla sayıda çalıĢmaya ihtiyaç

vardır. Yine de meydana gelebilecek komplikasyonları geri dönüĢümlü olmaması

olasılığı, DEA‟nin önlenmesine verilmesi gereken öneme aynı tablonun tanı ve

tedavisine göre öncelik kazandırmaktadır.

2.2.5.4.3.5. Demir Eksikliği Anemisinin Ġmmün Sistem Fonksiyonlarına Etkisi

Dünya üzerinde DEA‟nin sık görüldüğü bölgelerde infeksiyon hastalıklarına da

sıklıkla rastlandığı gerçeğinden yola çıkarak çok sayıda hayvan ve insan çalıĢması ile

demir eksikliğinin infeksiyon ajanlarına duyarlılığı arttırıp arttırmadığı ve demir

tedavisinin konak direncini arttırmadaki etkileri araĢtırılmıĢtır.87,88

Tüm bunlara karĢıt

olarak, demir eksikliğinin potansiyel infektif ajan metabolizması için oluĢturacağı

uygun olmayan Ģartlar nedeniyle konak için infeksiyona karĢı koruyucu rol

oynayabileceği görüĢü bu konudaki tartıĢmalara farklı bir boyut getirmiĢtir.89

32

2.2.5.4.3.6. Demir Eksikliği ve Ġnfeksiyon

Mikroorganizmalar metabolik aktiviteleri için ihtiyaç duydukları demiri

bulundukları ortamdan absorbe edebilmek için siderofor denilen, demir bağlayan bir

grup protein üretirler. Sideroforlar dıĢ ortamdaki demiri bağlar ve mikroorganizmanın

içine transportunu sağlarlar. Kullanılan konağa ait demirin, mikroorganizmanın

virulansın da artıĢa yol açan toksin üretimi gibi son derece önemli metabolik

aktivitelerde düzenleyici rol oynadığı düĢünülmektedir.87

Ġnfekte olan konak,

mikroorganizmanın konak demirini kullanmasını çeĢitli mekanizmalar yoluyla

engellemeye çalıĢır. Vücut sıcaklığında 37 °C‟nin üzerine çıkması ile sideroforların

demir bağlamasında azalma bunlardan biridir.88

Ġnfeksiyon varlığında barsak

mukozasında demir emilimi de azalır ve retiküloendotelyal sistem ve karaciğerdeki

depo demir havuzunda artıĢ yoluyla demirin kullanılabilirliği azalır. Ġnfeksiyona cevap

olarak konak tarafından meydana getirilen bu demir eksikliği durumu “Nutrisyonel

Ġmmunite” olarak adlandırılmıĢtır.90

Andelman ve Sered 1966‟da demir katkılı

mamalarla beslenen ve demir katkısı olmayan mamalarla beslenen tam zamanlı doğmuĢ

çocuklarda demir durumu ve morbidite iliĢkisini araĢtırmıĢlar, demir ilavesi olmayan süt

mamalarıyla beslenen grupta demir eksikliğine bağlı anemi insidansında yükseklik ve

bu grupta hayatın ilk 18 ayında solunum yolu infeksiyonu insidansında da fazlalık

bulmuĢlardır.61

Yine Chandra‟nın 1977‟de yaptığı çalıĢmada tekrarlayan herpes simplex

infeksiyonu olan hastalarda demir eksikliği prevalansı sağlıklı kontrollere göre yüksek

bulunmuĢ, herpes simplex antijenine karĢı lenfosit cevabı, dört haftalık oral demir

tedavisi sonrası belirgin Ģekilde düzelme göstermiĢ ve yaklaĢık bir yıl içerisinde de

klinik remisyon gerçekleĢmiĢtir.91

Demir eksikliğinin infeksiyonlara duyarlılıkta artıĢa

yol açtığını destekleyen çok sayıda literatüre karĢıt olarak, demir eksikliği durumunun

infeksiyondan koruyucu bir ortam yarattığını ve demir tedavisinin bunu tersine

çevirdiğini düĢünen yazarlar vardır. Massawe ve arkadaĢlarının bu görüĢü savundukları,

1974‟te yaptıkları çalıĢma bu konuda yapılan dikkati çeken çalıĢmalardandır.92

Diğer

beslenme eksikliklerinin infeksiyonlara olan etkilerinin ve infeksiyona predispozisyon

yaratacak diğer hastalık ve patolojilerin çalıĢmalarda göz ardı edilmiĢ olması, kontrol

grubu olmaması gibi yönleriyle birçok yazar tarafından eleĢtirilmiĢtir. Yöntem

açısından çalıĢmanın bu zayıf yönleri nedeniylede „‟demir eksikliği grubunda bulunan

33

düĢük infeksiyon sıklığının, düĢünüldüğü gibi demir eksikliği anemisinde infeksiyon

duyarlılığının artmadığını gösterdiği‟‟ Ģeklinde varılan sonuç taraftar bulmamıĢtır.

Murray ve arkadaĢları Somali‟li DEA olan göçebelerde demir tedavisi sonrası

Plasmodium falciparum infeksiyonu insidansında artıĢ bulmuĢlardır.89

Massawe ve

arkadaĢlarının çalıĢmalarında da aynı sonuç bildirilmiĢtir.92

Ancak sonraki yıllarda

insidanstaki bu artıĢ, parazitin yaĢlı kırmızı seri hücrelerine oranla genç neositlerde

yerleĢme ve çoğalma eğiliminin fazlalığı nedeniyle, demir tedavisi sırasında meydana

gelen retikülositozun Plasmodium falciparum infeksiyonunu kolaylaĢtırmasına

bağlanmıĢtır. 1977‟de Barry ve arkadaĢlarının yaptıkları çalıĢmada parenteral demir

dextran uygulaması ile profilaksiye alınan Yeni Zelanda‟lı yeni doğanlarda Escherichia

coli sepsisi insidansında belirgin artıĢ bildirilmiĢtir.90

Ancak bu çalıĢma da kontrol grubu olmayıĢı nedeniyle etik olmadığı Ģeklinde

eleĢtirilmiĢtir. Bu sonuçlara karĢıt olarak Amerika BirleĢik Devletleri‟nde profilaktik

demir dekstran uygulanan prematüre bebeklerde infeksiyon duyarlılığında artıĢ

bulunmamıĢtır.93

Bugün için gözlemler hemokromatozis veya hemolitik anemiler gibi demir yükü

fazlalığı durumunda infeksiyonlara artmıĢ duyarlılık olduğu yönündedir.

Hemokromatozis olgularında yapılan bir çalıĢmada Yersina enterocolotica infeksiyonu

sıklığında artıĢ bildirilmiĢtir.94

Yersiniaların sideroforları olmaması nedeniyle

çoğalmaları için gerekli serbest demirin dolaĢımda bol bulunduğu ortamları tercih

ettikleri düĢünülmektedir. Bugün orak hücre anemisi gibi hemolitik anemi ve demir

yükü fazlalığının birlikte bulunduğu olgularda saptanan artmıĢ Salmonella infeksiyonu

insidansı da demir içeren meteryali içine alan fagositik hücrelerde meydana gelen

fonksiyon bozukluğu olarak açıklanmakta ve bu fenomen “retüküloendotelyal blokaj”

olarak adlandırılmaktadır.

Özetle demir eksikliği ve infeksiyon iliĢkisinde aydınlatılması gereken birçok

karanlık nokta ve cevaplanmayı bekleyen sorularla birlikte, demir eksikliği ve aynı

zamanda demir yükü fazlalığının konak için zararlı etkiler yaratabileceği, normal demir

dengesi sağlanmasının ise infeksiyonlara karĢı korunmada belki de en etkili yol olacağı

söylenebilir.

34

2.2.5.4.4. Demir Eksikliği Anemisinde Tanı

Demir eksiliği anemisi depo demirinin azalmasıyla baĢlayan, hemoglobin

sentezinin azalmasına dek çeĢitli parametrelerin bozulmasına ve birçok sistemi

ilgilendiren klinik bulguların ortaya çıkmasına yol açan bir takım aĢamalardan geçer.

Bunlardan fonksiyonel kompartmanda azalma olmaksızın yalnız depo demirinde

azalmanın olduğu birinci evre, yani depo demirin deplesyonu aĢaması yalnızca ferritin

düĢüklüğü ile karakterizedir. Serum ferritin düzeyinin düĢüklüğü yanında, kemik iliği

aspirasyon yaymalarında demir boyası (Prusyan mavisi) ile depo demiri görülmez.

Ġkinci evrede anemi olmaksızın demir eksikliği söz konusudur. Plazma demiri düĢük,

demir bağlama kapasitesi artmıĢ ve transferrin satürasyonu azalmıĢtır. Bu evrede demir

eksikliğine sekonder geliĢen eritropoeze bağlı olarak hemoglobin değeri normal veya alt

sınırdadır. Üçüncü evrede ise hem oluĢumu için gerekli olan demirdeki azalma

nedeniyle serbest eritrosit protoporfirininde artma, anemi ve mikrositoz görülür. Demir

eksikliği anemisinin evresine göre laboratuvarda saptanan değiĢiklikler Tablo 8‟de

gösterilmiĢtir.

Tablo 8. Demir Eksikliği Anemisinin Evreleri ve Laboratuar DeğiĢiklikleri

Ferritin Serum Demir TDBK Tf.Satürasyonu Hb MCV RDW

Evre1 ↓ N N N N N ↑

Evre2 ↓ ↓ ↑ ↓ N N ↑

Evre3 ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑

Demir eksikliği anemisinin tanısı için gerekli laboratuar testleri Ģöyle

özetlenebilir:

1- Hemoglobin: YaĢa göre normal değerlerin altındadır.

2- Eritrositlere ait ölçümler: Ortalama eritrosit hacmi (MCV), ortalama

eritrosit hemoglobini (MCH), ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu (MCHC)

değerleri yaĢa göre normalin altındadır. Eritrosit dağılım geniĢliği (RDW) artmıĢtır ve

bu bulgu demir eksikliği tarama testleri arasında en değerli olanlardan biridir. Yapılan

çalıĢmalarda RDW değerindeki yükselmenin demir eksikliğinin en erken hemotolojik

bulgusu olduğu ve serum demir düzeyi, transferrin satürasyonu ve serum ferritin

35

değerinden daha duyarlı olduğu gösterilmiĢtir.21

RDW yüzdeleri bu hastalarda genelde

% 15‟ in üzerinde bulunur.

3- Periferik yayma: Hemoglobin değeri 10g/dl altına düĢtüğünde, eritrositler

hipokromik ve mikrositik olarak saptanır.

4- Retikülosit sayısı: Kanamayla birlikte olan Ģiddetli demir eksikliği

anemilerinde saptanan % 3-% 4‟lere varan artmıĢ retikülosit değerleri haricinde

retikülosit sayısı sıklıkla normaldir.

5- Trombosit sayısı: Trombosit sayımında trombositopeniden trombositoza

kadar değiĢen değerlerle karĢılaĢılabilir. ġiddetli demir eksikliği anemisinde

trombositopeniye daha sık rastlanır. Bağırsaklarda kanama ile birlikte olan demir

eksikliği anemisinde trombositoz saptanır.

6- Serbest eritrosit protoporfirini: Biyosentez aĢamasında, hem molekülünün

demirle birleĢmesinden bir önceki basamakta protoporfirin yer alır. Hem sentezi için

gerekli demir sağlanamadığında, normoblastların içinde kullanılmamıĢ protoporfirin

oranı artar ve dolaĢıma yüksek miktarda serbest protoporfirin (FEP) içeren eritrositler

salınır. Tanı açısından FEP değeri ölçümünün transferrin satürasyonuna göre üstünlüğü

Tablo 9‟da gösterilmiĢtir.

Tablo 9. Demir Eksikliği Anemisi Tanısında FEP Değerinin Transferrin Satürasyonuna Üstünlüğü

1 FEP düzeyi gün içi değiĢiklikler göstermez

2 Demir tedavisi sırasında FEP değeri yüksek olarak devam eder.

3 FEP düzeyi α talasemilerde ve β talasemi taĢıyıcılarında yükselmez

7- Serum ferritini: Serum ferritin düzeyi vücut demir depolarını yansıtan bir

göstergedir. YaĢa göre normal sınırların altındaki ferritin değeri demir eksikliğini

düĢündürür.

8- Serum demiri, demir bağlama kapasitesi (TDBK) ve transferrin

satürasyonu: Demir emiliminden, hemoglobin sentezinde kullanılan, eritrosit

yıkımından açığa çıkan ve depolanan demir miktarından etkilenmesi, hafif infeksiyon

varlığında da düĢebilmesi ve gün içi değiĢiklikler göstermesi nedeniyle, serum demir

düzeyi ölçümü demir eksikliği tanısında kullanılmakla birlikte yeni tekniklerin

36

kullanıma girmesiyle değerini yitirmektedir. Demir eksikliği anemisi varlığında demir

bağlama kapasitesi artarken, transferrin satürasyonu düĢer.

9- Tedaviye cevap: Demir eksikliği anemisi tanısının en güvenilir kriterlerinden

biri uygun oral demir tedavisine alınan hemoglobin cevabıdır. 5 ve 10. günler arasında

beklenen retikülositoz ve hemoglobin miktarında belirgin artıĢın olmaması demir

eksikliği anemisi tanısından uzaklaĢtırır. Bu durumda demir tedavisi sonlandırılmalı ve

gerekli laboratuvar tetkikleri yapılmalıdır.

10- Transferrin reseptör sayısı: Yeni kullanıma giren yöntemlerdendir,

serumda ölçülen değer artmıĢ bulunur.

11- Ġnsanlarda idrar ve serumda hepsidin ölçümü: Plazma veya idrarda

hepsidin düzeylerinin ölçümü, inflamasyon anemisi ile demir eksikliği anemisinin

ayırıcı tanısına veya hemokromatozin tanısına katkı sağlamasına rağmen, henüz yaygın

olarak kullanılan bir yöntem değildir.95

(Tablo 10)

Tablo 10. Demir Metabolizması ile Ġlgili ÇeĢitli Bozukluklarda Plazma Hepsidini

Hastalık Hepsidin Serum demiri Ferritin

Ġnflamasyon anemisi

Demir eksikliği

Transfüzyonel demir yüklenmesi

HH (Tip 1, 2, 3) /yok

HH (Tip 4) yaşla

Amerikan Pediatri Akademisi Beslenme Komitesi ve 1976-1980‟deki “Second

Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-II)”in demir eksikliği anemisinin

tanısı için önerdiği hematolojik testler, sınır değerler ve normal değerler Tablo 11 ve

Tablo 12‟de belirtilmiĢtir.21

MCV, transferinin satürasyonu ve eritrosit protoporfirin

değerlerinin yeterli olduğu ve bu üç testten ikisinin pozitif bulunmasıyla tanı

konulabileceği bildirilmiĢtir.68

Son yıllarda ise RDW ve demir tedavisine yanıtın

değerlendirilmesi pratikte en çok kullanılan yöntemdir.21

37

Tablo 11. Çocuklarda Demir Eksikliği Anemisi Tanısında Sık Kullanılan Testler ve Sınır Değerler

Hb (g/dl) Hct (%) MCV (fl)

MCH

(pg)

MCHC

(g/dl)

RDW

(%)

YaĢ (yıl) Ortalama Alt sınır Ortalama Alt sınır Ortalama Alt sınır

0,5-1,9 12,5 11,0 37 33 77 70 23-31 > 32 <14,5

2-4 12,5 11,0 38 34 79 73 23-31 > 30 11.5-14.5

5-7 13.0 11,5 39 35 81 75 24-30 > 30 11.5-14.5

8-11 13,5 12,0 40 36 83 76 25-33 > 30 11.5-14.5

12-14

Kız 13,5 12,0 41 36 85 78 25-35 > 30 11.5-14.5

Erkek 15,0 12,5 43 37 84 77 25-35 > 30 11.5-14.5

15-17

Kız 14,0 12,0 40 36 87 79 25-35 > 30 11.5-14.5

Erkek 15,0 13,0 41 38 86 78 25-35 > 30 11.5-14.5

Tablo 12. Farklı YaĢ ve Hastalıklarda Normal Değerler

YaĢ Normal Aralık*

Demir

Eksikliği

Anemi

Talasemi Kronik

Hastalık

Anemisi

Serum

Ferritini

(ng/mL)

1) Yenidoğan

2) 1-6 ay arası

3) 7 ay-5 yaĢ arası

4) 6-10 yaĢ arası

5) 10-19 yaĢ arası

1) 6-400 arası

2) 6-410 arası

3) 6-80 arası

4) 10-55 arası

5) 23-70 arası

Azalır N/Artar N/Artar

Serum

Demiri

(µg/dl)

22-162 arası Azalır N/Artar Azalır

Transferrin

Satürasyonu

1) 1-5 yaĢ arası

2) 6-9 yaĢ arası

3) 10-14 yaĢ arası

1) %7-%44 arası

2) %17-%42 arası

3) %11-%36 arası

Azalır N/Artar Azalır

sTfR (mg/L)

(soluble

transferin

reseptör)

1) 6-24 ay arası

2) 2-6 yaĢ arası

3) 7-12 yaĢ arası

4) 13-17 yaĢ arası

1) 1,37-2,85

2) 1,05-3,05

3) 1,16-2,72

4) 0,97-2,60

Azalır Artar N

2.2.5.4.5. Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı

DEA‟nin ayırıcı tanısında talasemi taĢıyıcılığı, kurĢun intoksikasyonu, bakır

eksikliği, sideroblastik anemi gibi hipokrom–mikrositer anemiye yol açan hastalıklar

akla gelmelidir. Ayırıcı tanı Tablo 13‟de özetlenmiĢtir.66

38

Tablo 13. Demir Eksikliği Anemisi Ayırıcı Tanısı

1- Hemoglobinopatiler

- α ve β talasemiler

- Hemoglobin H

- Hemoglobin E

- Hemoglobin Köln

- Hemoglobin Lepore

2- Hem sentez bozukluğuna neden olan hastalıklar

- KurĢun intoksikasyonu

- Pirazinamid ve isoniazid kullanımı

3- Sideroblastik anemiler

- Ġdiyopatik - Herediter X‟e bağlı

- Ailesel hipokrom anemiler

- Piridoksine cevap veren tip

- Sekonder - Ġlaçlar (isoniazid, kurĢun, sikloserin)

- Sistemik hastalıklar (romatoid artrit, poliarteritis nodoza )

- Maligniteler (lösemi ve diğer miyeloproliferatif hastalıklar

4- Kronik infeksiyonlar ve diğer inflamatuvar durumlar

5- Herediter orotik asidüri

6- Hipotransferrinemi, atransferrinemi

- Konjenital

- Edinsel (karaciğer hastalıkları, malign hastalıklar, protein- enerji malnutrisyonu, nefrotik

sendrom)

7-Bakır eksikliği

8-Demir metabolizmasına ait bozukluklar

- Konjenital eritrosit demir transportu defektleri

KurĢun zehirlenmesinde eritrositlerdeki morfolojik değiĢiklikler aynı olmakla

birlikte bazofilik noktalanma çok belirgindir. Kanda kurĢun düzeyinin yüksekliği,

serbest eritrosit protoporfirininin yüksekliği ve idrarda koproporfirinlerin artıĢı tanı

koydurucudur.

Homozigot β-talassemide RDW normaldir. Ferritin, serum demiri, TIBC, FEP

ve Hb F artmıĢtır (% 60-90). β-talassemi taĢıyıcılığında ise demir eksikliğinden farklı

olarak yine RDW değeri normaldir ve HbA2 artmıĢtır; α –talassemilerde ise FEP değeri

nomal iken ferritin ve serum demiri normal veya artmıĢ bulunabilir, α-talassemi

taĢıyıcılığını demir eksikliğinden ayırdetmek için serum demiri ve demir bağlama

kapasitesi ölçümü gerekli olabilir.

Kronik inflamatuvar durumlarda ve infeksiyonlarda eritrositler normokromi ile

birlikte mikrositer görünümde olabilir. Bu durumda serum demiri ve demir bağlama

kapasitesi azalmıĢtır, serum ferritin düzeyi normal veya yüksektir. Ayrıca RDW değeri

genelde normal, kemik iliğinde demir normal veya yüksektir (Tablo 14).

39

Tablo 14. Mikrositer Anemide RBC Ġndeksi ve Biyokimyasal Markerler (↓ /veya N) 11, 96, 97, 98,99

Labaratuvar Değeri w/Normal (DDA)* (BTT)** KurĢun (SA)*** (KI)****

Hgb

*Bakınız: referans yaĢları için Tablo 11

↓ N(veya↓) N(veya↓) − ↓

Ferritin

100+/-60 μg/dl

↓ N N N(veya↑) N (veya/)

Serum Demiri

115+/-μg/dl

↓ N N N(veya↑) ↓

FEP ↑ N ↑ − ↑

MCV 70-100 fl ↓ ↓ N(veya-) N N(veya↓)

RDW <%15 ↑ N N − N

Retikülsit %1-5 ↓ − − − N(veya↓)

MVC;RBC (Mentzer Ġndeksi)

Normal:13

↑ ↓ − − −

KurĢun < 10 mcg/dl − − − −

Yayma

DDA :Hipokromi, mikrositozis, hedef hücreler, eliptosit

BT :Hipokromi, mikrositozis, hedef hücreler, basofilik noktalanma

KurĢun: Hipokromi, mikrositozis, hedef hücreler, basofilik

noktalanma

SA: Demir yüklü mitekondriler

CI : Hipokromi, mikrositozis

Açıklama

DDA* (Demir defisitli anemi)

BTT** (β-Talasemi Trait)

SA*** (Sideroblastik Anemi)

CI****(Kronik Ġnflamasyon ve

infeksiyon

N=Normal

2.2.5.4.6. Demir Eksikliği Anemisi Tedavisi

DEA tedavisinde kullanılan demir peraparatları oral veya parenteral yollarla

verilebilmekle birlikte, etkinliği, güvenli ve ekonomik olması, ayrıca parenteral

uygulamada görülen sistemik ve lokal reaksiyonlar nedeniyle özellikle çocuk yaĢ

grubunda oral tedavi tercih edilmektedir. Kalp yetmezliği, serebral iskemi gibi durumlar

haricinde kan transfüzyonu önerilmemektedir. Transfüzyon gerektiğinde eritrosit

süspansiyonu halinde çok yavaĢ verilmelidir.

Oral Tedavi

DEA‟nin ağız yoluyla tedavisinde ferröz (Fe+2) ve ferrik (Fe+3) olarak iki farklı

demir bileĢiği kullanılmaktadır. Demir preperatlarının tadı genellikle kötüdür. Ancak

günde tek doz kullanım tedevide yeterli baĢarıyı sağlar.11,100

Sülfat, glukonat, fumarat

ile bileĢik yapmıĢ ferröz demir preparatları ve hidroksipolimaltoz kompleksi, amonyum

sitrat, protein süksinilat gibi moleküllerle Fe+3 bileĢiminden oluĢan ferrik demir

preparatları bulunmaktadır. Ferröz bileĢikler demirin emilimi açısından çok küçük

farklılıklar gösterirken, ferrik bileĢiklerin emilimi daha azdır. Daha fazla ferröz

bileĢiklerle olmak üzere, % 10-20 hastada demire bağlı sıklıkla gatrointestinal sisteme

40

ait yan etkiler görülebilir. Bulgular preparatın yemekten sonra alınması, tek dozda

kullanılması, doz azaltımı veya tablet, draje veya sıvı formüllerden bir diğerine geçme

yoluyla azaltılabilir. Bu önlemlere rağmen Ģikayetler devam ederse üç değerli ferrik

demir preparatları kullanılabilir. Ağız yoluyla tedavide demir preparatının 3-6 mg/kg

elementer demiri sağlayacak Ģekilde, 2-4 doz halinde, öğün aralarında kullanılması

alıĢılagelmiĢ olmakla birlikte, son yıllarda kahvaltıdan bir saat önce verilen 3 mg/kg

dozundaki elementer demirle de aynı sonucun alınabileceği bildirilmiĢtir.21

Ayrıca

yapılan çalıĢmalar demir eksikliği anemisi olan okul öncesi çağdaki çocuklarda haftada

iki kez verilen 30 mg/gün dozundaki demirle günlük tedaviye benzer sonuçlar elde

edildiğini göstermiĢtir ve bu konudaki araĢtırmalar devam etmektedir. Oral demir

tedavisi sırasında diĢlerde meydana gelebilen geçici boyanma demir alımından sonra

ağzın su ile çalkalanması veya ilacın dil arkasına verilmesi yoluyla azaltılabilir. Ayrıca

tedavi sırasında dıĢkının siyah renk alabileceği konusunda da aile uyarılmalıdır.

Gıdalarla alınan demirin büyük çoğunluğu non-hem demiri Ģeklindedir, emilimi diğer

gıdalardan önemli ölçüde etkilenir. Askorbik asit, kırmızı et, balık, kümes hayvanları

gibi gıdalar non-hem demirinin emilimini artırırken, kepek, polifenoller, oksalat,

fitatlar, sebze lifleri, çaydaki tanin ve fosfatlar emilimi inhibe ederler. Süt, yoğurt gibi

besinlerin içerdiği kalsiyum demirle Ģelat yapacağından, kola türü içeceklerde karbonat

içermeleri nedeniyle demir emilimini bozarlar. Yapılan çalıĢmalar en az 25 mg askorbik

asit içeren diyetle demir emiliminin önemli miktarda arttığını göstermiĢtir.99,101

Ağızdan demir tedavisine cevapsızlık söz konusu ise;

1- Ailelerin preparatı düzenli verip vermedikleri kontrol edilmeli,

2- Dozun yeterliliği kontrol edilmeli,

3- Preparatın efektif olup olmadığı kontrol edilmeli,

4- Persistan veya bilinmeyen bir yerden kanama varlığı kontrol edilmeli,

5- YanlıĢ tanı olasılığı gözden geçirilmeli,

6- Absorbsiyonu etkileyebilecek faktörler kontrol edilmelidir.

Parenteral Tedavi

Parenteral demir tedavisi Ģu durumlara endikedir:

1- Oral demir tedavisinde modifikasyonlara rağmen intolerans,

2- Oral demir tedavisine cevapsızlık,

41

3- Total parenteral beslenme,

4- ġiddetli ince barsak hastalığı (malabsorbsiyon, eksudatif enteropati, demir

alımının hastalığı Ģiddetlendirebileceği kronik iltihabi barsak hastalıkları gibi durumlar)

5- Kronik kontrol edilemeyen kanama nedeniyle demir gereksiniminin aĢırı

arttığı durumlar (herediter telanjiektazi, menoraji, prostetik kalp kapakçıklarına bağlı

kronik hemoglobinüri)

Demir dekstran sıklıkla kullanılan ve önerilen demir preparatıdır. Mililitresinde

50 mg elementer demir içerir. Ġntramüsküler veya intravenöz olarak uygulanabilir. Bir

defada uygulanacak miktar 100 mg‟ı aĢmamalıdır. Verilecek tedavi dozu hesaplanırken;

hemoglobinde 1gr artıĢ için gerekli parenteral demir miktarı olan 2.5mg/kg‟a 10mg/kg

kadar depo demiri için eklenerek toplam miktar bulunur. AĢağıdaki formül kullanılarak

verilecek parenteral demir miktarı hesaplanabilir.

(istenen Hb)-(Hasta Hb) x kan volümü (80 ml/kg) x 3,4 x 1,5

100

Parenteral demir uygulamasına cevap oral demir uygulamasına olandan hızlı

değildir. Hastaların %0,5-1‟inde anafilaktik reaksiyon ve intramuskuler uygulamada kas

nekrozu, deride renk değiĢikliği, flebit ve persistan ağrı gibi reaksiyonlar olabilir.

Anafilaktik reaksiyon olasılığına karĢı parenteral uygulama öncesinde 0,5 ml kadar test

dozunun uygulanması önerilmektedir. Test dozu sonrasında reaksiyon yoksa tedavi

dozu 5-10 dakikadan az olmayan bir sürede verilmeli, parenteral demir tedavisi sonrası

ateĢ, ürtiker, baĢağrısı, lenfadenopati ve artralji sık görülen yan etkilerdir.102

2.2.5.4.6.1. Tedaviye Yanıt

Ağır demir eksikliği olan çocuklarda oral demir tedavisine cevap olarak 3-5.

günlerde retikülositoz baĢlar. Maksimal artıĢ 7-8. günlerde olur ve daha sonra retikülosit

değeri azalarak normale döner. Hemoglobindeki artıĢ birinci haftadan sonra baĢlar ve

hemoglobin düzeyinde günde 0.25-0.5 g/dl hematokritte ise günde %1‟lik artıĢ yeterli

cevaptır. Tedavi süresi yaklaĢık 3-4 ay olup; 5 ayı geçmemelidir. Eğer altta yatan demir

eksikliği anemisi düzeltilmiĢse bu süre demir depolarının dolması için yeterlidir,

mikrositozdaki düzelmede 3-4. aylarda olur. Klinik olarak gözlenen epitelyal bulgular

42

hızla düzelmesine rağmen glossit ve kaĢık tırnak gibi bulguların düzelmesi birkaç ayı

almaktadır.103

2.2.5.4.7. Demir Eksikliği Anemisinin Önlenmesi

Demir eksikliğinin birçok sistemi ilgilendiren sonuçlarının yanı sıra mental ve

motor fonksiyonlar üzerine olan etkileri ile ilgili olarak son yıllarda yapılan

çalıĢmalarda, demir eksikliği anemisinin önlenmesinin tedavisinden daha fazla önem

taĢıdığı sonucunu ortaya çıkarmıĢtır. Bu nedenle demir eksikliğinin önlenmesi için

önerileri Ģöyle özetlenebilir:

1- Mümkünse anne sütü ile beslenmenin 6 ay sürdürülmesi, yalnız anne sütü

alan bebeklerde diyete 4. veya 5. aydan sonra 1 mg/kg/gün demirin eklenmesi,

2- Anne sütü alamayan ilk yaĢtaki süt çocuklarının litresinde 6-12 mg demir

içeren bir mama ile beslenmesi,

3- Diyete solid gıdalar eklendiğinde ilk olarak demirden zengin hububatlı gıda

veya hububatlı hazır mamaların kullanılması,

4- Gizli gastrointestinal kanama yaptığından yaĢamın ilk bir yılında inek

sütünden kaçınılması,

5- DüĢük doğum tartılı yenidoğanların 1-12. aylar arasında ek demire ihtiyaçları

olduğundan,

1500-2000 gram arasındakilere 2 mg/kg/gün

1000-1500 gram arasındakilere 3 mg/kg/gün

<1000 gram olanlara 4 mg/kg/gün ek demir verilmesi gerekmektedir.

43

3. GEREÇ ve YÖNTEM

3.1. ÇalıĢma Gruplarının Seçimi

Olgular Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları

Anabilim Dalı Pediatri Kliniği‟ne Aralık 2008 ile Eylül 2009 tarihleri arasında baĢvuran

1 ile 16 yaĢ arası çocuklardan seçildi. ÇalıĢmaya alınan tüm hastalardan tam kan sayımı,

retikülosit, serum demir ve demir bağlama kapasitesi, ferritin, transferrin satürasyonu,

CRP ve hepsidin incelemeleri yapıldı. Demir eksikliği anemisi olan 94 olgu ve sağlıklı

91 olgu çalıĢmaya dahil edildi.

Demir Eksikliği Anemili Grup

Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim

Dalı, Pediatri Kliniğine baĢvuran ve tam kan sayımında anemisi olan, demir, demir

bağlama kapasitesi, transferin satürasyonu ve serum ferritin değerleri demir eksikliği

anemisi ile uyumlu olan olgular çalıĢma kapsamına alındı. Olguların seçiminde

transferin satürasyon değeri % 16‟nin altında olması Ģartı mutlak olmakla birlikte serum

ferritin ve hemoglobin düzeyleri dikkate alınarak değerlendirildi. CRP‟si normal olan

olgular çalıĢmaya dahil edildi. Doğum hikayesinde özellik saptanmayan, nöromotor

geliĢimi normal olan, herhangi bir kronik hastalık hikayesi olmayan, daha önce demir

tedavisi almamıĢ olgular çalıĢmaya dahil edildi.

94 çocuğun 50‟si erkek, 44‟ü kız olup yaĢları 1 ile 16 yaĢ arasında

değiĢmekteydi. Hastaların anne sütü alım ve beslenme öyküleri ayrıntılı olarak

sorgulandı (Tablo 15). Altı ay ve daha uzun süre anne sütü alımı olan olgular yeterli

olarak değerlendirildi. Beslenme öykülerinde ise aldıkları protein, süt ve süt ürünleri,

karbonhidrat, kuru baklagil ve özellikle zengin demir içeren gıdalar (kırmızı et,

karaciğer, yeĢil sebze ve meyvalar) sorgulandı. (Tablo 16) Tabloda belirtilen

besinlerden demir içeriklerine göre günlük yeterli alımı olan hastalar dengeli beslenen

grup olarak kabul edildi.

44

Tablo 15. Çocukluk YaĢ Grubunda Günlük Temel Besin Gereksinimleri.104

YaĢ

Gün 1-3 y 4-6 y 7-10 y 11-13 y 14-16 y

(E) (K) (E ) (K)

Enerji (kcal/kg) 100 90 70 55 47 45 40

Protein (g/kg) 1-2 1-2 1,0 1,0 1,0 0,85 0,85

Ca *(mg) 800 800 800 1200 1200 1200 1200

Demir (mg) 10 10 12 12 15 12 15 * Ca: Kalsiyum

Günlük kalori ihtiyacının % 55‟ten fazlasının karbonhidratlardan, % 30‟dan

azının ise yağlardan sağlanması önerilmektedir.

Tablo 16. Sık Tüketilen Besinlerdeki Demir Miktarı.104

Besin Miktar Demir (mg)

Anne sütü 500 ml 0,5

Ġnek sütü 500 ml 0,5

Yumurta sarısı 1 adet 1,2

Pekmez 1 kaĢık 0,1

Sebze püresi 25 gr 0,9

Kıyma 10 gr 0,3

Karaciğer 50 gr 5,0

Beyaz peynir 30 gr 0,1

Sebze çorbası 200 cc 2,0

Tarhana çorbası 30 gr toz 2,0

Mercimek 15 gr 1,2

Fasulye 15 gr 0,7

Köfte 2 adet 2,0

Balık (hamsi) 3 adet 2,5

Tavuk 100 gr 0,9

Ekmek 50 gr 0,4

Formül Mama 300 cc 4,0

Kontrol Grup

Kontrol grubu da yine çeĢitli nedenlerle Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Pediatri Kliniği‟ne baĢvuran, tam kan

sayımında anemisi olmayan ve demir, demir bağlama kapasitesi, transferin satürasyon

indeksi ve serum ferritin değerleri normal olan olgular seçildi. Doğum hikayesinde

özellik saptanmayan, nöromotor geliĢimi normal olan, herhangi bir kronik hastalık

hikayesi olmayan, daha önce demir tedavisi almamıĢ hemoglobin elektroforezi normal

45

olan sağlam olgular çalıĢmaya dahil edildi. 91 çocuğun 40‟ı erkek, 51‟i kız olup yaĢları

1 ile 16 yaĢ arasında değiĢmekteydi.

3.2. Araç-Gereçler ve Laboratuar Yöntemleri

ÇalıĢmaya alınan tüm hastalardan tam kan sayımı, retikülosit, seum demir ve

demir bağlama kapasitesi, ferritin, transferrin satürasyon indeksi, CRP ve hepsidin

incelemeleri için tam kan ve serum örnekleri alındı. Hasta ve kontrol grubuna fizik

muayene yapıldı. Ayrıntılı beslenme öyküleri alındı ve anne sütü alımı sorgulandı. Tüm

olguların ailelerine yapılan incelemenin amacı hakkında bilgi verilerek izin alındı. Her

iki grup için onam ve kayıt formu dolduruldu.

Tüm olguların tam kan sayımları, Pediatrik Hematoloji Laboratuvarında Cell

DYN-3500 otomatik sayıcı ile yapıldı.

Serum demiri ve demir bağlama kapasitesi, Roche-Modüler DPP Sistemi ile,

ferritin ve CRP incelemeleri Roche Modüler E-170 Elecsys cihazı ile Üniversite

Hastanesi Merkez Labatuvarında yapıldı.

Hepsidin için kan örnekleri serumları ayrıldıktan sonra çalıĢılıncaya kadar –80oC de

saklandı. Hepsidin ölçümü DRG prohormon ELĠSA kiti (DRG International, Inc., USA)

kullanılarak Pediatrik Ġmmünoloji Laboratuvarında yapıldı.

3.3. Ġstatiksel Analiz

Verilerin istatistiksel analizinde SPSS 17.0 paket programı kullanıldı. Kategorik

ölçümler sayı ve yüzde olarak, sürekli ölçümlerse ortalama ve standart sapma (gerekli

yerlerde ortanca ve minimum - maksimum) olarak özetlendi. Kategorik ölçümlerin

gruplar arasında karĢılaĢtırılmasında Ki - Kare test istatistiği kullanıldı. Gruplar arasında

sürekli ölçümlerin karĢılaĢtırılmasında varsayımların sağlanması durumunda bağımsız

gruplarda t testi, varsayımların sağlanmaması durumunda ise Mann Whitney U testi

kullanıldı. Bazı sürekli ölçümlerin normal dağılım varsayımını sağlamaması nedeniyle

bu sürekli ölçümler arasındaki korelasyon Sperman Korelasyon katsayısı ile incelendi.

Tüm testlerde istatistiksel önem düzeyi 0.05 olarak alındı.

46

4. BULGULAR

ÇalıĢma grubunu; 94 demir eksikliği anemili hasta ve herhangi bir nedenle

polikiliniğe baĢvurmuĢ yapılan tetkikler sonrası bir patoloji saptanmayan sağlıklı 91 çocuk

oluĢturdu. ÇalıĢmaya katılan 94 hastanın 44‟ü kız (% 46,8) ve 50„si erkek (% 53,2) idi.

Kontrol grubunun 51'i kız (% 56) ve 40'ı erkek (% 44) idi.

ÇalıĢma grubu hasta ve kontrol grubu olarak ikiye ayrılıp t-test istatistiksel

yöntemleri kullanılarak verilerin grup ortalmaları elde edildi. Her iki grubun tam kan

sayım, demir, demir bağlama kapasitesi, ferritin, hepsidin değerleri ile birlikte yaĢ, cins,

boy, kilo ve anne sütü alımı karĢılaĢtırıldı.

Hepsidin düzeyleri ile hemoglobin, serum demir ve ferritin düzeyleri arasındaki

korelasyan incelendi.

Elde edilen veriler değerlendirildiğinde kontrol grubunun yaĢ ortalaması 7,0±3,9

yıl, hasta grubunun yaĢ ortalaması ise 6,1±3,8 yıl idi. Kontrol gurubunun 22 (% 24,1)'si

1-3 yaĢ arasında, 23 (% 25,2)'ü 3,1-7 yaĢ arasında, 35 (% 38,4)'i 7,1-12 yaĢ arasında, 11

(% 12)'i 12,1-16 yaĢ arasında idi. Hasta grubunun 29 (% 30,8)'u 1-3 yaĢ arasında, 26 (%

27.6)'sı 3,1-7 yaĢ arasında, 31 (% 32,9)'i 7,1-12 yaĢ arasında, 8 (% 8,5) 'i 12,1-16 yaĢ

arasında idi. YaĢ ortlamaları ve yaĢ dağılımlarına göre guruplar karĢılaĢtırıldığında her

iki gurup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmadı. (Tablo 17).

Tablo 17. Hasta ve Kontrol Grubunun YaĢ, Vücut Ağırlığı ve Boy Değerleri

Hematolojik parametreleri; kontrol gurubunun, hemoglobin 12,5 ± 0,6 gr/dl,

hematokrit % 37,4 ± 1,9, MCV 80,5 ± 2,6 fl, MCH 26,6 ± 1,6 pg/eritrosit, RDW % 14,1

GRUP Kontrol

(n=91)

Hasta

(n=94)

Ortalama – S.D.

(Minimum- Maksimum) Ortalama – S.D.

(Minimum-Maksimum) p değeri

YaĢ (yıl) 7,0 ±3,9

(1,0-15,9) 6,1 ±3,8

(1,0 -15,9) >0.05

Boy (cm) 118,4 ±22,9

(73,3-177,2) 110,0±22,7

(74,2-166,4) <0.05

VA (kg) 23,9 ±11,3

(9,6-62,0) 21,0 ±11,7

(7,7-74,2) <0.05

47

± 0,8, hasta grubunun, hemoglobin 10,8 ± 0,9 gr/dl, hematokrit % 33,4 ± 2,8, MCV 74,7

± 6,2 fl, MCH 24,8 ± 3,0 pg/eritrosit, RDW % 15,9 ± 2,1 olarak bulundu. Sonuçların

istatistiksel olarak yorumu tabloda belirtildi (Tablo 18).

Tablo 18. Hasta ve Kontrol Guruplarının Hematolojik Değerlerinin KarĢılaĢtırılması

GRUP Kontrol

(n=91)

Hasta

(n=94)

Ortalama- S.D.

(Minimum- Maksimum) Ortalama –S.D.

(Minimum-Maksimum) p değeri

Hb(gr/dl) 12,5 ± 0,6

(11,4-14,7) 10,8 ± 0,9

(7,0-12,5) <0.05

Hct(%) 37,4 ± 1,9

(37,5-44,1) 33,4 ± 2,8

(22,5-37,2) <0.05

MCV(fl) 80,5 ± 2,6

(75,1-85,1) 74,7 ± 6,2

(61,6-86,9) <0.05

MCH (pg) 26,6 ± 1,6

(22,0-31,0) 24,8 ± 3,0

(14,3- 29,4) <0.05

RDW (%) 14,1 ± 0,8

(12,5-16,2) 15,9±2,1

(11,3-25,5) <0.05

Kan demir profili incelendiğinde; kontrol gurubu, demir 94,52 ± 28,08 gr/dl, serum

demir bağlama kapasitesi 333,33 ± 43,1 μg/dl, transferrin saturasyon indeksi % 28,38 ±

9,1, ferritin 35,52 ± 17,5 ng/dl, hepisidin 219,51± 70,72 ng/ml, hasta gurubunun ise, demir

37,57 ± 14,95 gr/dl, serum demir bağlama kapasitesi 357,53 ± 65,36 μg/dl, transferrin

satürasyonu % 10,50 ± 3,83, ferritin 26,69 ± 19,42 ng/dl, hepisidin 141,44± 71,53 ng/ml

olarak bulundu. Elde edilen verilerin istatistiksel olarak yorumu tabloda belirtildi (Tablo

19).

Tablo 19. Hasta ve Kontrol Grubunun Kan Demir Profili Değerleri

GRUP Kontrol

(n=91)

Hasta

(n=94)

Ortalama- S.D.

(Minimum- Maksimum) Ortalama –S.D.

(Minimum-Maksimum) p değeri

Demir

(g/dl) 94,5± 28,1

(37,0-189,0) 37,6 ± 14,9

(6,0-69,0) <0.05

TIBC

(μg/dl) 333,3 ± 43,1

(214,0-435,0) 357,5 ± 65,5

(228,0-563,0) <0.05

TSI

(%) 28,4± 9,1

(16,0-61,0) 10,5 ± 3,8

(1,5-15,9) <0.05

Ferritin

(ng/dl) 35,5 ± 17,5

(13,0-142,0) 26,7 ± 19,4

(1,8-28,0) <0.05

Hepsidin

(ng/mL) 219,5 ± 70,7

(140,0-440,0) 141,4 -71,5

(0-460,0) <0.05

48

Hasta ve kontrol grubu karĢılaĢtırıldığında hepsidin düzeyinin demir eksiliği

anemili hasta grubunda, kontrol grubuna göre daha düĢük olduğu tespit edildi. Bu fark

istatistiksel olarak anlamlı idi. (ġekil 6)

Hep

sid

in (

ng

/mL

)

300

200

100

0

HastaKontrol

n = 91 n = 94p<0.001

ġekil 6. Hasta ve kontrol grubunda hepsidin dağılımı

Her iki gurup anne sütü alımı açısından karĢılaĢtırıldığında, kontrol gurubunda

anne sütü alımı % 71,4‟ünde yeterli iken hasta gurubunda bu oran % 75,4 olarak

bulundu. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05).

Anne sütü alım süreleri karĢılaĢtırıldığında, kontrol grubunda ortalama 16,6 ±

9,0 ay, hasta grubunda ise 15,0 ± 7,7 ay olarak bulundu. Bu fark istatistiksel olarak

anlamlı bulunmadı (p>0,05).

94 hastanın 70 (% 70,5)‟inde dengesiz beslenme mevcuttu.

Hastaların geliĢ yakınmalarıysa 1-3 yaĢ arasında sırasıyla 24‟ü (% 82,8) büyüme

geriliği, 24‟ü (% 82,8) kilo alamama, 23‟si (% 79,3) iĢtahsızlık, 17‟si (% 58,6) solukluk,

4‟ü (% 13,8) pika ve 2‟si (% 6,9) halsizlik idi. Üç ile 7 yaĢ arası çocukların geliĢ

yakınmaları ise 22‟si (% 84,6) büyüme geriliği, 20‟si (% 76,9) iĢtahsızlık, 14‟ü (% 53,8)

kilo alamama, 14‟ü (% 53,8) solukluk, 13‟ü (% 50) halsizlik, 7‟si (% 26,9) PĠKA

p <0,05

49

öyküsü olarak bulundu. Yedi ile 12 yaĢ arasındaki çocukların geliĢ yakınmaları da 25‟si

(% 80,6) kilo alamama, 21‟i (% 67,7) büyüme geriliği, 17‟si (% 54,8) iĢtahsızlık, 10‟u

(% 32,3) halsizlik, 9‟u (% 29) solukluk, 2‟si (% 6,5) PĠKA öyküsü olarak saptandı.

Oniki ile 16 yaĢ arasındaki çocuklarda ise 5'i (% 62,5) kilo alamama, 5'i (% 62,5)

büyüme geriliği, 3'ü (% 37,5) iĢtahsızlık, 3'ü (% 37,5) halsizlik ve 2'sinde (% 25) ise

solukluk olarak bulundu. Elde edilen veriler aĢağıdaki tabloda belirtildi (Tablo 20).

Tablo 20. ÇalıĢmaya Dahil Edilen Hastaların GeliĢ Yakınmalarının Dağılımını (n=94)

GeliĢ Nedenleri 1-3 y arası

n=29

sayı (%)

3.1-7 y arası

n=26

sayı (%)

7.1-12 y arası

n=31

sayı (%)

12.1-16 y arası

n=8

sayı (%)

Solukluk 17 (58,6) 14 (53,8) 9 (29) 2 (25)

Halsizlik 2 (6,9) 13 (50) 10 (32,3) 3 (37,5)

ĠĢtahsızlık 23 (79,3) 20 (76,9) 17 (54,8) 3 (37,5)

Büyüme geriliği 24 (82,8) 22 (84,6) 21 (67,7) 5 (62,5)

Kilo alamama 24 (82,8) 14 (53,8) 25 (80,6) 5 (62,5)

Pika 4 (13,8) 7 (26,9) 2 (6,5) -

Toplam* 94 90 84 18

*Bir hastada birden fazla geliĢ nedeni olabilir.

ġekil 7. 1-3 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmalar

17

2

2324 24

4

02468

1012141618202224262830

Başvuru nedenleri

solukluk

halsizlik

iştahsızlık

büyüme geriliği

kilo alamama

PİKA

50

ġekil 8. 3,1-7 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmaları

ġekil 9. 7.1-12 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmaları

1413

2022

14

7

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

Başvuru nedenleri

solukluk

halsizlik

iştahsızlık

büyüme geriliği

kilo almama

PİKA

9 10

17

2125

2024

68

1012

1416

1820

2224

2628

3032

Başvuru nedenleri

solukluk

halsizlik

iştahsızlık

büyüme geriliği

kilo alamama

PİKA

51

ġekil 10. 12.1 ile 16 yaĢ arası hastaların geliĢ yakınmaları

ġekil 11. YaĢ grubu ve baĢvuru Ģikayetleri arasındaki dağılım

2

3 3

5 5

0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Başvuru nedenleri

solukluk

halsizlik

iştahsızlık

büyüme geriliği

kilo alamama

PİKA

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

1-3 y 3,1-7 7,1-12 12,1-16

Solukluk

Halsizlik

İştahsızlık

Büyüme geriliği

Kilo alamama

PİKA

Yaş grupları

52

Hemoglobin (gr/dL)

16,014,012,010,08,06,0

Hep

sid

in (

ng

/mL

)

500

400

300

200

100

0

Hasta

Kontrol

Grup

*

+

* Kontrol grubunun hemoglobin ve hepsidin ortalama değeri + Hasta grubunun hemoglobin ve hepsidin ortalama değeri

ġekil 12. Serum hepsidin ve hemoglobin düzeyleri arasındaki iliĢki

Serum hepsidin düzeyleri ile hemoglobin düzeyleri arasında istatistiksel olarak

anlamlı bir iliĢki saptanamadı. (ġekil 12).

Ferritin (ng/dL)

140,0120,0100,080,060,040,020,00,0

Hep

sid

in (

ng

/mL

)

500

400

300

200

100

0

Hasta

Kontrol

Grup

*

+

* Kontrol grubunun ferritin ve hepsidin ortalama değeri + Hasta grubunun ferritin ve hepsidin ortalama değeri

ġekil 13. Serum hepsidin ve ferritin düzeyleri arasındaki iliĢki

53

Serum hepsidin düzeyleri ile ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak

anlamlı bir iliĢki saptanamadı (ġekil 13).

Demir (gr/dL)

200150100500

Hep

sid

in (

ng

/mL

)500

400

300

200

100

0

Hasta

Kontrol

Grup

+

*

* Kontrol grubunun ferritin ve hepsidin ortalama değeri + Hasta grubunun ferritin ve hepsidin ortalama değeri

ġekil 14. Serum hepsidin ve demir düzeyleri arasındaki iliĢki

Serum hepsidin düzeyleri ile demir düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı

bir iliĢki saptanamadı (ġekil 14).

54

5. TARTIġMA

Demir eksikliği, sosyo-ekonomik ve kültürel düzeyi düĢük, az geliĢmiĢ ülkelerde

daha fazla görülmekle birlikte geliĢmiĢ ülkelerde de halen beslenme eksikliği veya

bozukluğu nedeniyle en sık görülen anemidir.105

Dünya Sağlık Örgütü‟nün 1988 yılı

sağlık raporuna göre dünya üzerinde bir milyar sekizyüz bin kiĢi demir eksikliği

anemisinden etkilenmiĢtir. Bu rakamlar bilinen en yaygın beslenme sorunu olan demir

eksikliğinin son derece önemli bir halk sağlığı sorunu olduğu gerçeğini ortaya

koymaktadır. Bu durum ülkemizin de içinde bulunduğu geliĢmekte olan ülkelerde daha

önem kazanmaktadır. Dünya üzerinde yaĢayan erkeklerin % 20‟si, kadınların % 35‟i,

çocukların % 40‟ının demir eksikliği anemisi olduğu sanılmaktadır.106

GeliĢmiĢ ülkelerde anemi prevalansı % 4-% 20 arasında belirtilirken, az geliĢmiĢ

ülkelerde 0-5 yaĢ grubu çocuklarda bu rakam % 80‟lere varabilmektedir.107

Ülkemizde yapılan bazı çalıĢmalarda DEA sıklığı; Sivas‟ta Berçem ve

arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmada kızlarda % 6,7, erkeklerde % 4,2, Kılınç ve

arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmada Çukurova bölgesinde erkeklerde % 1,7, Yavuz ve

arkadaĢlarının Batı Karadeniz‟de adölesanlarda yaptığı bir çalıĢmada ise kızlarda % 2,8,

erkekler ise % 1,6 oranında saptanmıĢtır.108, 109,110

Çocuklarda demir eksikliğine yol açan en sık nedenler hızlı büyümeye bağlı

demir gereksiniminin artması, yetersiz demir alımı ve kan kayıplarıdır. Demir eksikliği

anemisinde tüm anemilerde görülen anemiye sekonder genel klinik bulgular olabileceği

gibi, hiçbir klinik bulgu olmaksızın rutin laboratuvar incelemeleri sırasında tesadüfen de

tanı konulabilir.73

Evliyaoğlu ve ark. tarafından bölümümüzde 1995 yılında yapılan bir çalıĢmada

1-3 yaĢ grubunda en sık baĢvuru nedeni solukluk olarak bulunmuĢ olup, bizim

çalıĢmamızda solukluk dördüncü sıradadır.9 Bizim çalıĢmamızda hastaların baĢvuru

yakınmaları bir ile üç yaĢ grubunda sırasıyla 24‟ ünde (% 82,8) büyüme geriliği, 24‟

ünde (% 82,8) kilo alamama, 23‟sinde (% 79,3) iĢtahsızlık, 17‟ sinde (% 58,6) solukluk,

4‟ünde (% 13,8) pika ve 2‟sinde (% 6,9) halsizlik Ģeklinde idi. Bu değerler göz önünde

bulundurulduğunda 1-3 yaĢ arasında, büyüme geriliği ve kilo alamama en sık baĢvuru

nedenleri olarak saptanmıĢtır. Bu farkın nedeniyse hastaya bakım verenlerin

sosyokültürel ve ekonomik düzeyleri ile ilgili olabilir.

55

Evliyaoğlu ve ark. yaptığı çalıĢmada okul öncesi dönemde en sık baĢvuru

yakınması büyüme geriliği olup ikinci sırada iĢtahsızlık, 3.sırada kilo alamama olarak

bulunmuĢtur.9 Bizim çalıĢmamızda üç ile yedi yaĢ arası çocukların baĢvuru yakınmaları

ise 22‟sinde (% 84,6) büyüme geriliği, 20‟sinde (% 76,9) iĢtahsızlık, 14‟ünde (% 53,8)

kilo alamama, 14‟ünde (% 53,8) solukluk, 13‟ünde (% 50) halsizlik, 7‟sinde (% 26,9)

pika öyküsü Ģeklinde idi. Evliyaoğlu ve ark.‟nın çalıĢmasında önde gelen baĢvuru

nedeni büyüme geriliği olup, bizim çalıĢmamızın sonuçları ile uyumludur.

Evliyaoğlu ve ark.‟nın yaptığı çalıĢmada okul çocuğu grubunda da en sık

baĢvuru yakınması kilo alamama ve büyüme geriliği idi.9 Bizim çalıĢmamızda 7-12 yaĢ

arasındaki çocukların baĢvuru yakınmaları değerlendirildiğinde 25‟ inde (% 80,6) kilo

alamama, 21‟inde (% 67,7) büyüme geriliği, 17‟ sinde (% 54,8) iĢtahsızlık, 10‟unda (%

32,3) halsizlik, 9‟unda (% 29) solukluk, 2‟sinde (% 6,5) PĠKA öyküsü olarak saptandı.

Bu bulgular Evliyaoğlu ve ark.‟nın çalıĢması ile uyumlu bulundu.

Wood ve arkdaĢlarının 15-75 yaĢ arasındaki 295 hasta ile yaptığı hemoglobin

düzeyi ve semptomlar arasındaki iliĢkiyi inceleyen çalıĢmada, 15-24 yaĢ arası olan 50

hastanın en sık baĢvuru Ģikayeti iĢtahsızlık ve halsizlik olarak tespit edilmiĢtir.111

Bizim

çalıĢmamızda ise 12 -16 yaĢ arası çocuklarda baĢvuru nedenleri değerlendirildiğinde

sırasıyla 5‟inde (% 80,6) kilo alamama, 5‟inde (% 67,7) büyüme geriliği, 3‟ünde (%

54,8) iĢtahsızlık, 3‟ünde (% 32,3) halsizlik, 2‟sinde (% 29) solukluk, olarak saptandı.

ĠĢtahsızlık ve halsizlik bizim çalıĢmamızda önde gelen baĢvuru Ģikayetlerinden değildi.

Bunun nedeni diğer çalıĢmaya göre hasta sayımızın az olması, yaĢ grubunun bizim

hastalarımızda çocukluk yaĢ grubunda, diğer çalıĢmada ise eriĢkin yaĢ grubuna daha

yakın olmasına ve grupların eğitim seviyelerindeki farka bağlı olabileceği düĢünüldü.

Demir eksikliği anemisi geliĢiminde çevresel risk faktörlerinin araĢtırıldığı

Tympa-Psirropoulou ve arkadaĢlarının yaptığı 75 demir eksikliği anemili çocuk ve 75

sağlıklı kontrol grubuyla yapılan bir çalıĢmada kontrol grubunun daha uzun süre anne

sütü aldığı tespit edilmiĢtir.112 Bizim çalıĢmamızda ise her iki grupta anne sütü alım

süreleri benzerdi. Bunun nedeni geliĢmiĢ ülkelerde olduğu gibi ülkemizde de demir

eksikliği anemisinin sosyoekonomik düzeyi geri olan ailelerde daha sık tespit edilmesi

ve bu ailelerin ucuz, kolay ulaĢılabilir olması ve düzenli temin edilemeyen alternatif

gıdalar nedeniyle anne sütüne mümkün olduğunca uzun süre devam edilmesi olabilir.

56

Hepsidin karaciğerden sentezlenen, dolaĢımda bulunan idrarla atılan bir peptid

hormon olup sistemik demir dengesinin ana düzenleyicisidir. Plazma demir

düzeylerinin ve dokulardaki demir depolarının artıĢı ile sentezi uyarılan hepsidin,

makrofajlardan ve duodenal enterositlerden plazmaya demir salınımını azaltmaktadır.

Plazma demirinin sabit bir aralıkta tutulmasını sağlarken, aĢırı demir emilimini ve

dokularda demir birikimini önlemektedir.33

Aneminin, hepsidini iki yolla regüle

edebileceği düĢünülmektedir. Bunlar, hepsidin gen ekspresyonunu düzenleyen

muhtemel bir hipoksi ile indüklenen faktörün (HIF) yer aldığı doku hipoksisi ve

eritropoezi uyararak indirekt olarak hepsidin sentezini baskılayan transferin

satürasyonunun azalmasıdır.32

Hepsidin bu iĢlevlerini Ferroportin adı verilen

transmembran yerleĢimli bir protein tarafından gerçekleĢtirmektedir. Ferroportin

enterositler, makrofajlar, hepatositler, plasental trofoblastların yüzeyinde bulunur ve

demirin bu hücrelerden atılımını sağlar. Hepatositler vücudun demir durumuna göre

hepsidinin salınımını arttırmakta ya da azaltmakta olduğundan, ferroportinin etkisinde

merkezi bir iĢleve sahiptir. Hepsidin ferroportin ile etkileĢime geçerek hücresel demir

salınımını düzenlemektedir.3

Hepsidin, vücut savunması, inflamasyon ve demir metabolizması arasında

önemli bir bağ oluĢturur. Ġnfeksiyon ve inflamasyonla hepsidin sentezinin belirgin

olarak arttığı ve IL-6‟nın bu artıĢtan sorumlu uyarıcı olduğu çeĢitli çalıĢmalarında

gösterilmiĢtir.17,35

Plazma veya idrarda hepsidin düzeylerinin ölçümü, inflamasyon anemisi ile

demir eksikliği anemisinin ayırıcı tanısına veya hemokromatozin tanısına katkı

sağlamasına rağmen, henüz yaygın olarak kullanılan bir yöntem bulunmamaktadır.95

Tanısal amaçlı kullanımının yanısıra hepsidinin gelecekte demir metabolizması ile

iliĢkili çeĢitli hastalıkların tedavisinde yer alacağı düĢünülmektedir.4

Ulukol ve arkadaĢlarının yaptığı bir çalıĢmada 16 anemisi olan ve 54 anemisi

olmayan infant hastada serum hepsidin düzeyleri bakılmıĢtır.113

Serum hepsidin

düzeylerinin anemisi olan infant grubunda diğer gruba göre daha düĢük olduğu

gösterilmiĢtir. Bizim çalıĢmamızda da demir eksikliği anemili grupta hepsidin düzeyleri

konrol grubuna göre daha düĢük saptanmıĢtır. Bizim çalıĢma grublarımızdan sadece 1-3

yaĢ arası hasta grubunda da yine, hepsidin düzeyi anlamlı olarak düĢük bulunmuĢtur. Bu

durum Ulukol ve arkadaĢlarının çalıĢmasındaki verileri destekler niteliktedir.

57

Dallalio ve arkadaĢlarının yaptığı bir çalıĢmada kemik iliği değerlendirilerek

tanımlanan anemisi olan hastalarda, Western blot assay yöntemi kullanılarak serum

hepsidin ve ferritin düzeyleri bakılmıĢtır.95

Tüm örneklerden alınan sonuçlarda serum

ferritin düzeyi ve hepsidin düzeyi arasında çok güçlü bir iliĢki olduğu saptanmıĢtır.

Buna rağmen demir düzeyini ve aneminin derinliğini yansıtan hemoglobin ve serum

demiri gibi diğer laboratuar parametreleri ile serum hepsidin arasında belirgin bir iliĢki

saptanamamıĢtır. Bizim çalıĢmamızda hepsidin ve diğer demir metabolizması ile ilgili

parametreler arasında bir iliĢki tespit edilememiĢtir. Bunun nedeni diğer çalıĢmanın

eriĢkin yaĢ grubunda yapılmıĢ olması ve hepsidin çalıĢma yöntemlerinin farklı olması

olabilir.

2003 yılında Amerikan Hematoloji Topluluğu Kongresi‟nde Dallalio ve

arkadaĢları‟nın; ve 9‟unda diğer etyolojilerin neden olduğu 33 anemik hastada yaptıkları

ferritin analizi çalıĢmasında; hepsidin ve sitokin (IL-1, IL-6, TNF, cIFN)

konsantrsayonları nitrik oksit ve serum protein nitrotirozinin oluĢumunun indikatörü

olarak çalıĢılmıĢtır.114

Serum hepsidin, IL-1 ve cIFN konsantrasyonları serum ferritin

düzeyleri ile iliĢkili bulunmuĢtur. IL-1 konsantrasyonları tüm hasta gruplarında serum

hepsidini ile iliĢkili bulunmuĢken, cIFN sadece kronik hastalık anemisi olan grupta

serum hepsidini ile iliĢkili bulunmuĢtur. Ancak serum ferritin düzeyi kontrol edildiğinde

saptanan bu iliĢkiler anlamlı olarak değerlendirilmemiĢtir. Serum hepsidin düzeyi

anemisi olan hasta gruplarında farklı saptanamamıĢtır. Benzer iliĢki bizim çalıĢmamızda

da söz konusudur. Bizim çalıĢmamızda da hepsidinle ferritin ve diğer demir

metabolizması ile ilgili parametreler arasında bir iliĢki tespit edilememiĢtir.

Ulukol ve arkadaĢlarının yaptığı çalıĢmada 4-12 aylık sağlıklı anemisi olmayan

infantlarda serum hepsidin düzeyleri değerlendirilmiĢtir.115

Bu çalıĢmada ortalama

serum hepsidin seviyelerinde oldukça geniĢ bir fizyolojik varyasyon gözlenmiĢtir.

hepsidin değerleri daha önce yapılan sağlıklı eriĢkin çalıĢmalar ile benzer olarak

bulunmuĢtur. Bununla beraber daha önce tespit edilen yenidoğan ve preterm

yenidoğanlarınkinden daha düĢük bulunmuĢtur. Serum hepsidin düzeylerindeki

azalmanın fizyolojik anemi dönemi sonrasında artan eritropoez ve demir ihtiyacı ile

hepsidinin down regüle olması nedeniyle olduğu belirtilmiĢtir. Bizim çalıĢmamızda

sağlıklı kontrol grubu ve demir eksikliği anemili hasta grubunda serum hepsidin

düzeyleri geniĢ fizyolojik dağılım göstermiĢtir. Ulukol ve arkadaĢlarının çalıĢmasıyla

58

uyumlu olarak anemili hasta grubunda kontrol grubuna göre hepsidin düzeyleri düĢük

bulunmuĢtur. Sağlıklı bebekler ve eriĢkinler üzerinde yapılan çalımalarda serum

hepsidin düzeylerinde değiĢkenlik olmaması bizim çalıĢmamızda ki bu bulgunun pozitif

yönde değerlendirilebileceğini göstermektedir.

Tiker ve arkadaĢlarının 16 sağlıklı term ve 26 sağlıklı preterm yenidoğanda

yaptıkları çalıĢmada hepsidin düzeyleri sırasıyla 482 ± 371.9 ng/mL ve 496.7 ± 443.5

ng/mL bulunmuĢtur.116

Bu çalıĢmada da hepsidin düzeyleri bizim çalıĢmamıza benzer

Ģekilde geniĢ fizyolojik dağılım göstermektedir. Tiker ve arkadaĢlarının çalıĢmasında

serum hepsidin düzeyi ile serum demiri, hemoglobini ve ferritin düzeyi arasında bir

iliĢki yoktur. Bizim çalıĢmamızda da bu çalıĢma ile uyumlu olarak hepsidin düzeyinin

serum demir, ferritin ve hemoglobin düzeyi arasında bir iliĢki tespit edilemedi. Ancak

çalıĢmanın yenidoğan yaĢ grubunda yapıldığı unutulmamalıdır.

Sonuç olarak, hepsidinin keĢfi normal demir metabolizmasının fizyolojisine ve

demir metabolizma anormallikleri ile iliĢkili hastalıkların patofizyolojisine yeni bir

bakıĢ açısı getirmiĢtir. Ancak hepsidin ile iliĢkili yanıtlanması gereken birçok soru daha

vardır. Bu konunun aydınlatılması, hepsidinin demirle iliĢkili hastalıkların tanı ve

tedavisindeki potansiyelinin değerlendirilmesine olanak sağlayacaktır. Bu nedenle daha

fazla klinik ve laboratuar çalıĢamaları ile elde olan verilerin desteklenmesi ve bu Ģekilde

yeni tanı ve tedavi stratejilerinin geliĢtirilemesi gerekmektedir.

59

6. SONUÇLAR

1. Aralık 2008 ile Eylül 2009 tarihleri arasında Çukurova Üniversitesi Tıp

Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Pediatrik Kliniği‟ne baĢvuran 91

sağlıklı olgu ve 94 demir eksikliği anemisi olan olgu çalıĢmaya alındı.

2. Kontrol grubundaki çocuklar 1-16 yaĢ arasında (ortalama 7,0 yaĢ), 51'i kız (%

56) ve 40'ı erkek (% 44) idi.

3. Demir eksikliği anemili hastalar 1-16 yaĢ arasında (ortalama 6,1 yaĢ), 44‟ü kız

(% 46,8) ve 50‟si erkek (% 53,2) idi.

4. Kontrol gurubunda anne sütü alımı %71,4‟ünde yeterli iken hasta gurubunda

bu oran % 75,4 olarak bulundu. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmadı (p>0,05).

5. Anne sütü alım süreleri, kontrol grubunda ortalama 16,6 ± 9,0 ay, hasta

grubunda ise 15,0 ± 7,7 ay olarak bulundu. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı

bulunmadı (p>0,05).

6. Hasta grubunun 70 (% 70,5)‟inde dengesiz beslenme mevcuttu.

7. Bir ile 3 yaĢ grubu arasında hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti büyüme

geriliği, kilo alamama idi.

8. Üç ile 7 yaĢ grubu arasında hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti büyüme

geriliği, iĢtahsızlık ve kilo alamama idi.

9. Yedi ile 12 yaĢ grubu arasında hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti kilo

alamama ve büyüme geriliği idi.

10. Oniki ile 16 yaĢ grubu arasında hastaların önde gelen baĢvuru Ģikayeti kilo

alamama ve büyüme geriliği idi.

11. Serum hepsidin düzeyleri ile hemoglobin düzeyleri arasında istatistiksel

olarak anlamlı bir iliĢki saptanamadı (r=0,06 p>0,05).

12. Serum hepsidin düzeyleri ile ferritin düzeyleri arasında istatistiksel olarak

anlamlı bir iliĢki saptanamadı (r=0,03 p>0,05).

13. Serum hepsidin düzeyleri ile demir düzeyleri arasında istatistiksel olarak

anlamlı bir iliĢki saptanamadı (r=-0,01 p>0,05).

14. Hepsidin düzeyi demir eksiliği anemili hasta grubunda, kontrol grubuna göre

daha düĢük olduğu tespit edildi. Bu fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0,05).

60

KAYNAKLAR

1. Centers for disease control (CDC).(2002)

2. Ganz T. Hepcidin in iron metabolism. Current Opinion in Hematology 2004; 11:251-4.

3. Rossi E. Hepcidin-the iron regulatory hormone. Clin Biochem Rev 2005; 26(3):47-9.

4. Hugman A. Hepcidin: an important new regulator of iron homeostasis. Clin Lab Haem 2006; 28:75-

83.

5. Dallman P R. Progress in the prevention of iron deficiency in infants. Acta Pediatr 1990; 365: 2837.

6. Walter T, D Andraca I, Chadut P. Adverse effects of iron deficieny anemia on infant psychomotor

development. Pediatrics 1989; 84:7-17.

7. Gürsoy CT, Neyzi O. Ġstanbul Rami Gecekondu Bölgesi‟nde çocuk sağlığı konusunda araĢtırmaları.

Kağıt Basım ĠĢ Matbaası, Ġstanbul. 1966.

8. Gedikoğlu G, Koç L. Marmara Bölgesi‟nde demir eksikliği taraması II. Med Bull. Ġstanbu1 1977;

10:172-183

9. Evliyaoğlu N, AltıntaĢ DU, Atıcı A, Yüksel B. Anne sütü, inek sütü ve mama ile beslenen

çocuklarda dokuzuncu ayda demir durumu. T Klin Pediatri 1996; 5:241-249.

10. Çetin E. Ġstanbul‟da yaĢayan çocuk ve adolesanlarda anemi prevalansının araĢtırılması. Uzmanlık

Tezi, Ġstanbul Üniversitesi CerrahpaĢa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

1997; 41-43.

11. Wu AC, Lesperance L, Bernstein H. Screening for iron deficiency. Pediatr Review 2002; 23:171-

8.

12. Idrjadinata P, Pollit E. Reversal of developmental delays in iron deficent anemic infants treated

with iron. Lancet 1993; 341(8836):1-4.

13. Prasad AS, Halsted JA, Nadimi M. Syndrome of iron deficiency anemia, hepatosplenomegaly,

hypogonadism, dwarfism and geophagia. Am J Med 1961; 31:532-546.

14. Gümrük F, Altay Ç. Demir metabolizması ve demir eksikliği anemisi. Katkı Pediatri Dergisi 1995;

16(3):265-287.

15. VF. Iron in medicine and nutrition. In: Shils ME, Olson JA . Modern Nutrition in Health and

Disease. (8 th

edit), Lea & Febiger 1994:185-213.

16. Atanasiu V, Manolescu B, Stoian I. Hepcidin-central regulator of iron metabolism. European

Journal of Haematology Journal Compilation 2006; 78 1-10.

17. Ganz T. Hepcidin and Its role in regulating systemic iron metabolism. Hematology 2006: 29-35.

18. Saltman P. Oxidative stress: A radical view. Scrum i lemalol 1989; 26:249-50.

19. Llalliweii L. Oxidants and human disease: Some new concepts. F A S E B J 1987; 1:358-64.

20. Nemeth E, Ganz T. Regulation of iron metabolism by hepcidin. Annu. Rev. Nutr 2006; 26:323–42

21. Oski FA. Iron deficiency in infancy and childhood, N Engl J Med 1993; 329(3):190-193

61

22. World Health Organisation: Preventing and Controlling Iron Deficiency Anemia through Primary

Health Care. Geneva 1989

23. Conrad ME, Umbreit JN. A concise review: Iron absorbtion-the mucin-mobilferrin-integrin

pathway. A competitive patway for metal absorbtion. Am. J Haemat 1993; 42:67

24. Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of Iron Homeostasis. New England Journal of Medicine

2005; 352(17):1741-4.

25. Kemna EH, Tjalsma H, Willems HL, Swinkels DW. Hepcidin: from discovery to differential

diagnosis. Haematologica 2008; 93(1):90-7.

26. Roy CN, Andrews NC. Anemia of inflammation: the hepcidin link. Current Opinion in

Hematology 2005; 12:107-11.

27. Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptite synthesized

in the liver. The Journal of Biological Chemistry 2001; 276(11):7806-10.

28. Krause A, Neitz S, Magert HJ et al. LEAP-1; a novel highly disulfide-bonded human peptite,

exhibits antimicrobial activity. FEBS Letters 2000; 480:147-50.

29. Pigeon C, Ilyin G, Courselaud B. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein

homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload.

Journal of Biological Chemistry 2001; 276:7811-9.

30. Roetto A, Papanikolaou G, Politou M, Alberti F, Girelli D, Christakis J, Loukopoulos D,

Camaschella C. Mutant antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe juvenile

hemochromatosis. Nature Genet. 2003; 33:21-22.

31. Ganz T, Nemeth E. Regulation of iron acquisition and iron distribution in mammals. Biochim

Biophys Acta 2006; 1763(7):690-9.

32. Ganz T. Hepcidin-a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. Best

Practice & Research Clinical Haematology 2005; 18 (2):171-82.

33. Anderson GJ, Darshan D, Wilkins SJ, Frazer DM. Regulation of systemic iron homeostasis:

how the body responds to changes in iron demand. Biometals 2007; 20:665-74.

34. Nicolas G, Viatte L, Bennoun M, Beaumont C, Kahn A, Vaulont S. Hepcidin, A New Iron

Regulatory Peptide. Blood Cells, Molecules, and Diseases 2002; 29(3) Nov/Dec:327–335.

35. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation.

Blood 2003; 102(3):783-8.

36. Nemeth E, Valore EV, Territo M, Schiller G, Lichtenstein A, Ganz T. Hepcidin, a putative

mediator of anemia of inflammation, is a type II acute-phase protein. Blood 2003; 101(7):2461-3.

37. Kemna E, Pickkers P, Nemeth E, Van Der Hoeven H, Swinkels D. Time-course analysis of

hepcidin, serum iron, and plasma cytokine levels in humans injected with LPS. Blood 2005;

106(5):1864-6.

38. Kong W, Chang YZ , Wang SM, Zhaı X, Shang JX , Li LX, Duan XL Effect of erythropoietin

on hepcidin, DMT1 with IRE, and hephaestin gene expression in duodenum of rats. J Gastroenterol

2008; 43:136–143

39. Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, Keller C, Taudorf S. IL-6 mediates hypoferremia of

inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory. J. Clin. Invest 2004;

May;113(9):1271-6.

62

40. Nicolas G, Chauvet C, Viatte L, Danan JL, Bigard X, et al. The gene encoding the iron

regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J. Clin. Invest.

2002; 110:1037–44.

41. P, Peng H, Gelbart T, Wang L, Beutler E. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1

and interleukin-6. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102:1906–10

42. Jurado RL. Iron, infections, and anemia of inflammation. Clin. Infect.Dis. 1997; 25:888–95 33.

43. Weinberg ED. Iron withholding: A defense against infection and neoplasia. Physiol Rev 1984;

64:65-102.

44. Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH, MacDonald ML, Franchini PL. Mutations in HFE2

cause iron overload in chromosome 1q-linked juvenile hemochromatosis. Nat. Genet. 2004; 36:77–

82.

45. Ahmad KA, Ahmann JR, Migas MC, Waheed A, Britton RS. Decreased liver hepcidin

expression in the Hfe knockout mouse. Blood Cells Mol. Dis. 2002; 29:361–66.

46. Bridle KR, Frazer DM, Wilkins SJ, Dixon JL, Purdie DM. Disrupted hepcidin regulation in HFE

associated hemochromatosis and the liver as a regulator of body iron homoeostasis. Lancet 2003;

361:669–73.

47. Muckenthaler M, Roy CN, CustodioAO, Minana B, de Graaf J. Regulatory defects in liver and

intestine implicate abnormal hepcidin and Cybrd1 expression in mouse hemochromatosis. Nat.

Genet. 2003; 34:102–7.

48. Lin L, Goldberg YP, Ganz T. Competitive regulation of hepcidin mRNA by soluble and cell

associated hemojuvelin. Blood 2005; 106:2884–89.

49. Zhang AS, West APJ, Wyman AE, Bjorkman PJ, Enns CA. Interaction of HJV with neogenin

results in iron accumulation in HEK293 cells. J. Biol. Chem. 2005; 280:33885–94.

50. Papanikolaou G, Tzilianos M, Christakis JI, Bogdanos D, Tsimirika K. Hepcidin in iron

overload disorders. Blood 2005;105:4103–5.

51. Kearney SL, Nemeth E, Neufeld EJ, Thapa D, Ganz T. Urinary hepcidin in congenital chronic

anemias. Pediatr. Blood Cancer 2005; Oct 11.

52. Origa R, Galanello R, Ganz T, Giagu N, Maccioni L, Faa G. Liver iron concentrations and

urinary hepcidin in beta-thalassemia. Haematologica/The Hematology Journal 2007; 92(5):583-8.

53. Knight K, Wade S, Balducci L. Prevalence and outcomes of anemia in cancer: a systematic review

of the literature. Am. J. Med. 2004; 116(Suppl. 7A):11–16S.

54. Nieken J, Mulder NH, Buter J, Vellenga E, Limburg PC, Piers DA, Vries EG. Recombinant

human interleukin-6 induces a rapid and reversible anemia in cancer patients. Blood 1995; 86:900-

90558

55. Van Gameren MM, Willemse PH, Mulder NH, Limburg PC, Groen HJ. Effects of recombinant

human interleukin-6 in cancer patients: a phase I-II study. Blood 1994; 84:1434 41.

56. Fairbanks VF, Ania BJ, Suman VJ, Melton LJ Prevalence of anemia in medical practice:

community versus referral patients. Mayo Clin Proc. 1994; Aug;69(8):730-5.

57. Bothwell T H, Baynes R D, Mac F B J, Mac Pail A P. Nutritional iron requirements and food iron

absorbtion. J Int Med, 1989; 226:357-360.

63

58. Hallberg L. Biovailability of dietery iron in men. Ann Rev Nutr 1981; 1:123-147.

59. Stockman J A. Infections and iron. Am J Dis child 1981; 135:18-20.

60. Dallman PR. Iron deficiency and the immune response. Am J Clin Nutr 1987; Aug;46(2):329-334.

61. Andelman MB, Sered BR. Utilization of dietary iron by term infants. Am J Dis Child 1966;

111:45-55.

62. Herschko C, Peto TEA, Weatherall DJ. Iron and infection. B Med J 1988; 296:660-664.

63. Kochan I. The role of iron in bacterial infection with special consideration of host-tubercle bacillus

interaction. Current Top Microbiol Immunol 1973; 60:1-30.

64. Oski FA, Hanig AS. The effects of therapy on the developmental scores of iron deficient infants. J

Pediatr 1978;92:21.

65. Yip R, Walsh KM, Binkin NJ. Declining prevalance of anemia in childhood in a middle-class

setting: a pediatric success story. Pediatrics 1987; 80:330-334.

66. Leung AK, Chan KW. Iron deficiency anemia. Adv Pediatr. 2001; 48:385–408.

67. Committee on Nutrition. The use of whole cow‟s milk in infancy. Pediatrics, 1992; 89: 1105-1109

68. Dallman PR, Yip R, Oski FA. Iron deficiency and related nutritional anemias. In: Nathan DG, Oski

FA Eds. Hematology of infancy and childhood (4th ed) vol 1. Philadelphia: WB Saunders, 1993:

413-50.

69. Borgna-Pignatti C, Marsella M. Iron deficiency in infancy and childhood. Pediatr Ann 2008 May;

37(5):329-37.

70. Saarinen UM, Siimes MA, Daliman PR. Prasad JS. Decreased protein synthesis in iron

absorption in infants: high bioavailability of breast milk iron as indicated by the extrinsic tag method

of iron absorption and by the concentration of serum ferritin. J Pediatr 1977; 91(1):36-39.

71. Siimes MA, Vuori E. Breast milk iron: a declining concentration during the course of lactation.

Acta Pediatr Scan 1979; 68:29-31.

72. Committee on Nutrition. Iron supplementation for infant. Pediatrics, 1976; 58 (5):765-768.

73. Lozoff B, Jimenez E, Hagen J. Poorer behavioural and developmental outcome more than 10 years

after treatment for iron deficiency in infancy. Pediatrics 2000; 105:1-11.

74. Judisch JM, Naiman JL. The fallacy of the fat iron deficient child. Pediatrics, 1966; 37:987-993.

75. Aukett MA, parks YA. Treatment with iron increases weight gain and psychomotor development.

Arch Dis Child 1986; 61:849-857.

76. Hill JM, Switzer RC III. The regional distribution and cellular localisation of iron in the rat brain.

Neuro Science 1984; 11:595-603.

77. Pollitt E. Iron Deficiency and Cognitive Function. Annu. Rev. Nutr 1993; 13:521-37

78. Lozoff B, Brittenham GM, Wolf AW. Iron deficiency anemia and iron therapy effects on infant

develoment test performance. Pediatrics 1987; 79:981-995.

64

79. Youdim MBH. Brain iron metabolism: Biochemical and behavioural aspects in relation to

dopaminergic neurotransmission. In: Lajath A Eds. Handbook of Neurochemistry, New York:

Plenum, 1985: 731-755.

80. Tamir H, Klein A, Rapport MM. Serotonin binding protein. Enhancement of binding by Fe+2

and

in hibition of binding by drugs. J Neurochem 1976; 26:871-878.

81. Lozoff B, Jimenes E, Wolf AW. Long term developmental outcome of infants with iron deficiency.

N Engl J Med, 1991; 325:687-694.

82. Oski FA, Hanig AS, Helu B, Howanitz P. Effect of Iron Therapy on Behavior Performance In

Nonanemic, Iron-Deficient Infants. Pediatrics 1983; 7:877-880.

83. Lozoff B, Brittenham GM, Viteri FE, Wolf AW, Urrutia JJ. The effects of short term oral iron

therapy on developmental deficits in iron-deficiency anemic infants. J Pediatr 1982;100:351–357.

84. Walter T, Andraca DI, Chadut P. Adverse effects of iron deficieny anemia on infant psychomotor

development. Pediatrics 1989; 84:7-17.

85. Walter T, Kovalsky J, Stekel A. Effect of mild iron deficiency anemia on infant psychomotor

developmental scores. J Pediatrics 1983; 102:513-522.

86. Idrjadinata P, Pollit E. Reversal of developmental delays in iron deficent anemic infants treated

with iron. Lancet 1993; 341(8836):1-4.

87. Keush GT. Micronutrients and susceptibility to infection. Ann. NY Acad Sci 1990; 587:181-188.

88. Kenger MJ. Fever and reduced iron: their interaction as a host defence response to bacterial

infection. Science 1979; 203:374-376.

89. Murray MJ, Murray AB. The adverse effect of iron repletion on the course of certain infections.

Br Med J 1978; 2:1113-1115.

90. Barry DMJ, Reeve AW. Increased incidence of gram negative neonatal sepsis with intramuscular

iron administration. Pediatrics 1977; 60:908-912.

91. Chandra RK. Lymphocyte subpopulations in human malnutrition. Cytotoxic and supressor cells. J.

Pediatr 1977; 59:423-427.

92. Masawe AEJ, Munindi JW, Swai GBR. Infections in iron deficient and other types of anaemia

in the tropics. Lancet 1974; 2:314-317

93. Leikin SL. The use of intramuscular iron in the prophylaxis of the iron deficiency anemia of

prematurity. Am J Dis child 1960; 99:739-745.

94. Kelly DA, Rossiter M. Yersinia enterocolitis in iron overload. J Ped Gastro Nutr 1987; 6:643-645.

95. Dallalio G, Fleury T, Means RT. Serum hepcidin in clinical specimens. Br J Haematol 2003;

122(6):996-1000.

96. Loli JG, Anemia. In: Fox JA, Eds. Primary Health care of infants, children, & adolescents. 2 th Ed.

St.Louis: Mosby, 2002: 663-637.

97. Johnson KB, Oski FA. Diseases of the blood. Oski's Essential Pediatrics 1997; 345-356.

98. Segel GB, Hirsh MG, Feig SA. Managing anemia in pediatric office practice: Part 1. Pediatr Rev

2002; 23:75–84.

65

99. Tender J, Cheng TL. Iron deficiency anemia. In: Burg FD, Ingelfinger JR, Polin RA, Gershon AA,

Eds. Gellis& Kagan’s Current Pediatric Therapy 2002: 633-637.

100. Zlotkin SH, Arthur P, Antwi KY, Yeung G. Treatment of anemia with microencapsulated ferrous

fumarate plus ascorbic acid supplied as 'sprinkles' added to complementary (weaning) foods.

Am J Clin Nutr ; 74:791-795.

101. Dudek SG, Fluids and minerals. Nutrition Essentials for nursing practice 2001;( 4 th ed) (pp.129-

157) Philadelphia: Lippincott.

102. Ferrara M, Coppola L, Coppola A, Capozzi L. Iron deficiency in childhood and adolescence: a

retrospective review. Hematology 2006; 11:183-6.

103. Walter T. Effect of iron deficiency anemia on cognitive skills and neuromaturation in infancy and

childhood. Food Nutr Bull 2003; Dec; 24(4 Suppl) S104-10.

104. National Research Council, Food and Nutrition Board. Recommended Dietary Allowances. 10th

ed.Washington, DC: National Academy Press; 1989.

105. Florentino RF, Guirriec RM. Prevalence of nutritional anemia in infancy and childhood with

emphasis on developing countries. In: Stekel A (Ed) Iron Nutrition in Infancy and Childhood.

Vevey/New York: Nestle/Raven Press, 1984: 61-74.

106. Jimenez E, Lozoff B. Iron Deficiency Anemia in Infants. World Health Forum, 1989; 10-102.

107. Calvo EB, Gnazo N. Prevalance of Iron Deficiency in Children Aged 9-24 Months from a Large

Area of Argentina. Am. Jour. Clin. Nutr, 1990; 52:534-540.

108. Berçem I, Ġçağasıoğlu D, Cevit Ö, Ergür AT, Berçem G, Gültekin A, Sütçü Ġ. Sivas‟ta 12-18 yaĢ

grubu adölesanlarda demir eksikliği ve demir eksikliği anemisi prevalansı. T Klin J Pediatr 1999;

8:1.

109. Kılınç M, Yüregir GT, Ekerbiçer H. Anaemia and iron deficiency anaemia in South-East

Anatolia. Eur J Haematol 2002; 69:280-3.

110. Yavuz T, Korkut S, Yavuz Ö, Kocabay K. Batı-Karadeniz Bölgesi‟nde adölesanlarda anemi ve

demir eksikliği nemisi prevalansı. T Klin J Pediatr 2004; 13:71-75.

111. Wood MM, Elwood PC. Symptoms of iron deficiency anaemia a community survey. Brit. J. Prev.

Soc. Med 1966; 20,117-121.

112. Tympa-Psirropoulou E, Vagenas C, Dafni O, Matala A, Skopouli F. Environmental risk factors

for iron deficiency anemia in children 12-24 months old in the area of Thessalia in Greece

Hippokratia 2008;12,4:240-250.

113. Ulukol B, Orhon FS, Hanoluk A, Akar N. Serum pro-hepcidin levels in infants with iron

deficiency anaemia Int. Jnl. Lab. Hem. 2008; 30,546–547.

114. Dallalio G, Fleury T, Means RT. Serum hepcidin and cytokines in anemic patients. Blood

2003;102 (Suppl 1).

115. Ulukol B, Simsek Oġ, Hanoluk A, Akar N. Serum pro-hepcidin levels and relationship with

ferritin in healthy non-anaemic infants. Acta Haematol 2007;118:70–72.

116. Tiker F, Celik B, Tarcan A, Kilicdag H, Ozbek N, Gurakan B. Serum pro-hepcidin level sand

relationships with iron parameters in healthy preterm and term newborns . Pediatr. Hematol. Oncol

2006; 23 :293–7.

66

ÖZGEÇMĠġ

Adı Soyadı : Elif Almıla SEMERCĠOĞLU

Doğum Tarihi – Yeri : 12.02.1978 - Develi/Kayseri

Medeni Durumu : Bekar

Adres : Sümer Mahallesi 69071 Sokak Akatürk Apt.

Kat: 2 Daire: 7 Seyhan\Adana

Telefon : (0322) 388 60 60-3155 \ 0 (505) 383 41 21

E-posta : almlas@hotmail.com

Mezun Olduğu Tıp Fakültesi : Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi.

Görev Yerleri : Osmaniye 112 Hızır Acil

Osmaniye Devlet Hastanesi Acil Servis

Osmaniye Abdurahman Keskiner S.O.

Yabancı Dil : Ġngilizce

67

EKLER

HASTA FÖYÜ

Hasta Adı: GeliĢ Tarihi:

Dosya No: Kontrol Sayısı:

Doğum Tarihi:

YaĢ/Cinsiyet:

Adres:

Telefon:

Öykü:

Beslenme Öyküsü:

FM:

1.Kontrol 2.Kontrol 3.Kontrol

Beyaz Küre(mm3)

Hb (g/dl)

Hct(%)

MVC(fl)

MCHC(g/dl)

MCH(pg)

RDW(%)

Plt(mm3)

Retikülosit

Demir(g/dl)

TIBC

UIBC

TSI(%)

Ferritin

Hepsidin

CRP(mg/dl)

68

ÇUKUROVA ÜNĠVERSĠTESĠ TIP FAKÜLTESĠ

ÇOCUK HEMATOLOJĠ BĠLĠM DALI

Çocukluk Çağında Demir Metabolizması ve Hepsidin

ÇALIġMA BĠLGĠLENDĠRĠLME ve RIZA FORMU

Sayın veli,

Hastanız, polikliniğe baĢvurduğunda demir metabolizması bozukluğu tespit

edildiği takdirde, alınan serum örneklerinden Hepsidin isimli bir hormon düzeyi

çalıĢacaktır. Çocuğunuzun tedavisi sırasında elde edilen klinik ve laboratuar verileri Dr.

E.Almıla Semercioğlu‟nun yürüttüğü bir çalıĢma kapsamında bilimsel amaç ile de

kullanılacaktır. Bu çalıĢma ile hastaya fazladan maddi bir masraf yüklemeyeceği gibi,

tedavi ve izlem sırasında normalde yapılması gerekli iĢlemler dıĢında, herhangi bir

iĢlem uygulanmayacaktır. Para ödentisi yapılmayacaktır. Bu çalıĢmadan Dr. E. Almıla

Semercioğlu veya yöneticisi Prof. Dr. Yurdanur KILINÇ‟ın herhangi bir maddi

kazançları olmayacaktır.

Bu çalıĢmaya katılıp katılmama, katıldıktan sonra ayrılma gibi haklara

sahipsiniz. Bu hakları kullandığınız takdirde, hastaya uygulanan tıbbi hizmette hiçbir

aksama olmayacaktır. Ġhtiyaç duyduğunuzda daha ayrıntılı bilgilendirme tarafımızca

sözel olarak sizlere verilecektir

AraĢtırmayı kabul ediyorsanız aĢağıdaki bölüme adınızı, soyadınızı yazıp

imzanızı atınız. Ġlgiline teĢekkür ederiz.

Yukarıda belirtilen koĢullar altında araĢtırmayı kabul ediyorum.

Veli/Vasi: Hasta: Doktorun Adı: Tanık:

Adı Soyadı :

Yakınlık Derecesi :

Adres :

Telefon :

Ġmza :

Tarih :